Nefrotoksičnost inhibitora imunološke kontrolne tačke: Analiza disproporcionalnosti od 2013. do 2020.
Feb 20, 2024
Nefrotoksičnostpovremeno se javlja tokom lečenja sainhibitori imunološke kontrolne tačke(ICI). Nekoliko povezanih studija uspoređuje razlike između ovih lijekova. Ova studija je imala za cilj da okarakterišenefrotoksičnostnakon iniciranja ICI sistematski. Podaci su izvučeni iz baze podataka FDA sistema za prijavu neželjenih događaja (FAERS). Analiza disproporcionalnosti, uključujući informacijske komponente (ICs) i izvještajne omjere šansi (RORs), izvršena je kako bi se odredila potencijalna renalna toksičnost ICI. Ukupno 7.204 izvještaja o bubrežnim nuspojavama (AE) identificirano je u bazi podataka FAERS. najčešće prijavljivani za nivolumab (46,84%). Jaki signali su otkriveni kod muških pacijenata u kombinaciji sa ICI. U kliničkoj primjeni ICI, pažnju treba posvetiti pacijentima, posebno pacijentima muškog pola, saakutna povreda bubrega, nefritis, autoimuni nefritisi druge nefrotoksične nuspojave. Upotreba ICI-a vjerovatno će pogoršati njihovo stanje.
Ključne riječi:neželjeni događaji; Sistem za prijavu neželjenih događaja; analiza disproporcionalnosti;inhibitori imunološke kontrolne tačke; nefrotoksičnost
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA BUBREŽNU FUNKCIJU
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Uvod
Inhibitori imunološke kontrolne tačke (ICI) su nova klasa lijekova u liječenju raka. Brzo su stekli popularnost zbog svog uspjeha u poboljšanju kliničkih ishoda kod velikog broja vrsta raka (Wrangle et al. 2018). Imune kontrolne tačke programirane put proteina 1 ćelijske smrti (PD-1/PD-L1) i citotoksičnog T-limfocita vezanog proteina 4 (CTLA-4) djelovale su kao "kočnica" u imunološkoj funkciji i sugerirale su da inhibicija imunološke kontrolne tačke može reaktivirati T ćelije i efikasno eliminisati ćelije raka (Ljunggren et al. 2018).
Nagomilani dokazi ukazuju na to da inhibicija PD-1 promoviše efikasan imuni odgovor protiv ćelija raka (Messenheimer et al. 2017). Osim toga, razvoj inhibitora PD-L1 kontrolnih tačaka promijenio je pejzaž terapije ne-malih stanica raka pluća (NSCLC), uz 2 odobrenja američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) za PD-1 inhibitore za terapija druge linije (Sacher i Gandhi 2016). Što se tiče kliničkih manifestacija CTLA-4, liječenje prve linije nivolumabom plus ipilimumabom rezultiralo je dužim trajanjem ukupnog preživljavanja nego kemoterapija kod pacijenata s NSCLC, neovisno o nivou ekspresije PD-L1 (Hellmann et al. 2019. ).
Međutim, rizik od neželjenih događaja (AE) od ICI je privukao pažnju u kliničkoj praksi.Nefrotoksičnostje jedan sveprisutni AE. Može izazvati ozbiljne i fatalne događaje ako ga ljekari ne prepoznaju i ne liječe odmah. Nuspojave povezane s bubrežnim imunitetom su rijetke, s procijenjenom incidencom od 2% sa anti-PD-1/PD-L1 i 5% sa kombinovanom terapijom u pregledu objavljenih studija faze 2 i 3, ali novijih studija sugerirali su da je incidencija odakutna povreda bubregaje veći od prvobitno prijavljenih (Li et al. 2021).
U ovoj studiji, sprovedena je analiza disproporcionalnosti kako bi se okarakterizirala i procijenila nefrotoksičnost povezana sa ICI režimima koristeći podatke o AE u bazi podataka FDA sistema za izvještavanje o neželjenim događajima (FAERS). Iako podacima u bazi podataka FAERS-a možda nedostaju detaljne kliničke informacije, ovaj pristup može pomoći u otkrivanju potencijalnih asocijacija na toksičnost lijekova.
Materijali i metode
Dizajn studije i izvori podataka
Ova retrospektivna studija farmakovigilance je analiza disproporcionalnosti zasnovana na bazi podataka FAERS-a, zbirci izvještaja o AE od strane potrošača, zdravstvenih radnika, proizvođača lijekova i drugih. Omogućava detekciju signala i kvantifikaciju povezanosti između lijekova i izvještaja o AE (Min et al. 2018). Ulazni podaci za ovu studiju preuzeti su iz javne FAERS baze podataka koja pokriva period od prvog kvartala 2013. do drugog kvartala 2020. godine.
Procedura
Proučavani lijekovi su uključivaliantitelaciljajući PD-1 (nivolumab i pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab i durvalumab) i CTLA-4 (ipilimumab i tremelimumab). Generička imena i nazivi robnih marki korišteni su za identifikaciju zapisa povezanih sa ICI-ima jer ne postoji jedinstveni sistem kodiranja lijekova.
Ova studija je obuhvatila sve bubrežne poremećaje (isključujući nefropatije) (Medicinski rječnik za regulatorne aktivnosti (MedDRA) šifra 10038430) i sve nefropatije (MedDRA kod 10029149) prema MedDRA verziji 23.0. U bazi podataka FAERS, svaki izvještaj je kodiran korištenjem preferiranih termina (PTs) iz MedDRA, međunarodne medicinske terminologije koju je razvio Međunarodni savjet za harmonizaciju tehničkih zahtjeva za registraciju lijekova za ljudsku upotrebu.
Statistička analiza
Disproporcionalnost se pojavljuje kada je lijek povezan sa specifičnim AE u studijama farmakovigilance. Za prebrojavanje AE izvještaja o sumnjivim drogama i drugim drogama korištene su tabele dvije po dvije nepredviđene situacije (Tabela 1). Za izračunavanje disproporcionalnosti korištene su dvije metode rudarenja podataka, izvještajne omjere šansi (ROR) i Bayesove neuronske mreže propagacije povjerenja (BCPNN) informacionih komponenti (IC).
ROR se može izraziti kao (Stricker i Tijssen 1992.)
Standardna greška ln (ROR) i 95% interval pouzdanosti mogu se izračunati pomoću
BCPNN i njegova varijansa mogu se izračunati kao (Weinstein et al. 2009.)
i ij {{0}}, i=1,=2, j=1 i=2; C je ukupan broj izvještaja u bazi podataka, Cij je broj kombinacija između ICI lijekova (i) i reakcije nefrotoksičnosti (j), Ci je ukupan broj izvještaja o ICI lijekovima (i) u bazi i Cj je ukupan broj izvještaja o reakciji nefrotoksičnosti (j) u bazi podataka. Signal se smatra značajnim ako je donja granica intervala pouzdanosti od 95% (ROR025) bila veća od 1, ili ako je donja granica 95% intervala pouzdanosti informacijske komponente (IC025) bila veća od 0. Sve analize su obavljene sa SAS verzijom 9.4 i R verzijom 3.6.3. Etičko odobrenje i pristanak za učešće nisu primjenjivi.
Rezultati
Deskriptivna analiza
Ukupno 52.583.692 zapisa iz FAERS baze podataka je uključeno u ovu studiju, a 7.204 izvještaja su bila neželjena dejstva nefrotoksičnosti nakon tretmana ICI. Kliničke karakteristike pacijenata satoksičnost bubrega using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bio veći od onih koji nisu stariji (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity
Tabela 2 prikazuje kliničke karakteristike pacijenata sa toksičnošću bubrega koji koriste ICI i bilo koje druge lijekove. Prikazani su broj i procenat. *Nedostaje vrijednost u bazi podataka FAERS. AE, neželjeni događaji; IC025, donji kraj 95% intervala pouzdanosti IC; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a; Prazne ćelije; nema dovoljno podataka za izračunavanje.
Međutim, uočene su razlike u različitim specifičnim nefrotoksičnim neželjenim efektima u svim režimima ICI. Među svim prijavama neželjenih dejstava nefrotoksičnosti, akutne povrede bubrega (2,404, 33,37%), zatajenja bubrega (1,128, 15,66%), oštećenja bubrega (778, 10,8%), tubulointersticijalnog nefritisa (516,30%). 4.86%) i poremećaj bubrega (299, 4,15%) su najčešće prijavljivani (tabela 5). Ovi izvještaji čine 77,47% svih izvještaja. Ostali izvještaji o AE nefrotoksičnosti smatraju se rijetkima.
Spektar nefrotoksičnih neželjenih reakcija razlikuje se u režimima imunoterapije
Općenito, ICI nisu bili povezani s bubrežnim AE. Kada je urađena dalja analiza, postojala je značajna razlika između AE povezanih s nefrotoksičnošću i atezolizumaba ukupno (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), ali ne i ostali ICI (tabela 6). Jedanaest preferiranih termina (PT) je značajno povezano s liječenjem atezolizumabom, u rasponu od pijelonefritisa (ROR025=1.20, IC025=0.07) do hroničnog glomerulonefritisa (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab je bio sa najširim spektrom bubrežnih AE sa 26 PT detektovanih kao signali, u rasponu od anurije (ROR025=1.02, IC025=-0.03) do autoimunog nefritisa (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dvadeset i jedan PT bio je značajno povezan s liječenjem pembrolizumabom, u rasponu od renalne tubularne nekroze (ROR025=1.06, IC025=0.04) do imunološki posredovanog bubrežnog poremećaja (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Devet PT je značajno povezano s liječenjem ipilimumabom, u rasponu od nefrotskog sindroma (ROR025=1.08, IC025=-0.04) do autoimunog nefritisa (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Za durvalumab je otkriveno 7 disproporcionalnih signala, u rasponu od biotičke mikroangiopatije (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do autoimunog nefritisa (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Prijavljen je mali broj ostalih signala. Ali pronađeni su neki vrlo jaki signali. Avelumab je bio mnogo snažniji povezan sa pijelonefritisom (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab je bio mnogo jači povezan s autoimunim nefritisom (ROR025=375.35, IC025=0.83) i odbacivanjem transplantata bubrega (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab je bio mnogo snažniji povezan sa nefritisom (ROR025=27.90, IC025=2.83) itd (slike 1 i 2).
