Dizajn nano-droga zasnovan na fiziološkim svojstvima glutationa Ⅱ

Nano-lijek sa -SMono tioeterskom vezom (-S-) kao vezivom ima široku primjenu uantitumori dizajn sistema za isporuku nano-lijekova. Cong et al. [73] uspješno je razvio novi nanosistem prolijekova koji reaguje na dualni redoks (PTX-S-OA/TPGS NP) sastavljen od hidrofobnih prolijekova malih molekula. PTX-S-OA/TPGS NP su bili značajno superiorniji od disulfidnog konjugata (PTX-2S-OA) u smislu dvostrukog oslobađanja lijeka osjetljivog na redoks i in vivoantitumorska efikasnost. PTX-S-OA/TPGS NP imaju impresivno veliko opterećenje lijekom i efikasni su u selektivnom oslobađanju lijekova na mjestu tumora, kao što je prikazano na slici5A. Meng et al. [74] sintetizirao novi prolijek DTX-S-LA, koji je koristio mono tioetersku vezu kao linker za premošćavanje linolne kiseline (LA) i docetaksela (DTX). DTX-S-LA se sam sastavljao sa DEPEG-PEG kako bi formirao nanočestice sa kapacitetom punjenja lijeka od 53,4 posto. Ove nanočestice imale su karakteristike ujednačene veličine čestica, visoke stabilnosti u krvi i brzog oslobađanja leka u tumorskim ćelijama i imale su veće stope inhibicije tumora in vivo u poređenju sa slobodnim DTX, kao što je prikazano na slici.5B. Zhang et al. [75] sintetizirao neku vrstu CUR-S-CUR prolijeka spajanjem dvaju molekula CUR sa mono-tioeterskim vezama za isporuku lijeka koji reagira na GSH, kao što je prikazano na slici5C. Ovi CUR-S-CUR NP-ovi su pokazali dobru koloidnu stabilnost, efikasnije ćelijsko preuzimanje i intracelularnu/nuklearnu isporuku lijeka u poređenju sa slobodnim CUR-om.

Slika 5. Šematski dizajn različitih GSH-responzivnihlijekovi protiv rakasa -S-. (A) Šematski prikaz pripreme PEGiliranog prolijeka NP-a PTX-S-OA i cijepanje pomoću GSH ili ROS [73]; (B) šematski prikaz DTX-S-LA samosastavljanja u vodi i cijepanja sa GSH u tumorskim ćelijama [61]; (C) šematski prikaz samosastavljanja prolijeka CUR-S-CUR i njegovog preuzimanja od strane tumorskih ćelija [75].

Nano-Drug sa Pt-O

Pt-O veza se može reducirati i pocijepati GSH da bi se oslobodio aktivni metabolit Pt(II). Na osnovu ove teorije, Ling et al. [76] dizajnirali su nanočestice prolijeka Pt(IV) osjetljive na GSH za efikasnu isporuku lijekova i terapiju raka. Pt(IV) nano-lijekovi mogli bi se oduprijeti detoksikaciji posredovanoj tiolom kroz smanjenje GSH. Nakon što se nanočestice Pt(IV) reduciraju pomoću GSH, Pt-O se razgrađuje i oslobađa dovoljno aktivnih Pt(II) metabolita, koji su se kovalentno vezali za ciljnu DNK i inducirali apoptozu (slika 6A). Huang et al. [77] su otkrili da Pt(IV)NP-cRGD pokazuje jake ehogene signale i odličnu perzistentnost eha pod ultrazvučnim snimanjem. Nadalje, GSH-osjetljivi sistem za isporuku lijekova ne samo da je maksimizirao terapeutski učinak već je i smanjio toksičnost kemoterapije. Pt(IV)NP-cRGD, zajedno sa ultrazvučnim snimanjem, osiromašili su GSH i povećali nivoe ROS, što je dovelo do apoptoze posredovane mitohondrijama (slika 6B).

Slika 6. Samosastavljene Pt (IV) nanočestice za specifičnu isporuku Pt lijekova. (A) Pt (IV) je reduciran sa GSH u Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD je reduciran sa GSH u Pt (II) [77].

Nano-lijek sa vezom konjugovanom sa Se-Se diselenidom (Se-Se) ima jedinstvenu dvostruku redoks osjetljivost. Visoka ekspresija GSH u tumorima ili stvaranje ROS-a oksidativnim stresom, kao što je H2O2, može prekinuti vezu konjugovanu diselenidom kako bi se završio redoks odgovor. Manjare i dr. [78] sintetizirali su novu fluorescentnu sondu izazvanu redukcijom GSH (A) povezujući dva molekula BODIPY-Se vezom konjugovanom diselenidom, koja bi se mogla koristiti za otkrivanje GSH ili H2O2 u ćelijama raka. Diselenid-konjugovana veza fluorescentne sonde (A) je pocepana pomoću GSH, a zatim reagovala sa ROS da bi emitovala fluorescenciju. Han et al. [79] pripremili su fluorescentne molekule diselenida SeDSA nanočestice koje sadrže 9, 10-distirilantracen (DSA) derivat (SeDSA) sa emisijom izazvanom agregacijom (AIE). SeDSA bi se mogao zajedno sastaviti sa antitumorskim prolijekom i paklitakselom koji sadrži diselenid (SePTX), da bi formirao SeDSA-SePTX Co-NP (Co-NP). SeDSA-SePTX Co-NP se brzo raspadaju i oslobađaju AIE boju i PTX u redukcionom okruženju, što je igralo ulogu snimanja tumora i terapije tumora. Zhao et al. [80] dizajnirali su diselenidne umrežene polimerne gelove (SeSey-PAA-TPEx) putem kopolimerizacije slobodnih radikala. Diselenidni umreživač u gelovima mogao bi se fragmentirati u prisustvu H2O2 ili GSH zbog svog svojstva redoks-reagiranja za dijagnozu tumora.

Kliknite ovdje da biste nabavili bilje Cistanche za anti-Rak

Nano-Drug sa Se-N

Konjugirana veza Se-N je nova dualna redoks-osjetljiva veza, koja ne reagira samo na GSH za formiranje Se-H, već također reagira na H2O2 da formira Se-N, postižući dvostruki redoks odgovorni efekat. Xu et al. [81] razvili su novu dualnu redoks osjetljivu fluorescentnu sondu (Cy-O-Eb) zasnovanu na ovoj teoriji, koja je mogla dinamički pratiti promjene H2O2 i GSH u živim ćelijama i direktno pratiti redoks status ćelija. Proces apoptoze HepG2 tumora uspješno je promatran pomoću Cy-O-Eb. U ovom izvještaju, prekid i stvaranje Se-N veze u strukturi uzrokuju promjenu fluorescencije u fluorescentnoj sondi u dva različita okruženja. Pod dejstvom GSH, Se-N veza se raskida i stvara Se-H strukturu, a intenzitet fluorescencije je znatno smanjen. Naprotiv, Se-N veza je regenerisana i fluorescencija je obnovljena pod dejstvom H2O2, kao što je prikazano na slici 7.

Slika 7. Dvostruka reakcija sonde (Cy-O-Eb) sa GSH/H2O2 [81]. Se-N veza (jaka fluorescencija) u Cy-O-Eb redukovana je sa GSH da bi se formirala Se-H veza (slaba fluorescencija). Se-N je regenerisan i fluorescencija je obnovljena pod dejstvom H2O2.

Nano-lijek sa -Se Mono selenskom vezom (-Se-) je veza koja reaguje na stimulans oksidacije, koja se uglavnom oksidira pomoću ROS-a, kao što je H2O2, i raskida se kako bi se oslobodili nano-lijekovi. Wang et al. [82] pripremili su polimerne nanočestice kopolimera umetnutog selenom (I/D Se-NP) napunjene lijekom. I/D-Se-NP se brzo disociraju za nekoliko minuta posredovanjem ROS-a i promoviraju kontinuirano oslobađanje antitumorskih lijekova. Štaviše, Jiang et al. [83] su razvili dualni sistem micela koji reaguje na stimuluse i crvolik (C11-Se-C11) koristeći promenljivi surfaktant koji sadrži selen. Zhang et al. [84] dizajnirao je viskoelastičnu crvoličnu micelarnu otopinu zasnovanu na novom surfaktantu koji reagira na redoks, odnosno natrijum dodecilselanilpropil sulfatu (SDSePS). Gornja selenska veza u nanočesticama može se oksidirati pomoću H2O2 kako bi se formirao Se=O koji igra relativnu aktivnost.

5.3.4. Fotodinamička terapija koja reagira na glutation

Fototerapija se može podijeliti na fototermalnu terapiju (PTT) i fotodinamičku terapiju (PDT). PTT je metoda liječenja za ubijanje tumora ubrizgavanjem fototermalnih materijala u tijelo i njihovim zračenjem bliskom infracrvenom svjetlošću (750~1400 nm). Kada se tumorska tkiva/ćelije zagreju na 40-45 ◦C, oštećuju se ćelijske membrane i nukleinske kiseline ili dolazi do mitohondrijalne disfunkcije u procesu hipertermije. Dugotrajno izlaganje visokoj toploti na kraju dovodi do smrti tumorskog tkiva/ćelija. Tokom PTT, tumorsko tkivo/ćelije imaju nižu toplotnu toleranciju od normalnog tkiva/ćelija. Stoga je moguće selektivno ubiti tumorska tkiva/ćelije koristeći sposobnost lokalnog zagrijavanja tumora, a da pritom ne šteti normalnim tkivima/ćelijama [85].

PDT se pojavio kao tehnika za liječenje bolesti koja zahtijeva tri bitne komponente: fotosenzibilizatore (PS), specifične talasne dužine svjetlosti (ultraljubičasto svjetlo, vidljivo i blisko infracrveno svjetlo) i kisik. Svjetlosna ekscitacija na određenom mjestu pokreće fotokemijsku reakciju u PS što rezultira proizvodnjom reaktivnih vrsta kisika (ROS), što potom dovodi do oštećenja tkiva/ćelija i smrti. PDT može pružiti precizan stimulans koji pokreće proizvodnju ROS-a u određeno vrijeme i na određenom mjestu, što rezultira značajnim smanjenjem efekata izvan cilja na zdrava tkiva [86,87].

Koncentracija intracelularnog ROS direktno određuje učinak fotodinamičke terapije. Dakle, pad GSH može povećati nivo ROS i promovirati ćelijsku apoptozu, što predstavlja primarnu teoriju za fotodinamičku terapiju. Ruan et al. [88] su konstruisali nanosistem, Cu-tripton nanočestice (Cu-Try NPs), koji je promovisao fotodinamičku terapiju kroz potrošnju GSH. Pokazalo se da Cu-Try NP-ovi mogu iscrpiti GSH kako bi povećali intracelularni ROS i poboljšali fotodinamičku terapiju. Chen et al. [89] razvili su vrstu hidrofobnih polidisulfidnih amida (Cys-PDSA) baziranih na cisteinu i koristili ih kao nanonosač kvantnih tačaka crnog fosfora. Paklitaksel (PTX) je ubačen u nanočestice kako bi se postigla kombinacija kemoterapije i fototermalne terapije za rak kroz redukciju GSH posredovanu disulfidnom vezom. Yang et al. [90] pripremio je novi tip nanočestica hitozana sa više odgovora na pH/GSH (SA-CS-NAC) i fotosenzibilizator ICG sa SA-CS NAC za formiranje amfoternih merkapto nanočestica hitozana (SA-CS-NAC@ICG NP) samosastavljanjem. SA-CS-NAC@ICG NPS je uspješno postigao višestruki odgovor na oslobađanje ICG-a u mikrookruženju sa niskim pH i visokim GSH u tumorskim ćelijama. Istovremeno, in vitro eksperimenti sa ćelijama su potvrdili da SA-CS-NAC@ICG NPS ima jaku sposobnost apsorpcije ćelija, nisku biotoksičnost i dobru inhibiciju tumora.

6. Dizajn nano-lijekova zasnovan na ulozi GSH u neurološkim bolestima

GSH uzima sudjelovao u neurodegenerativnim promjenamaParkinsonova bolest, uglavnom protiv proizvodnje intracelularnih ROS tokom oksidativnog stresa. Koncentracija GSH u substantia nigra kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću dramatično se smanjila, što ukazuje na blisku vezu između GSH, oksidativnog stresa i Parkinsonove bolesti. Na osnovu gornje teorije, Ma et al. [91] pripremio nanoklastera srebra Ag44(SR)30 sa ligandom 5-merkapto-2-nitrobenzojeve kiseline i završio visokopreciznu detekciju GSH, što omogućava precizniju i sveobuhvatniju dijagnozu i procjenu Parkinsonove bolesti. Prijavljeno je da su poremećaji iz spektra autizma (ASD) također povezani sa GSH [92–95]. Istraživanje je pokazalo da su i smanjeni nivoi GSH i ukupni GSH bili niži u grupi sa ASD nego u kontrolnoj grupi [96]. Pored toga, neke studije su otkrile da tretman sa GSH može efikasno zaštititi bubrežne tubularne epitelne ćelije, smanjiti pojavu akutnog oštećenja bubrega ili čak akutnog zatajenja bubrega i poboljšati stopu preživljavanja pacijenata sa cerebralnom hemoragijom [97]. Iako je GSH direktno ili indirektno uključen u patogenezu neuroloških bolesti, dizajn nano-lijekova zasnovan na ulozi GSH u oksidativnom stresu nije prijavljen. Ovo je slabost i slijepo područje u istraživanju nanonauke, možemo u potpunosti iskoristiti prednosti nanotehnologije, kombinujući karakteristike bolesti nervnog sistema za razvoj novih ciljanih nano-lijekova.

7. Dizajn fluorescentne nano sonde zasnovan na fiziološkim svojstvima GSH

Tradicionalne metode za vizuelno kvantitativno određivanje intracelularnog ROS i GSH su uglavnom instrumentalne analize. Međutim, proces prethodnog tretmana uzorka je komplikovan, određivanje je dugotrajno, a GSH i ROS in vivo se ne mogu pratiti u realnom vremenu. Nasuprot tome, tehnologija fluorescentne sonde ima prednosti visoke osjetljivosti, dobre selektivnosti i dobrih performansi u realnom vremenu, koje pokazuju izvanredne karakteristike za praćenje GSH i ROS in vivo i in vitro [98–100]. Slijedi uvod u dizajn fluorescentnih nano-sondi zasnovanih na fiziološkim svojstvima GSH, nadajući se da ćemo kroz sažetak ovog rada pružiti neke reference za kliničku primjenu nano-sondi.

Liu et al. [101] sintetizirao je novu dvofotonsku fluorescentnu sondu MT-1 za detekciju bioloških merkaptana uglavnom GSH u mitohondrijima. 4-dinitrobenzen sulfonil grupa (DNBS) u fluorescentnoj sondi, koja je delovala kao odgovorna grupa GSH. Fluorescencija sonde bi bila ugašena zbog djelovanja DNBS-a koji apsorbira elektrone. Ali kada je sonda reagovala sa GSH u mitohondrijima, DNBS je eliminisan, a fluorescencija sonde je obnovljena kako bi se direktno posmatrao biološki merkaptan u živim ćelijama i tkivima, koji su korišćeni za otkrivanje i posmatranje statusa ćelije. Chen et al. [102] pripremio je fluorescentnu sondu za detekciju GSH u vodenom rastvoru i živim ćelijama uvođenjem dinitrofenil etera u 2-(20 -hidroksi-30 -etoksifenil) benzotiazol. Fluorescencija sonde je ugašena zbog jake apsorpcije elektrona nitro grupe, ali kada je sonda redukovana GSH, fluorofor je oslobođen da emituje jaku fluorescenciju na 485 nm. Oba gornja dizajna uvode snažnu grupu koja apsorbira elektrone u strukturu sonde, a fluorescencija sonde se gasi ili oživljava nakon GSH regulacije. Postoje i neke reference za primjenu ovog dizajna [103–109].

Sve gore navedene su male molekularne fluorescentne sonde, a njihova slaba sposobnost ciljanja tumora i topljivost ograničili su njihovu primjenu in vivo. Kako bi efikasno prodrli u tumore, posebno one tumore sa gustom stromom, Niko i sar. [110] dizajnirali su fluorescentnu sondu koja reaguje na GSH u kojoj je amfifilni fluorescentni materijal NR12D bio samosastavljen i obložen polimernim DSP koji sadrži disulfidne veze. Li et al. [111] pripremili su micele kovalentnim povezivanjem NIR fluorescentne boje dimetil-4H-pirana (DCM) sa antitumorskim lijekom gemcitabinom koristeći disulfidnu vezu kao most za postizanje ciljanog pozicioniranja i terapeutskog efekta nanosonde. Zhang et al. [112] sintetizirali su sondu koja reagira na GSH koristeći fluorescentni materijal amantadin-naftalimid i lijek protiv raka kamptotecin kako bi postigli aktivno fluorescentno snimanje u stanicama raka. Lu et al. [113] koristili su šuplji mezoporozni ugljik (HMC) obložen doksorubicinom i cijepljenom bliskom infracrvenom bojom osjetljivom na redukciju (HMC SS-CDPEI) za pripremu nanosonde za praćenje oslobađanja doksorubicina. Choi et al. [114] dizajnirao je i sintetizirao fluorescentnu ugljeničnu nanosondu koja reaguje na GSH. Sve ove sonde se raspadaju pod dejstvom GSH, a fluorescentna emisija može pratiti oslobađanje leka u realnom vremenu.

8. Dizajn nano imidžinga zasnovan na fiziološkim svojstvima GSH

Tehnologija nano-imaginga je dizajniranje nanočestica koje reaguju na GSH u kojima su materijali za nano-imadžing inkapsulirani u nanočestice za dual-mode imaging i kombinovanu terapiju. Li et al. [115] su izvijestili da su lijek paklitaksel (PTX) i hidroksietil skrob povezani disulfidnim vezama, a zatim je fluorofor DiR inkapsuliran u jezgru nanočestice tokom samosastavljanja, tokom kojeg je fluorescencija DiR ugašena. Kada su nanočestice endocitozirane tumorskim ćelijama, disulfidne veze su pocepane prekomernim GSH, što je rezultiralo istovremenom oslobađanjem DiR i PTX u nanočesticama. Fluorescencija DiR-a se oporavila i mogla se primijeniti u fotoakustičnom snimanju. Yang et al. [116] sintetizirali su nanočesticu kopolimera hijaluronske kiseline (HA) i poli (ε-kaprolaktona) koji reagira na GSH inkapsuliran sa DOX i superparamagnetnim željeznim oksidom (SPIO). Pod dejstvom visokih nivoa GSH, disulfidne veze ovih nanočestica su pukle, oslobađajući unutrašnje DOX i SPIO. SPIO se mogao koristiti u magnetnoj rezonanciji, dok se DOX koristio u kemoterapiji, omogućavajući kombinaciju snimanja i kemoterapije. Yang et al. [117] su izvijestili da su amfifilni derivati ​​dekstrana razvijeni od disulfidno vezanog dekstran-g-poli-(N-3-karbobenziloksi-L-lizin) graft polimera (Dex-g-SS-PZLL) i korišteni kao teranostički nanonosači za kemoterapija i magnetna rezonanca. Posljedično, ove nanočestice osjetljive na redukciju su obećavajući teranostički nanonosači za magnetnu rezonancu i kemoterapiju.

9. Primjena nanorazmjernog GSH u prehrambenoj industriji

Wei et al. [118]. Rezultati stabilnosti skladištenja i gastrointestinalne stabilnosti pokazali su da natrijum alginat i kitozan dvoslojni liposomi ne samo da poboljšavaju stabilnost GSH već značajno smanjuju brzinu oslobađanja GSH u gastrointestinalnom traktu. Stoga, u složenom sistemu za preradu hrane, upotreba dvoslojno modificiranih liposoma natrijum alginata i hitozana mogla bi izbjeći brzo oslobađanje GSH, povećati stabilnost GSH i na taj način promovirati apsorpciju GSH od strane gastrointestinalnih stanica i poboljšati nutritivne vrijednosti. vrednost hrane. Ova studija pruža referentnu osnovu i podršku podataka za primjenu GSH nanoliposoma modificiranih natrijum alginatom i hitozanom u prehrambenoj industriji.

10. Sažetak i perspektive

GSH tablete i GSH injekcije se široko koriste u klinikama. GSH je vrsta polipeptida, koji ne postoji stabilno tokom transporta i čuvanja, što donosi određene poteškoće zakliničko očuvanje, transport i primjena. Stoga je veoma važno razvijati senano-drogei tehnologije zasnovane napatološke karakteristike GSHtako da GSH može igrati mnogo veću ulogu u kliničkoj praksi. Međutim, GSH nanočestice su ograničene na osnovne eksperimente i nisu bile široko korištene u kliničkoj praksi. S obzirom na probleme s kojima se susreće nanotehnologija u kliničkim bolestima, potrebno je dizajnirati inteligentne nanočestice uz pomoć interdisciplinarne integracije. Nanočestice prilagođavaju svoje hemijske i biološke funkcijestimuliranje odgovornih strukturnih promjena, kako bi se realizovale inteligentne biomedicinske aplikacije, što je novi interdisciplinarni istraživački pravac.

GSH i razviju izvrsne metode dizajna nano-lijekova, koje daju važan naučni značaj i primenu za istraživanje srodnih bolesti u kojima GSH učestvuje.

Finansiranje: Autori se zahvaljuju Fondu za izuzetnu mladež Yu Weihan medicinskog univerziteta u Daqingu u Harbinu (DQYWH201603) i redovnom dodiplomskom programu za inovativnu obuku mladih u provinciji Heilongjiang (UNPYSCT-2015036). Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (82173153).

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Nove regulatorne paradigme u metabolizmu glutationa. Adv. Cancer Res. 2014, 122, 69–101.

2. Harington, CR; Mead, TH Sinteza glutationa. Biochem. J. 1935, 29, 1602–1611. [CrossRef]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolizam i funkcije glutationa u mikroorganizmima. Adv. Microb. Physiol. 1993, 34, 239–301.

4. Bachhawat, AK; Yadav, S. Ciklus glutationa: Metabolizam glutationa izvan ciklusa gama-glutamila. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [CrossRef]

5. Bachhawat, AK; Kaur, A. Degradacija glutationa. Antioksid. Redox. Signal. 2017, 27, 1200–1216. [CrossRef] [PubMed]

6. Jana, A.; Joseph, MM; Munan, S.; Sharma, K.; Maiti, KK; Samanta, A. Pojedinačna benzenska fluorescentna sonda za efikasno prepoznavanje formaldehida u živim ćelijama koristeći glutation kao pojačalo. J. Photochem. Photobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Shuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. Uloga fluorida u stvaranju slobodnih radikala i oksidativnom stresu u BV-2 ćelijama mikroglije. Mediat. Inflflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Glutation, ascorbat, and Cellular Protection. Cancer Res. 1994, 54, 1969–1975.

9. Rodrigues, C.; Percival, SS Imunomodulatorni efekti glutationa, derivata bijelog luka i vodonik sulfida. Nutrients 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Song, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Balans GSH uključuje odgovor na kadmijum na stres kod tegilarca granole krvne školjke. Front. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Procjena efikasnosti glavnog antioksidansa glutationa protiv starenja. Int. J. Sci. Basic Appl. Res. 2017, 33, 257–265.