Neuralni potpisi memorijskog kodiranja kod šizofrenije su modulirani antipsihotičkim tretmanom
Mar 17, 2022
Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
Abstract
Ne postoji farmakološki tretman za otklanjanje kognitivnih oštećenja kod šizofrenije (SZ). Imperativ je karakterizirati osnovne patologije obrade memorije kako bi se efikasno razvili novi tretmani.
U ovoj longitudinalnoj studiji, kombinovali smo fMRI tokom zadatka kodiranja memorije sa protonskom MR spektroskopijom da bismo izmerili hipokampalni glutamat plus glutamin (Glx). Sedamnaest SZ je skenirano dok nije liječeno i nakon 6 sedmica liječenja risperidonom i upoređeno sa grupom podudarnih zdravih kontrola (HC) skeniranih u razmaku od 6 sedmica.
Click to Cistanche prednosti i nuspojave za pamćenje
Neliječeni pacijenti pokazali su smanjen odgovor ovisan o nivou kiseonika u krvi (BOLD) u nekoliko regiona, uključujući hipokampus, i veći BOLD odgovor u regionima mreže podrazumevanog režima (DMN) tokom ispravnog memorijskog kodiranja. Post hoc kontrasti iz značajnih interakcija grupe po vremenu ukazuju na smanjen odgovor hipokampalnog BOLD-a na početku s naknadnim povećanjem nakon tretmana. Hipokampalni Glx se nije razlikovao između grupa na početku, ali u sedmici 6, hipokampalni Glx je bio značajno niži u SZ u poređenju sa HC. Konačno, u neliječenom SZ viši hipokampalni Glx je predvidio manje deaktivacije BOLD odgovora u regijama DMN.
Korištenje dva modaliteta snimanja mozga omogućilo nam je da istovremeno istražimo različite mehanizme uključene u disfunkciju kodiranja memorije kod šizofrenije. Patologija hipokampusa tokom memorijskog kodiranja proizlazi iz smanjene regrutacije hipokampusa i neispravne deaktivacije DMN-a, a regrutacija hipokampusa tokom kodiranja može se modulirati antipsihotičkim tretmanom. Visok Glx kod neliječenih pacijenata predviđao je manje deaktivacije DMN; ovi rezultati sugeriraju mehanizam kojim se postiže pogrešna deaktivacija DMN-a, što je znak patoloških nalaza u SZ.
Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,
Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*
1Odjel za psihijatriju i bihevioralnu neurobiologiju, Univerzitet Alabama u Birminghamu
2Odsjek za neurologiju, Univerzitet Alabama u Birminghamu
Ključne riječi:
kodiranje; pronalaženje; hipokampus; zadani način rada mreže (DMN); glutamat; antipsihotički tretman; funkcionalna MRI; spektroskopija magnetne rezonance (MRS)
Uvod
Otprilike 75-85 posto pacijenata sa šizofrenijom pokazuje poremećaje u kogniciji sa selektivnim deficitima u učenju i pamćenju (1). Važno je da se oštećenja epizodnog pamćenja ne objašnjavaju isključivo ukupnim oštećenjima IQ-a ili izvršnog funkcionisanja (2). Nedavno je kombinacija tehnika snimanja mozga postala uobičajena praksa u istraživanju kako bi se iskoristile prednosti unakrsnih informacija i poboljšala identifikacija patoloških znakova bolesti (3). Neuralni korelati epizodne obrade pamćenja kod pacijenata sa šizofrenijom (SZ) mogu se proučavati korišćenjem odgovarajućih paradigmi ponašanja zajedno sa funkcionalnom magnetnom rezonancom (fMRI) (4, 5). Spektroskopija protonske magnetne rezonance (1H-MRS) omogućava in vivo mjerenje moždanih metabolita kao što je glutamat, aminokiselina uključena u ekscitatornu neurotransmisiju (6) i metabolizam (7, 8). S obzirom na ulogu glutamata kao glavnog ekscitatornog neurotransmitera uključenog u kogniciju (9) i ulogu hipokampusa u procesima učenja i pamćenja, mjerenje glutamata u hipokampusu moglo bi dati uvid u patologiju učenja i oštećenja pamćenja kod SZ. Važno je da je nekoliko grupa sada prijavilo povišene nivoe glutamata u naivnim ili neliječenim SZ u različitim regionima mozga (10, 11), uključujući hipokampus (12).
Kumulativni dokazi ukazuju na to da bi memorijski deficiti u SZ mogli biti povezani s oštećenjima u namjernom kodiranju (13, 14). Prethodne studije su pokazale pozitivnu vezu između uspjeha kodiranja i odgovora koji ovisi o nivou kisika u krvi hipokampusa (BOLD), ukazujući na ulogu hipokampusa u integraciji informacija iz različitih kortikalnih regija (15–17). Pokazalo se da aktivacija hipokampusa i parahipokampalnog girusa tokom kodiranja može predvidjeti uspjeh kasnijeg pronalaženja (18, 19). Nekoliko studija neuroimadžinga prijavilo je BOLD abnormalnosti signala u hipokampusu i parahipokampalnom girusu, kako kod SZ (20), tako i kod neoštećenih rođaka (21-24). Međutim, ove studije su dale različite nalaze, pokazujući i povećani i smanjeni BOLD odgovor u SZ tokom memorijskih zadataka (25).
Potiskivanje regiona mreže podrazumevanog režima (DMN) tokom memorijskog kodiranja igra važnu ulogu u postizanju optimalnih performansi memorije (26). DMN je potisnut tokom kognitivnih zahtjeva, ali je uključen tokom odmora (27). U SZ je opširno prijavljena hiperaktivacija DMN tokom kognitivnih zadataka (28, 29). U skladu s ulogom glutamata u neuroenergetici (30), Hu et al. (31) su izvijestili o pozitivnoj vezi između visoke koncentracije glutamata u stražnjoj DMN i smanjene deaktivacije DMN tokom zadatka radne memorije. Pored toga, Kapogiannis et al. identificirali su vezu između stražnjeg DMN glutamata (posteromedijalni korteks) i intrinzične funkcionalne povezanosti DMN (32). Dvije studije su sada identificirale vezu između glutamata prednjeg cingularnog korteksa (ACC) i BOLD odgovora u stražnjem DMN-u kod zdravih kontrola i utvrđeno je da je ovaj odnos suprotan kod SZ (33, 34). Postoji potreba da se razjasni neurohemija hiperaktivacije DMN u SZ.
Velika većina slikovnih studija memorijske funkcije uključila je medikamentozni SZ, međutim, pokazalo se da antipsihotici imaju modulatorne efekte na funkciju mozga tokom odmora (35, 36) i tokom kognitivnih zadataka (37). Stoga je nejasno u kojoj su mjeri ovi nalazi povezani s liječenjem antipsihoticima, a ne s intrinzičnim karakteristikama bolesti. Osim toga, iako je kritična uloga antipsihotika za ublažavanje simptoma, kao što su halucinacije ili deluzije, dobro utvrđena, njihova korist na kognitivne funkcije je kontroverznija (38). Međutim, studije koje su uključivale veliki broj subjekata kao što su CATIE (39) i EUFEST (40) pokazale su da je liječenje velikim brojem antipsihotika prve i druge generacije povezano s umjerenim poboljšanjima kognitivnih testova. Relevantne za naše ciljeve, nedavne studije su objavile da antipsihotici smanjuju nivoe glutamata (41-43).
Svrha trenutne studije bila je ispitati kodiranje povezanu BOLD odgovor i nivoe hipokampalnog glutamata u stanju mirovanja u SZ koristeći longitudinalni dizajn (prije, dok nije uzimao lijekove i nakon 6 sedmica liječenja antipsihoticima) kako bi se uporedile zdrave kontrole i SZ odgovor bez efekta uzimanja lijekova kao zbunjujućeg faktora i istražiti učinak lijekova na reakcije mozga u SZ. Pretpostavili smo da ćemo u SZ replicirati nalaze smanjenog BOLD odgovora u regijama za koje je prethodno utvrđeno da su povezane s obradom memorije, i povećanog BOLD odgovora u regijama DMN, kao i promjena kao rezultat liječenja. Na osnovu prethodnih nalaza, pretpostavili smo da će nivoi hipokampalnog glutamata biti povišeni prije i smanjeni nakon tretmana. Osim toga, istražili smo odnos između hipokampalnog glutamata i BOLD odgovora u DMN prije i nakon tretmana.
Materijali i metode
Učesnici
Subjekti sa šizofrenijom i šizoafektivnim poremećajem (SZ) su regrutovani iz ambulantnih psihijatrijskih klinika i hitne pomoći na Univerzitetu Alabama u Birminghamu da učestvuju u studiji na osnovu toga što nisu uzimali antipsihotike najmanje 10 dana (lijekovi nisu prekinuti da bi se ispunilo ovo). kriterijum). Među njima, 17 pacijenata je završilo sesije kodiranja i pronalaženja paradigme pamćenja u dva vremenska perioda (osnovno/bez lijekova i sedmica 6). Sedamnaest zdravih kontrolnih subjekata (HC), bez lične ili porodične anamneze u prvom stepenu srodnika sa značajnim poremećajima DSM-IV-TR osi I, regrutovano je korišćenjem oglasa u letcima i univerzitetskim novinama. Kriterijumi za isključenje bili su teška medicinska stanja, zloupotreba supstanci ili ovisnost (osim o nikotinu) u roku od šest mjeseci od snimanja, prethodna ozljeda glave, neurološki poremećaj, gubitak svijesti duže od dvije minute i trudnoća. Institucionalni odbor za reviziju Univerziteta Alabama u Birminghamu dao je odobrenje za studiju i svi subjekti su dali pismeni informirani pristanak prije učešća. Dijagnoze su postavljene korišćenjem medicinske dokumentacije ispitanika i Dijagnostičkog intervjua za genetičke studije (DIGS) (44). Opću kognitivnu funkciju za svakog ispitanika karakterizirala je Ponovljiva baterija za procjenu neuropsihološkog statusa (RBANS) (45).
Pacijenti su skenirani dok nisu bili liječeni, a zatim su ušli u 6-sedmično ispitivanje sa risperidonom (fleksibilni režim doziranja), na kraju kojeg su dobili drugi pregled. Ozbiljnost simptoma je procijenjena pomoću Kratke skale psihijatrijske ocjene (BPRS) (46) i njenih pozitivnih i negativnih subskala. Usklađenost s lijekovima je praćena brojem tableta. HC je skeniran dva puta u 6-nedeljnim intervalima. Prije svake sesije skeniranja, svi subjekti su bili podvrgnuti pregledu urina na lijekove.
Dizajn zadatka i analiza ponašanja
Zadatak epizodne memorije (pogledajte u (4, 47) za detalje) sastojao se od faze namjernog kodiranja, nakon čega je slijedila faza memorije prepoznavanja nakon 15-minutnog kašnjenja. Da bi se maksimizirale performanse preuzimanja, korištena je paradigma dubokog kodiranja koja koristi odluku o animiranju. Tokom zadatka kodiranja, učesnici su vidjeli niz od 60 riječi, predstavljenih jednu po jednu u trajanju od 300 ms nakon čega je uslijedio ekran za fiksiranje. 2-Drugi predstimulusni znak ("Živ?") je ukazao da je učesnik morao da odgovori pritiskom na dugme da li je nadolazeća riječ živa ili ne. Nakon 15-minutnog intervala, učesnici su izvršili zadatak pronalaženja, gdje su vidjeli 60 riječi, uključujući 30 prethodno viđenih (starih riječi) i 30 novih riječi, predstavljenih jednu po jednu u trajanju od 300 ms. 2-Drugi stimulus upozorenja ("Spreman?") je ukazao da je učesnik morao da odgovori pritiskom na dugme da li je nadolazeća riječ "stara" ili "nova". U zavisnosti od odgovora učesnika, ove stavke su klasifikovane kao pogoci, promašaji, tačna odbijanja i lažni alarmi. IFIS-SA sistem (In Vivo Corp., Orlando, Florida) sa softverom E-Prime (verzija 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) kontrolisao je isporuku stimulusa i beležio odgovore i vreme reakcije.
Smatralo se da je riječ ispravno kodirana ako je uspješno preuzeta u narednoj sesiji preuzimanja. Angažman na zadatku je izračunat pritiskom na dugme tokom pokušaja kodiranja. Koristili smo d-prime (d'), izračunato na osnovu informacija tokom sesija preuzimanja, kao primarnu meru performansi memorije. d' je mjera osjetljivosti izračunavanjem udaljenosti između signala i šuma u jedinicama standardne devijacije (d′=z(HITS) − z(LAŽNI ALARMI)) (48)
Parametri snimanja
Svi slikovni podaci prikupljeni su u dvije sesije na 3T skeneru samo za glavu (Siemens Allegra, Erlangen, Njemačka), opremljenom sa kružno polariziranom zavojnicom za odašiljanje/prijem. fMRI podaci su dobijeni korištenjem sekvence prizvane eho-planarne slike (EPI) (vrijeme ponavljanja/vrijeme eha [TR/TE]=2100/ 30 ms, ugao preokreta=70 stepen, vidno polje {{6 }} × 24cm2, 64 × 64 matrica, 4mm debljina preseka, 1mm razmak, 26 aksijalnih rezova). Strukturno skeniranje visoke rezolucije dobijeno je korištenjem T1-ponderisane magnetizacije pripremljene sekvence brzog akvizicije gradijent-eho (MPRAGE) (TR/TE/vrijeme inverzije [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 ms, ugao preokreta=12 stepen, 256 × 256 matrica, 1mm izotropni vokseli). Serija sagitalnih, koronalnih i aksijalnih T1-ponderiranih anatomskih skenova koji služe kao MRS-lokalizatori su nabavljeni za spektroskopsko postavljanje voksela. Rezovi su bili poravnati sa anatomskom srednjom linijom kako bi se kontrolirao nagib glave. Da bi se olakšalo postavljanje voksela, aksijalne slike su dobijene duž duge ose hipokampusa, gledano sa sagitalnih slika. Voxel je postavljen u lijevi hipokampus tako da je količina sive tvari bila maksimizirana (veličina voksela 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Ručno šimiranje je izvedeno kako bi se optimizirala homogenost polja preko voksela, a impulsi s selektivnim kemijskim pomakom (CHESS) korišteni su za potiskivanje signala vode. Spektri su dobijeni korišćenjem sekvence spektroskopije sa rešenom tačkom (PRESS; TR/TE=2000/80ms za optimizaciju signala glutamata (49) i minimiziranje doprinosa makromolekula; 1200 Hz spektralni opseg; 1024 tačke; 640 proseka).
Statistička analiza
Ponašanje i demografija.—Analize su sprovedene pomoću SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Grupna poređenja su izvršena korištenjem hi-kvadrata ili analize varijanse, prema potrebi. Analize odgovora na pokušaje kodiranja, vrijeme reakcije (RT) za ispravne pokuse, postotak ispravno kodiranih riječi i d' vrijednosti su analizirane korištenjem linearnih mješovitih modela upoređujući fiksne efekte grupe (HC vs SZ), vrijeme (nemedicinski u odnosu na sedmicu 6 ), i interakcije. Post hoc analize su obavljene gdje je to bilo potrebno uz Bonferronijevu korekciju.
MRS analiza.—Nakon uklanjanja pika rezidualne vode, MRS podaci su kvantificirani u vremenskom domenu korištenjem AMARES algoritma (50) u jMRUI (verzija 3.0). Prethodno znanje izvedeno iz in vitro i in vivo spektra metabolita uključeno je u model (51), koji se sastojao od pikova za N-acetil-aspartat (NAA), holin (Cho), kreatin (Cr) i tri pika za glutamat plus glutamin (Glx). Amplituda, širina linije i hemijski pomak optimizirani su za svaki vrh. Cramer–Rao donje granice (CRLB) (52) su izračunate za svaki vrh. Kriterijumi za isključenje bili su CRLB veći od 25 posto. Nijedan podatak nije isključen na osnovu ovih kriterija. Glx su kvantificirani za Cr. Nedostajali su MRS podaci za 1 SZ, kako na početku tako iu 6. sedmici, te za 2 HC na početku i 3 HC u 6. sedmici. Razlike između grupa su testirane korištenjem nezavisnog uzorka t-testa na početku i 6. sedmici. Alfa nivo je bio postavljeno na .05.
fMRI analiza.—Analize podataka su implementirane u SPM12 koji radi u MATLAB-u (verzija R2013b). Prethodna obrada fMRI podataka uključivala je korekciju vremena preseka, ponovno poravnanje i resekciju na srednju funkcionalnu zapreminu, korekciju artefakta/pokreta (pokret > 1 mm) koristeći ArtRepair, koregistraciju na strukturno skeniranje i normalizaciju na MNI prostor koristeći DARTEL (53) sa { {4}}mm FWHM Gaussovo izglađivanje kernela. Učesnici su isključeni iz daljih analiza ako je 33 posto ili više njihovih podataka popravljeno tokom korekcije artefakata i pokreta.
Statistička analiza na nivou subjekta sastojala se od GLM-a koji se odnosi na događaje sa sljedećim regresorima: kodiranje glavnog efekta, kodiranje ispravnog i kodiranje netačnih ispitivanja. Smatralo se da je riječ ispravno kodirana ako je uspješno preuzeta u narednoj sesiji preuzimanja. Svi događaji su modelirani korištenjem kanonske hemodinamske funkcije odgovora, a podaci su visokopropusni filtrirani (granična vrijednost= 256 sekundi). Na nivou grupe, generisane su statističke parametarske mape BOLD signala tokom kodiranja i poređenja između grupa su sprovedena korišćenjem t-testova sa dva uzorka. Za višestruke korekcije poređenja, prag veličine klastera definiran je unutar SPM12, na temelju Gaussove teorije slučajnog polja, kao broj susjednih voksela s p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">
Da bismo identifikovali razlike između grupa specifičnih za DMN, izgradili smo kombinovanu regiju od interesa (ROI), uključujući medijalni frontalni girus, zadnji cingulat, prekuneus, hipokampus i donji parijetalni vijug, koristeći AAL atlas u okviru atlasa izbora Univerziteta Wake Forest Verzija 2.4 (55). Anatomski korelati zadane mrežne maske bazirani su na Buckneru i kolegama (56). Korekcija male zapremine (SVC) str< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">
Da bismo procijenili učinak lijekova, izvršili smo potpunu faktorijalnu analizu, identificirajući regije mozga osjetljive na interakciju grupe × vrijeme tokom ispravnih ispitivanja kodiranja. Procjene subjekta i parametara kodiranja ispravnih ispitivanja unesene su u analizu slučajnog efekta korištenjem SPM-ovog "punog faktorskog modela". Faktori su bili vrijeme (početna vrijednost/neliječeni, sedmica 6) i grupa (HC, SZ). Za ovu analizu cijelog mozga, prag veličine klastera za višestruka poređenja definiran je Monte Carlo simulacijama korištenjem praga na nivou voksela na p= .05 sa 1000 simulacija. U svrhu ilustracije, signal je ekstrahovan iz značajnih regiona korišćenjem REX-a (CIBSR Univerzitet Stanford, Kalifornija) sa ROI od 6 mm, a ekstrahovani prvi sopstveni signal je zatim nacrtan u svakoj vremenskoj tački i za svaku grupu. Pored toga, da bi se istražio odnos između regiona u kojima su identifikovane značajne interakcije grupe × vreme i performansi memorije, ekstrahovana prva svojstvena varijanta je ucrtana u odnosu na pridruženu d'prim vrednost svakog učesnika.
Da bismo istražili odnos između DMN BOLD i hipokampalnog Glx-a, prva vlastita varijanta "kodirajuće ispravnog" kontrasta u DMN ROI ekstrahirana je korištenjem REX-a i izvršili smo bivarijatnu korelaciju između ekstrahiranih podataka i hipokampalnih Glx mjera koristeći SPSS. Odnosi između Glx i BOLD analizirani su Pearsonovom korelacijom i upoređeni korištenjem Fisherove r do Z transformacije.
Rezultati
Ponašanje i hipokampalni glutamat
Grupe su bile dobro usklađene u pogledu starosti, pola, socioekonomskog statusa roditelja i pušenja (Tabela 1).
I HC i SZ su odgovorili na većinu pokušaja kodiranja bez značajnih razlika između grupa (F1,32= 2.778; p= .105), vremena (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) ili interakcija grupa po vrijeme (F1,32= 0.001; p= .98). Prosečno vreme reakcije bilo je duže za SZ u poređenju sa HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002), ali značajan uticaj vremena, ili grupe po- vremenska interakcija (HC osnovna linija, 1103ms, sedmica 6, 1096ms; SZ osnovna linija, 1530ms, sedmica 6, 1389ms; F1,29=2.294; p= .141) nije uočena. Postojala je značajna razlika između grupa u procentu ispravno kodiranih riječi (HC, 85 posto; SZ, 67 posto; F1,32=11.141; p= .002) bez značajne razlike u vremenu , ili interakcija grupa po vrijeme (HC početna linija, 86 posto , sedmica 6, 84 posto ; osnovna linija SZ, 66 posto , sedmica 6, 67 posto ; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584). Poređenje d' vrijednosti po grupi i vremenu otkrilo je značajne glavne efekte za grupu (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) ali ne i vrijeme, ili interakcija grupa po vrijeme (HC osnovna linija, 2.14, sedmica 6, 2.07; SZ osnovna linija, 1.43, sedmica 6, 1.44; F1,32=0.152; p= .699 ).
Nivoi hipokampalnog Glx-a se nisu značajno razlikovali između grupa na početku, ali u sedmici 6, HC hipokampalni Glx nivoi su bili značajno viši od SZ (osnovna linija, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; sedmica 6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).
fMRI rezultati
Osnovna poređenja i efekti lijekova
Analize cijelog mozga su pokazale da i HC i SZ pokazuju značajan BOLD odgovor bilateralno u insuli, dorzalnom i ventralnom prefrontalnom i parijetalnom korteksu, gornjem i srednjem temporalnom korteksu, talamusu i putamenu tokom ispravnih ispitivanja kodiranja. U poređenju sa HC, nemedicinski SZ je otkrio smanjen BOLD odgovor u desnoj insuli, hipokampusu, donjem frontalnom i temporalnom korteksu (Tabela 2, Slika 1, gornji panel). Koristeći DMN masku, veći BOLD odgovori (Slika 1, donji panel) u prekuneusu (vršne MNI koordinate na nivou voksela: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) i stražnji cingulat (vrhunske MNI koordinate na nivou voksela x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) uočeno je u SZ u poređenju sa HC.
Potpuna faktorijalna analiza otkrila je značajnu interakciju grupe × vrijeme u lijevoj hemisferi u gornjem i srednjem temporalnom korteksu, Heschlovom girusu i insuli; u desnoj hemisferi, u parahipokampalnom girusu, hipokampusu, amigdali i srednjem temporalnom korteksu (Tabela 3, Slika 2). U tim regijama, post hoc kontrasti su otkrili smanjeni BOLD odgovor na početku i naknadno povećanje u sedmici 6 u SZ (Slika 3 A).
Da bismo ispitali da li su ovi obrasci utjecali na performanse, istražili smo odnos između regija u kojima su identificirane značajne interakcije grupe × vrijeme i performansi memorije. U HC, ali ne i u SZ, više aktivacije u ovim regijama bilo je povezano s boljim performansama. Analiza korelacije između aktivacije u ovim regijama i d' se značajno razlikovala između HC i SZ na početku, ali ne i u sedmici 6 u amigdali (osnovna linija, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; sedmica 6, z= −1.36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), i, na nivou trenda, u parahipokampalnom girusu (osnovna linija, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; sedmica 6, z= −0.43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; Slika 3B).
Odnos između glutamata i BOLD signala
Da bismo istražili odnos između hipokampalnog Glx i DMN BOLD odgovora, sproveli smo analizu korelacije između ovih varijabli. Na početku, u SZ, ali ne i u HC, postojala je značajna korelacija između hipokampalnog Glx i BOLD odgovora mjerenog u regiji stražnjeg DMN gdje je SZ pokazao povećanu aktivaciju (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). Odnos između BOLD signala u regijama DMN-a (koristeći punu DMN masku) i hipokampalnog Glx-a se značajno razlikovao između grupa (z= −1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) na početku (slika 4). Tako su u ovim regijama viši nivoi glutamata bili povezani sa povećanom aktivacijom DMN u SZ. U sedmici 6, korelacija između nivoa Glx hipokampusa i mreže zadanog načina rada nije bila značajna i nije se značajno razlikovala od HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Slika 4).
Diskusija
Prema našim saznanjima, ovo je prva studija koja koristi longitudinalni dizajn zajedno sa kontrolnom grupom za procjenu BOLD odgovora tokom memorijskog kodiranja i njegovih odnosa sa hipokampalnim glutamatom kod pacijenata sa šizofrenijom prije (bez lijekova) i nakon 6-sedmičnog kursa tretmana risperidonom. Naši nalazi su: 1) Kod pacijenata koji se ne leče, prisustvo smanjenog BOLD odgovora u nekoliko regiona, uključujući hipokampus, i veći BOLD odgovor u regionima DMN tokom ispravnog memorijskog kodiranja; 2) značajna BOLD grupa odgovora prema vremenskoj interakciji u temporalnom korteksu, bilateralno, uključujući i desni hipokampus; ali ne u regijama DMN; 3) Abnormalna BOLD modulacija hipokampusa na početku koja izgleda da se normalizuje u sedmici 6; pored toga, značajna grupna razlika u odnosu između hipokampalnog BOLD-a i performansi na početku, ali ne u 6. sedmici. 3) Hipokampalni Glx se nije značajno razlikovao između grupa na početku, ali u sedmici 6, hipokampalni Glx je bio značajno niži u SZ u poređenju do HC; 4) Na početku, viši hipokampalni Glx je predviđao veću aktivaciju (ili manju deaktivaciju) BOLD odgovora u regionima DMN u SZ, ali ne i u HC; nije bilo grupne razlike u ovom odnosu u 6. sedmici.
Nemedicinski obrasci i efekti lijekova na BOLD
Funkcioniranje hipokampusa u SZ je istraženo korištenjem različitih tehnika snimanja, kao što su PET, SPECT, označavanje arterijskog spina i fMRI. Konzistentno su prijavljivane abnormalnosti u regionalnom cerebralnom protoku krvi (rCBF) (57–59), volumenu (60–63) i BOLD signalu (64, 65). S obzirom na to da je većina studija uključivala pacijente sa lijekovima, bilo je važno procijeniti subjekte koji nemaju lijek. Ovdje je grupa pacijenata bez lijeka, mi uočavamo hipoaktivaciju hipokampusa tokom ispravnog memorijskog kodiranja i korelaciju između hipokampalnog BOLD-a i performansi koja je bila značajno drugačija nego kod zdravih kontrola. Ovi rezultati su u skladu s većinom studija koje su izvještavale o smanjenom regrutaciji hipokampusa tokom performansi pamćenja kod šizofrenije (65–67), uključujući psihozu prve epizode (68). Ova disfunkcija je također identificirana kod zdrave braće i sestara (23, 24), što sugerira da je to nasljedna osobina i dobar kandidat za srednji fenotip. Naši rezultati u HC su takođe u skladu sa drugim studijama koje pokazuju da aktivacija hipokampusa i parahipokampusa tokom kodiranja može da predvidi uspeh kasnijeg pronalaženja (18, 19). U grupi neliječenih pacijenata koji se preklapaju sa sadašnjom grupom, prijavili smo značajnu funkcionalnu diskonektivnost između hipokampusa i drugih kortikalnih regija tokom stanja mirovanja (69), kao i abnormalnu efektivnu povezanost, mjerenu korištenjem Grangerovih metoda uzročnosti, između bilateralnog hipokampusa i prefrontalnog regiona tokom zadatka preuzimanja memorije (4).
Prijavljeni su i abnormalni BOLD odgovori u frontalnim i drugim temporalnim regijama u SZ u poređenju sa HC (64, 65). Na početku, veći DMN BOLD odgovor je uočen u SZ u poređenju sa HC u stražnjem cingularnom korteksu i prekuneusu. Naši rezultati su u skladu s prethodnim nalazima hiperaktivacije DMN-a u SZ u različitim kognitivnim zadacima (70–73).
Identifikovali smo značajnu grupu BOLD odgovora prema vremenskoj interakciji u regionu koji obuhvata hipokampus, parahipokampus i amigdalu; u tim regionima, post hoc kontrasti otkrivaju smanjeni BOLD odgovor na početku sa naknadnim povećanjem u 6. sedmici, što ukazuje na normalizovan obrazac sa tretmanom. Osim toga, što dodatno ukazuje na efekat lijeka u ovoj regiji, odnos između BOLD odgovora i učinka više nije bio značajno drugačiji od onog kod zdravih kontrola, kao što je bio na početku. Ovi rezultati su u skladu s onima iz prethodne PET studije u kojoj smo pokazali značajnu modulaciju hipokampalnog rCBF-a antipsihotičkim tretmanom tokom stanja mirovanja i obavljanja zadatka (58). Osim toga, nakon jedne sedmice liječenja antipsihoticima, izvijestili smo o normalizaciji abnormalne efektivne povezanosti između hipokampusa i prefrontalnih regija uočene kada pacijenti nisu uzimali lijekove (4).
Uprkos posmatranju modulacije BOLD odgovora u hipokampusu, nismo uočili značajna poboljšanja u rezultatima memorije tokom vremena kod pacijenata. Drugi su izvijestili o poboljšanju i BOLD odgovora i kognicije uz antipsihotike. Tokom kognitivnog kontrolnog zadatka, pacijenti na medikamentima pokazali su veću aktivaciju dorsolateralnog prefrontalnog korteksa, kao i bolje performanse u ponašanju u poređenju sa pacijentima bez lijekova (74). Iako u našoj studiji vrijeme grupne interakcije nije ukazivalo na učinak lijekova u regijama DMN-a, u longitudinalnoj studiji, utvrđeno je da 8 sedmica liječenja antipsihoticima poboljšava performanse ponašanja i modulira funkcionalnu povezanost DMN-a u SZ tokom zadatak radne memorije (75). Bit će važno utvrditi da li su promjene uočene u ovoj studiji povezane s poboljšanjem procesa pamćenja, jer bi mogle pružiti biomarkere koji potencijalno dovode do identifikacije novih agenasa za liječenje oštećenja pamćenja kod šizofrenije.
Kako antipsihotici mogu poboljšati funkciju hipokampusa? Utvrđeno je da atipični antipsihotici povećavaju nivoe sinaptičkih proteina i potiču rast dendrita (76). Jedan od ovih proteina, neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) koji pohranjuju i oslobađaju glutamatergični neuroni, važan je regulator sinaptičkog prijenosa. BDNF je također bitan za sinaptičku plastičnost i pomaže u zaštiti od apoptoze (77, 78). Daljnji dokazi pokazuju da je BDNF povezan sa povećanjem nivoa gustine kičme (79). Velika meta-analiza koja je uključila preko 7000 ispitanika Fernandes et al. pokazuje da je SZ povezan sa nižim nivoima BDNF-a i da se ti nivoi povećavaju sa antipsihotičkim tretmanom (80). Postoji prednost da atipični antipsihotici posebno pomažu preokrenuti ili barem ublažiti dendritsku apoptozu vanjskih slojeva korteksa (81).
Glutamat
Na početku, nije bilo značajne grupne razlike u nivoima Glx. Prethodno smo demonstrirali povišene nivoe hipokampalnog Glx-a u grupi od 27 neliječenih pacijenata u poređenju sa odgovarajućom grupom zdravih kontrola (12). Stoga je moguće da naša studija nije imala dovoljno snage da pokaže grupnu razliku. Nakon 6 sedmica liječenja, primijetili smo značajno niži hipokampalni Glx kod pacijenata na liječenju u poređenju sa HC, ali ne u poređenju sa njihovom bazom koja nije uzimala lijek. Postoji ograničen broj longitudinalnih studija koje procjenjuju učinak kratkotrajnog liječenja antipsihoticima na glutamatergične metabolite. Kod kroničnih pacijenata koji su isprani iz lijekova, Szulc je prijavio smanjenje Glx temporalnog režnja nakon četiri sedmice liječenja raznim antipsihoticima (43). Kod pacijenata koji nisu bili lijekovi/minimalno liječeni sa psihozom prve epizode, Egerton je prijavio smanjenje glutamata u prednjem cingularnom korteksu nakon četiri sedmice liječenja amisulpridom (41). Kod subjekata prve epizode psihoze koji nisu uzimali lijekove u poređenju sa zdravim kontrolnom skupinom, de la Fuente-Sandoval je uočio viši početni nivo strijatalnog glutamata i značajno smanjenje strijatalnog glutamata nakon četiri sedmice liječenja risperidonom (42). Stoga postoje jake indikacije da se nivoi glutamata moduliraju antipsihotičkim lijekovima. Potvrđujemo da je veličina našeg uzorka bila ograničena i da postoji potreba da se ova pitanja pozabavimo većim uzorkom.
Glutamat/BOLD signal
Na početku, viši Glx je predviđao manje deaktivacije BOLD odgovora u regijama DMN u SZ, ali ne i u HC; ova veza nije bila prisutna u sedmici 6. U zdravim kontrolama, Hu i sar. izvijestili su o pozitivnoj vezi između visoke koncentracije glutamata u stražnjoj DMN i smanjene deaktivacije DMN tokom zadatka radne memorije (31). Također u zdravim kontrolama, Kapogiannis je pronašao vezu između stražnjeg DMN glutamata (posteromedijalni korteks) i intrinzične funkcionalne povezanosti DMN (32). Ovdje smo pronašli korelaciju između hipokampalnog Glx i BOLD odgovora u regiji DMN, regiji izvan onog čiji se Glx mjeri. Dok lokalne neurohemijske koncentracije moraju uticati na lokalnu neuronsku aktivnost, takođe se može tvrditi da će verovatno doprineti aktivnosti udaljenih projekcijskih područja; ovo vjerovatno uključuje složeni sinaptički prijenos. Sada je bilo nekoliko studija koje pokazuju korelaciju između glutamata i BOLD signala u regionima udaljenim od mesta gde je glutamat meren (33, 47, 82–84).
Budući da su viši nivoi glutamata konzistentno pronađeni u SZ koji nisu uzimali lijekove ili ne uzimali lijekove (10-12), moglo bi se spekulirati da viši nivoi Glx kod pacijenata koji nisu liječeni predstavljaju patološko stanje koje mijenja lokalni omjer ekscitacije nad inhibicijom i podešavanje neuronskih projekcija sa značajan uticaj na BOLD signal u projekcijskim područjima. Intrigantno, slično prethodnim studijama (82, 85), abnormalna povezanost između BOLD odgovora i Glx u SZ uočena je u stražnjem DMN. Stražnji DMN je dosljedno povezan s uspješnim sjećanjem (Vincent et al., 2006); osim toga, to je glavna čvorna regija koja je gusto povezana sa drugim čvorišnim regijama, zajedno čineći bogat klub (86). U 6. sedmici, s obzirom na niže razine Glx u SZ, ova povezanost više nije bila značajna.
Zaključci
Spoznaja je poremećena kod šizofrenije i do danas ne postoji farmakološki tretman koji bi to sanirao. Imperativ je karakterizirati specifične osnovne patologije obrade pamćenja u bolesti kako bi se efikasno razvio novi tretman. Korištenje dva modaliteta snimanja mozga omogućilo nam je da istovremeno istražimo različite pretpostavljene mehanizme uključene u disfunkciju kodiranja memorije kod šizofrenije. Potvrdili smo da hipokampalna patologija tokom memorijskog kodiranja proizlazi iz smanjenog regrutovanja hipokampusa i neispravne deaktivacije DMN-a i da je regrutacija hipokampusa tokom memorijskog kodiranja modulirana antipsihotičkim tretmanom s naknadnom normalizacijom odnosa između BOLD-a i izvođenja zadatka. Konačno, pokazali smo da visok Glx kod neliječenih pacijenata predviđa manje deaktivacije DMN; ovi rezultati koje je potrebno ponoviti sa većim grupama sugeriraju mehanizam kojim se postiže pogrešna deaktivacija DMN, što je znak patoloških nalaza u SZ.
Referenca
1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Neuropsihološka funkcija kod šizofrenije. Selektivno oštećenje pamćenja i učenja. Arch Gen Psychiatry. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]
2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Veličina utjecaja izvršnog funkcioniranja i IQ-a na epizodno pamćenje kod šizofrenije. Biol Psychiatry. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]
3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Selektivni pregled metoda multimodalne fuzije u šizofreniji. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]
4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Efikasna povezanost tokom epizodnog vraćanja memorije kod učesnika shizofrenije pre i posle uzimanja antipsihotika. Hum Brain Map. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]
5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. FMRI frontotemporalne aktivnosti u vezi sa događajima tokom kodiranja riječi i prepoznavanja kod šizofrenije. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]
6. Petroff OA. GABA i glutamat u ljudskom mozgu. Neuroscientist. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]
7. Magistretti PJ, Pellerin L. Ćelijski mehanizmi energetskog metabolizma mozga. Relevantnost za funkcionalno snimanje mozga i neurodegenerativne poremećaje. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]
8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetilaspartat u CNS-u: od neurodijagnostike do neurobiologije. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]
9. Robbins TW, Murphy ER. Farmakologija ponašanja: više od 40 godina napretka, s fokusom na glutamatne receptore i spoznaju. Trendovi Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]
10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Viši nivoi glutamata u asocijativnom strijatumu ispitanika sa prodromalnim simptomima šizofrenije i pacijenata sa psihozom prve epizode. Neuropsychopharmacology. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]
11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Povišeni nivoi gama-aminobuterne kiseline u prefrontalnom korteksu i glutamat-glutamina kod šizofrenije mjereni in vivo spektroskopijom protonske magnetne rezonance. Arch Gen Psychiatry. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]
12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Povećani hipokampalni glutamat i volumetrijski deficiti kod neliječenih pacijenata sa shizofrenijom. JAMA Psychiatry. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]
13. Kairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Smanjena efikasnost kodiranja kod šizofrenije. Biol Psychiatry. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]
14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfunkcija verbalne deklarativne memorije kod šizofrenije: od kliničke procjene do genetike i moždanih mehanizama. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]
15. Preston AR, Eichenbaum H. Interplay of hipokampus i prefrontal cortex in memory. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]
16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Funkcija hipokampusa, deklarativno pamćenje i šizofrenija: anatomska i funkcionalna neuroimaging razmatranja. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]
17. Shohamy D, Wagner AD. Integracija sjećanja u ljudski mozak: hipokampalno-srednji mozak kodiranje događaja koji se preklapaju. Neuron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]
18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Stvaranje sjećanja: moždana aktivnost koja predviđa koliko će vizualno iskustvo biti zapamćeno. Nauka. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]
19. Jackson O 3., Schacter DL. Aktivnost kodiranja u prednjem medijalnom temporalnom režnju podržava naknadno asocijativno prepoznavanje. Neuroimage. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]
20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Smanjena aktivacija hipokampusa tijekom kodiranja i prepoznavanja riječi kod pacijenata sa šizofrenijom. Am J Psychiatry. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]
21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Selektivna abnormalna modulacija hipokampalne aktivnosti tokom formiranja pamćenja kod psihoze prve epizode. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]
22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Genetski rizik od neuropsihološkog oštećenja kod šizofrenije: studija monozigotnih blizanaca koji su neskladni i podudarni za poremećaj. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]
23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Hipokampalna disfunkcija tokom deklarativnog kodiranja memorije kod šizofrenije i efekti genetske odgovornosti. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]
24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Izmijenjena parahipokampalna funkcija hipokampusa tokom kodiranja stimulusa: potencijalni pokazatelj genetske odgovornosti za šizofreniju. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]
25. Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Memorijski deficiti kod šizofrenije: selektivni pregled studija funkcionalne magnetne rezonance (FMRI). Behay Sci (Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]
26.Antičević A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Kada je manje više: TPJ i podrazumevano deaktiviranje mreže tokom kodiranja predviđa performanse radne memorije. Neuroimage. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]
27. Raichle ME. Mreža zadanog načina rada mozga. Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]
28. Antičević A, Repovs G, Barch DM. Kodiranje radne memorije i deficiti održavanja kod šizofrenije: neuronski dokazi za abnormalnosti aktivacije i deaktivacije. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]
29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanović S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hiperaktivnost i hiperkonektivnost podrazumevane mreže kod šizofrenije i prvostepenih srodnika osoba sa šizofrenijom.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]
30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetske osnove moždane aktivnosti: implikacije za neuroimaging. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]
31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Koncentracije glutamata u stanju mirovanja i GABA predviđaju deaktivaciju izazvanu zadatkom u mreži zadanog načina rada. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]
32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Glutamat posteromedijalnog korteksa i GABA predviđaju intrinzičnu funkcionalnu povezanost mreže zadanog načina rada. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]
33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al.Uticaj nivoa glutamata na neuronski odgovor i kognitivne sposobnosti kod šizofrenije. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]
34. Overbeek G Veza između glutamata i BOLD Stroop efekta u prvoj epizodi šizofrenije. Rukopis dostavljen 2018.
35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Modulacija limbičkog kola predviđa odgovor tretmana na antipsihotičke lijekove; funkcionalna slikovna studija kod shizofrenije. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]
36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormalnosti u velikim funkcionalnim mrežama kod neliječenih pacijenata sa shizofrenijom i efekti risperidona. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]
37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Razlike u frontalnoj kortikalni aktivaciji zadatkom radne memorije nakon zamjene risperidona za tipične antipsihotike kod pacijenata sa šizofrenijom. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]
38. Minzenberg MJ. Carter CS. Razvijanje tretmana za oštećenu kogniciju kod šizofrenije. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]
39, Keefe RS. Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Neurokognitivni efekti antipsihotičkih lijekova kod pacijenata sa kroničnom šizofrenijom u CATIE Trial. Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]
40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Webeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Kognitivni efekti antipsihotika u prvoj epizodi shizofrenije i shizofreniformnog poremećaja: a
