Neuromelanin kod Parkinsonove bolesti: tirozin hidroksilaza i tirozinaza 2. dio

Periferni melanin u ljudskoj koži i kosi je klasifikovan u dva glavna pigmenta, tj. crni do smeđi pigmenti koji se nazivaju eumelanin (EM) i žuti do crvenkasto smeđi pigmenti koji se nazivaju feomelanin (PM); EM se sintetiše u odsustvu cisteina, a PM se sintetiše u prisustvu cisteina.

Melanin je prirodni pigment koji ima mnoge efekte na ljudsko tijelo, kao što su antioksidansi, izbjeljivanje, itd. Sada su studije otkrile da melanin također može pomoći u poboljšanju pamćenja, omogućavajući nam da postignemo bolje rezultate u učenju i pamćenju.

Prije svega, melanin pomaže u promicanju cirkulacije krvi, čineći cirkulaciju krvi u različitim dijelovima tijela glatkijom, tako da mozak može dobiti dovoljnu ishranu i opskrbu kisikom. Ovo igra veoma važnu ulogu u poboljšanju pamćenja. Zato što je mozgu potrebno puno kisika i hranjivih tvari kako bi podržao svoje normalno funkcioniranje, posebno u smislu učenja i pamćenja.

Drugo, melanin je također dobra antioksidativna supstanca, koja se može efikasno oduprijeti slobodnim radikalima u ljudskom tijelu. Istraživanja pokazuju da slobodni radikali mogu oštetiti naše moždane stanice i na taj način utjecati na naše pamćenje. Stoga nam melanin može pomoći da zaštitimo naše moždane stanice i učinimo ih zdravijim, te tako poboljšamo naše pamćenje.

Osim toga, melanin potiče lučenje faktora rasta, koji pomažu našim neuronima da se bolje povežu, čime se jača povezanost neuronske mreže. Ovo je vrlo važno u smislu učenja i pamćenja jer se naše pamćenje zasniva na neuronskim mrežama. Samo kada su ovi neuroni povezani mogu se formirati sjećanja.

Ukratko, melanin igra veoma važnu ulogu u poboljšanju pamćenja. Može potaknuti cirkulaciju krvi i pomoći našem mozgu da dobije odgovarajuću ishranu i opskrbu kisikom; također može odoljeti oštećenju slobodnih radikala i zaštititi zdravlje moždanih stanica; konačno, melanin također može promovirati vezu neurona i ojačati povezanost neuronskih mreža. Stoga bismo trebali pravilno konzumirati melanin u svakodnevnom životu kako bismo postigli bolje efekte učenja i pamćenja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Sinteza NM u DA neuronima odvija se putem dopamin kinona (DAQ), dok se periferna sinteza melanina u koži i kosi odvija putem DQ [29–31] (Slika 4).

Još jedna razlika između sinteze NM i perifernog melanina je prisustvo melanina sinteze tirozinaze koja je enzim koji ograničava brzinu sinteze inmelanina u perifernoj koži i kosi [32–35], te prisustvo u NM sintezi tirozin hidroksilaze (tirozin{{ 3}}monooksigenaza (TH)) koja je enzim koji ograničava brzinu sinteze kateholamina (DA, NE i epinefrina (EN)) u DA i NE neuronima.

TH je tetrahidrobiopterin (BH4) zavisna monooksigenaza [36–39] (slika 2). Melanin u ljudskoj koži i kosi se sintetizira oksidacijom L-tirozina u DQ enzimom tirozinazom koji sadrži bakar, u kojem je DOPA auto -aktivator [32–35].

Budući da je predložena zajednička genetska osjetljivost između kožnog malignog melanoma i PD [40–43], provedena je analiza rijetkih varijanti gena malignog melanoma kože u PD. Vrlo rijetka varijanta gena za tirozinazu, TYR p.V275F varijanta, je apatogeni alel za recesivni albinizam i bila je češća u slučajevima PD nego u kontroli u tri nezavisne kohorte.

Potrebne su daljnje studije na većim PD kohortama kako bi se precizno odredila uloga ovih gena/varijanti u patogenezi bolesti [40,42]. Prisustvo NM je prijavljeno u mozgu 25 ispitanika sa albinizmom, za koje se obično pretpostavlja da nemaju aktivnost tirozinaze [44].

Slika 4. Put biosinteze koji vodi proizvodnju eumelanina, feomelanina i neuromelanina. (DAQ) DAkinon; (NEQ) NEkinon; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-dihidroksiindol; (5SCDA) 5-Scisteinildopamin; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrin; (DQ) DOPAkinon; (DC) DOPAchrome;(DHICA) 5,6-dihidroksiindol-2-karboksilna kiselina; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa; (Tyr) tirozinaza; (Tyrp2) protein 2 povezan sa tirozinazom; (Tyrp1) protein vezan za tirozinazu 1. Imena enzima su prikazana kurzivom radi jasnoće. (O) predstavlja oksidanse.

U biosintezi melanina ljudske kože u odsustvu cisteina, DQ formiran iz tirozina kataliziranog tirozinazom dalje se pretvara u dopahrom (DC), a zatim preko 5,6-dihidroksiindola (DHI) ili 5,6-dihidroksiindola -2-karboksilna kiselina (DHICA), potonju katalizira protein 2 srodan tirozinazi (Tyrp2, dopahrom tautomeraza) [45,46].

Tirozinaza ima optimalni pH od 7,4 i njena aktivnost je u velikoj meri potisnuta pri nižim pH vrednostima [47]. Ispitani su efekti pH (5,3-7,3) na konverziju DC u DHI i DHICA i naknadnu oksidaciju DHI i DHICA u EM. Cu{7}}također može katalizirati ovaj proces [48].
Oksidativna polimerizacija DHI i DHICA u različitim omjerima proizvodi crni do tamno smeđi EM. Oksidativna polimerizacija DHI katalizuje se direktno tirozinazom ili indirektno pomoću DQ, dok se čini da je oksidacija DHICA katalizirana proteinom 1 srodnim tirozinazi (Tyrp1; DHICA oksidaza) barem kod miševa [49,50].

Međutim, ljudski homolog TYRP1 možda neće djelovati na isti način kao kod miševa [51], a njegova precizna enzimska funkcija kod ljudi još nije jasna.

U prisustvu cisteina, DQ se pretvara u 5-S-cisteinildopu (5SCD) i 2-S-cisteinildopu (2SCD) sve dok je cistein prisutan [52,53]. Oksidacija CD-a se odvija redoks razmjenom sa DQ u formu kinona.

Ciklizacija i njeno preuređenje daju benzotiazinske intermedijere koji se oksidiraju u PM [54,55] (Slika 4).

Za razliku od melanocita u koži i kosi, u nigrostrijatalnim DA neuronima, prisustvo tirozinaze za oksidaciju DA je još uvijek kontroverzno [56–61]. U nekim studijama, imunoreaktivnost tirozinaze nije otkrivena u ljudskim SN neuronima [58,61], dok je u drugim studijama pokazano da je tirozinaza izražena na niskim nivoima u ljudskom mozgu [57,59,60].

Jedna studija je otkrila da su mRNA, protein i enzimska aktivnost tirozinaze bili prisutni, ali na jedva uočljivim nivoima [60]. Kao što je gore opisano, DA, koji je prekursor NM u DA neuronima, sintetizira se iz tirozina pomoću dva enzima: tirozina se oksidira u L-DOPA pomoću TH [36,38,39], a zatim se L-DOPA brzo dekarboksilira u DA pomoću dekarboksilaze aromatične L-amino kiseline (AADC, koja se također naziva DOPA dekarboksilaza (DDC)).

Pošto su i TH i AADC citosolicenzimi, DA formiran u citoplazmi, koji je visoko reaktivan i lako se autooksidira, brzo se transportuje i stabilno skladišti u sinaptičkim vezikulama pomoću vezikularnog monoaminotransportera-2 (VMAT-2) .

Postoje dvije hipoteze za sintezu NM iz DA u DA neuronima. Uobičajena hipoteza je da se DA sintetiziran iz tirozina putem TH i AADC preko DOPA neenzimski konvertuje autooksidacijom vjerovatno katalizom željeznog ili bakrenog toeumelanskog NM (euNM) i feomelanskog NM (pheoNM) na slične puteve kao EM i PM sintetizirani od strane EM i PM2 catatyros [3 61,62].

Prijavljeno je da je u prisustvu cisteina DA oksidirao Fe2+/Fe3+ ili Mn2+ da bi se formirao cisteinil dopamin (CDA) izomere i srodne metabolite [63]. Cu{4}} također može oksidirati DA [62,64]. Osim ovih prijelaznih metala, poznato je da katalizirane oksidacije, reaktivne vrste kisika (ROS) kao što su superoksidanion [65], hidroksilni radikal [66] i vodikov peroksid u prisustvu peroksidaze [67] pospješuju oksidaciju DOPA za proizvodnju { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) i2-S-cisteinildopa (2SCD).

Druga hipoteza pretpostavlja prisustvo tirozinaze za sintezu pheoNM (kao što je diskutovano gore). S tim u vezi, 5SCDA, glavni izomer CDA, prvi put je otkriven u ljudskom mozgu 1985. godine [68]. Zatim je detektovan u homogenatima pluća štakora pripremljenim u prisustvu DA [69]. Povišeni nivoi 5SCDA su otkriveni u striatumu zamorca i nivoi se povećavaju sa godinama [70].

Ovo je pokazatelj oksidacije DA koja se odvija u SN, što na kraju dovodi do stvaranja NM (pheoNM). Prijavljeno je da je L-DOPA supstrat TH u prisustvu SH spojeva u in vitro testu aktivnosti.

Teoretski, oksidacija L-DOPA pomoću TH može doprinijeti stvaranju NM (pheoNM) [71]. U nedostatku cisteina, smatra se da se DAQ pretvara u dopaminhrom (DAC), a zatim preko 5,{{3} }dihidroksiindol (DHI) (Slika 4) u euNM.

Zanimljivo je da je kod Drosophile nedavno pročišćen i identificiran enzim koji katalizuje konverziju DAC-a u DHI [72]. Stoga bi bilo zanimljivo da li je ova aktivnost tautomerizacije prisutna u SN jer se DAC čini neurotoksičnim kroz vezivanje za proteine ​​[62,64].

U prisustvu cisteina, smatra se da se DAQ pretvara u 5SCDA i 2SCDA, a zatim u pheoNM [25,27,73]. Smatra se da su neuroni u NE u LC, NE i cisteinil-NE inkorporirani u euNM i pheoNM [31].

Potencijal površinske oksidacije ljudskog NM otkriva sferičnu arhitekturu s PM jezgrom i EM površinom [74]. Ovaj poseban raspored NM može zaštititi neurotoksični pheoNM okolnim zaštitnim euNM, sve dok je euNM dovoljno prisutan. Vjeruje se da euNM djeluje kao fotoprotektivni antioksidans, a pheoNM kao fototoksični prooksidans [74].

NM se sastoji od kompleksnih agregata oksidiranih DA proizvoda, proteina i lipida, kojih ima najviše u SNpc [27,75,76]. NM pigmenti se nalaze unutar dvostrukih membranskih organela zajedno sa lipidnim kapljicama i proteinskim matriksom [77].

Dominantne lipidne komponente su dolihol i dolihoična kiselina. Značajan broj glikolipida, glicerofosfolipida, glicerolipida i sfingolipida također je pronađen u NM [78,79].

Ove organele koje sadrže NM su specifičan tip lizosoma nastalih fuzijom sa autofagnim vakuolama [80]. Organela koja sadrži neuromelanin ima veoma sporo kretanje tokom života neurona i predstavlja intracelularni kompartment krajnjeg odredišta za brojne molekule koje drugi sistemi ne razgrađuju [81].

3. Neuromelanin (NM): uzrok Parkinsonove bolesti?

Patofiziologija PD ostaje nepoznata. Postoje dvije hipoteze o smrti ćelije DA neurona zasnovane na dva histopatološka obilježja u PD, tj. -sinukleinhipotezi (an -sinukleinopatija) i NM hipotezi (Slika 1).

-sinukleinhipoteza o mogućem molekularnom mehanizmu neuronske smrti neurona DA insPD može se sažeti na sljedeći način: Mitohondrijski oksidativni stres raznim egzogenim ili endogenim faktorima može uzrokovati mitohondrijalnu disfunkciju, posebno složene Ideficije [82-87], oksidaciju DA u 64,88,89], i formiranje akumulacije oksidiranog DA, posebno toksičnog 3,4-dihidroksifenilacetaldehida (DOPAL), formiranje toksičnih ROS, akumulacija citotoksičnih fibrilarnih agregata -sinukleinskih oligomera, mitofagija/autofagija9 disfunkcija neuroinflamacije, –97].

Smatra se da se DOPAL akumulira u PD zbog niske aktivnosti aldehid dehidrogenaze koja oksidira DOPAL u DOPAC u SN u PD [98] i DOPAL generiše potencijalne reaktivne međuprodukte koji izazivaju agense za njegovu neurotoksičnost [99,100]. uglavnom se sastojao od proteina -sinukleina i da su fibrilarni oligomeri proizvedeni pogrešnim savijanjem proteina neurotoksični i mogu biti povezani sa uzrokom smrti DA ćelija [95,101,102].

Godine 1997. otkriveno je da mutacija -sinukleinskog gena (SNCA) uzrokuje porodičnu PD (PARK1) [9,10]. Svojstva -sinukleina slična prionima je predložio Braak (Brakova hipoteza); -sinuklein proizveden u crijevima ili olfaktornoj lubulji može se širiti preko vagusnog živca ili olfaktornog puta do srednjeg mozga i bazalnih ganglija prijenosom od stanice do stanice [103–105]. - Agregati sinukleina se mogu širiti od neurona do neurona, očigledno prenoseći proces bolesti kroz mozak. Međutim, još uvijek nije poznato kako se agregati -sinukleina grade i šire na ovaj način.

Drugo pitanje je da -sinuklein nije specifičan za PD, a nalazi se iu bolesti Lewyjevog tijela (LBD) i višestrukoj sistemskoj atrofiji (MSA) [106]. Predloženo je da agregati -sinukleina u različitim sinukleinopatijama, PD i MSA, predstavljaju različite konformacijske sojeve -sinukleina [107].

Čak i sa ovim pitanjima o hipotezi o -sinukleinu, -sinuklein je opsežno ispitivan o smrti DAneurona u PD. Protein p62 obično pomaže u autofagiji, sistemu upravljanja otpadom koji pomaže ćelijama da se riješe potencijalno štetnih proteinskih agregata. U ćelijskim i životinjskim modelima PD, p62 je S-nitroziliran na abnormalno visokim razinama u zahvaćenim neuronima.

Ova izmjena p62 inhibira autofagiju, uzrokujući nakupljanje agregata -sinukleina, što zauzvrat dovodi do izlučivanja segregacija od strane pogođenih neurona, a neke od ovih agregata preuzimaju obližnji neuroni [108].

Postoje mnoge reference koje podržavaju citotoksične efekte -sinukleina in vitro, posebno u sistemima ćelijske kulture [10,20,95]. Smanjeni i optimizovani peptid izveden iz intracelularne biblioteke sprečava -sinuklein primarnu nukleaciju i toksičnost bez uticaja na vezivanje lipida [109].

Prijavljen je životinjski model PD s prodromalnim simptomima kao kod ljudi [110].

Gen -sinuklein, SNCA, je gen rizika za sPD. Bakterijski vještački hromozomski transgenični miš koji sadrži SNCA i njegovu regiju koja reguliše ekspresiju gena za održavanje tadašnjeg obrasca ekspresije -sinukleina pokazao je prodromalne simptome kod PD kod ljudi kao što su RBD i anosmija bez motoričkih simptoma [110,111]. Ovaj mišji model je sličan ljudskom sPD i pokazuje da sam -sinuklein može uzrokovati PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com