Monoklonska antitijela kao neurološki terapeutici, dio 4

6.6. Imuno posredovane periferne neuropatije

Rituksimab je isproban kod nekoliko perifernih neuropatija, za koje se smatra da su posredovane antitijelima i ne reagiraju na primjenu intravenoznih imunoglobulina ili zahtijevaju vrlo česte infuzije.

Rituksimab je lijek s monoklonskim antitijelima koji može liječiti različite vrste raka. Uz kontinuirani razvoj medicinske tehnologije posljednjih godina, rituksimab se široko koristi u kliničkoj praksi i postao je jedan od konvencionalnih lijekova za liječenje raznih vrsta raka.

Glavna funkcija rituksimaba je da inhibira rast i širenje tumora blokiranjem faktora rasta u ljudskom tijelu. Slično, rituksimab također može pomoći pacijentima da poboljšaju svoj imunitet i poboljšaju otpornost tijela, kako bi se bolje oduprli invaziji i širenju raka.

Pored svog terapeutskog učinka na rak, rituksimab je također utvrđeno da pomaže u zaštiti i poboljšanju inteligencije i pamćenja ljudskog tijela. Studije su otkrile da rituksimab može potaknuti rast i regeneraciju moždanih stanica, čime se u određenoj mjeri poboljšava pamćenje i inteligencija ljudskog tijela.

Nadalje, rituksimab također može smanjiti upalni odgovor mozga i nervnog sistema, te u određenoj mjeri ublažiti pritisak i opterećenje nervnog sistema, čime štiti i poboljšava inteligenciju i pamćenje ljudskog tijela.

U svakodnevnom životu trebamo održavati dobre prehrambene navike i zdrav način života. U isto vrijeme, možemo razmotriti i neke pomoćne metode liječenja, kao što je upotreba lijekova kao što je rituksimab, kako bismo bolje zaštitili i poboljšali naše pamćenje i nivo inteligencije, čineći naš život boljim i pozitivnijim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche može regulisati i ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta, koji su veoma važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljnu ishranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite na saznajte načine da poboljšate svoje pamćenje

Kod multifokalne motorne neuropatije (MMN), rijetke, simetrične, demijelinizirajuće, čisto motorne neuropatije, rituksimab je imao suprotstavljene rezultate: jedan izvještaj o slučaju je pokazao godišnje infuzije rituksimaba koje su rezultirale smanjenjem doze IVIG sa svakih sedam dana na svakih 12 dana tijekom pet godina, [100 ], ali je drugi pokazao da je kod dva pacijenta sa MMN, jedan imao smanjenje ukupne doze IVIG-a, dok je drugom bilo potrebno povećanje, dok nije bilo značajnog kliničkog poboljšanja ili promjene u Rankinovim skorima invaliditeta [101].

Osim toga, neuropatija glikoproteina povezana s mijelinom (anti-MAG), kronična senzomotorna demijelinizirajuća polineuropatija je još jedan entitet u kojem je testiran rituksimab.

Otvorene studije pokazuju da 30-50% pacijenata reaguje na rituksimab [205], a dvije dvostruko slijepe placebo kontrolirane studije potvrdile su ove nalaze [102,103].

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT rituksimabu u anti-MAG neuropatiji, četiri od 13 pacijenata liječenih rituksimabom pokazalo je poboljšanje rezultata invaliditeta nogu, dok nijedan od 13 placebo pacijenata nije pokazao poboljšanje. Također, došlo je do značajnog smanjenja vremena hodanja toten metara u grupi koja je primala rituksimab [102].

Gazzola et al. retrospektivno je također otkrio da je rituksimab bio efikasan kod 10/33 pacijenata i da je povoljan odgovor trajao 42 ± 23 mjeseca nakon prosječnog praćenja od 5- godine [104].

Uz sve dostupne tretmane za kroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju (CIDP), jedan od tri slučaja ostaje refraktoran, što ukazuje da postoji potreba za efikasnim alternativama [206].

Rituksimab je isproban u CIDP-u, a neki izvještaji o slučajevima ukazuju na povoljan odgovor [85,101]. Muley et al. Mala retrospektivna studija na 11 pacijenata sa refraktornim CIDP-om opisala je brz i u mnogim slučajevima impresivan odgovor, ukazujući da rituksimab može biti korisna alternativa uspostavljenim tretmanima [105].

Studija faze II subkutanog efgartigimoda kod odraslih sa CIDP-om (ADHERE ispitivanje) nedavno je počela sa regrutacijom [127].

Zanimljivo je da je ekulizumab ispitivan u fazi II, randomiziranom, placebom kontroliranom, maskiranom ispitivanju na 34 ispitanika s Guillain-Barréovim sindromom, što je pokazalo da je ekulizumab siguran, ali nije postigao kliničku mjeru efikasnosti [207].

6.7. Neuroonkologija

Napredak u našem razumijevanju genetskih i staničnih promjena koje pokreću kancerogenezu u mozgu preveden je u nove ciljeve liječenja. Ciljanje staničnih signalnih puteva sa mAbs je obećavajuća strategija u onkologiji.

Međutim, u slučaju tumora mozga, BBB je posebna briga jer može spriječiti terapeutski ulazak antitijela u parenhim [208].

Bevacizumab, humanizirano rekombinantno monoklonsko antitijelo koje cilja na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), dobro se podnosi i efikasan u odlaganju progresije tumora u liječenju rekurentnog malignog glioma i odobreno je od FDA za rekurentni glioblastom [14–16,209].

Rilotumumab, potpuno humani IgG2 anti-hepatocitni faktor rasta (HGF) mAb, koji sprečava aktivaciju c-Metreceptora i rast tumorskih ćelija nije bio povezan sa značajnom antitumorskom aktivnošću pacijenata sa rekurentnim glioblastomom u studiji faze II [138].

Novija faza II ispitivanja rilotumumaba u kombinaciji s bevacizumabom nije uspjela značajno poboljšati objektivni odgovor u poređenju sa samim bevacizumabom [17].

Prijavljeni su pretklinički podaci o sigurnosti potpuno humanog, CD3-vezujućeg bispecifičnog antitijela (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) za imunoterapiju malignog glioma [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb sadrži dva jednolančana fragmenta antitijela (bi-scFvs) koji vezuju mutantnu varijantu receptora epidermalnog faktora rasta (EGFRvIII), mutaciju koja se često viđa u malignom gliomu, i humani CD3ε na T stanicama i ima za cilj promovirati Tćeliju -posredovano uništavanje ćelija glioma [211].

6.8. Alchajmerova bolest (AD)

Tokom protekle tri decenije, našim naporima da otkrijemo neuroprotektivne tretmane za modifikaciju bolesti za Alchajmerovu bolest (AD) dominirala je amiloidna hipoteza [212].

Između ostalih tretmana koji imaju za cilj smanjenje opterećenja A u moždanom parenhima, Abs su korišteni za ciljanje i promicanje klirensa A. Ponezumab, humanizirano mAb protiv A, nije pokazao kliničku korist u ispitivanju faze II i njegov razvoj je prekinut [213].

Tri anti-A mAbs nisu pokazala dobrobit u fazi III ispitivanja i ranije su prekinuta; bapineuzumab i solanezumab kod blage do umjerene AD [214,215] i krenezumab u prodromalnoj i blagoj AD [216].

Zanimljivo je da je u ispitivanjima bapineuzumaba na MRI uočen spektar promjena u slici, nazvanih: abnormalnosti slike povezane s amiloidom (ARIA). To uključuje abnormalnosti FLAIR signala za koje se smatra da predstavljaju parenhimski vazogeni edem i sulkalne izljeve (ARIA-E), i promjene signala na GRE/T2* sekvencama za koje se smatra da predstavljaju mikrohemoragije i hemosiderozu (ARIA-H).

ARIA su obično asimptomatske i dokazi sugeriraju da su povezani s prolaznim povećanjem vaskularne permeabilnosti i klirensa amiloida. Veća incidencija ARIA sa bapineuzumabom, u poređenju sa solanezumabom ili krenezumabom, verovatno je zato što se vezuje i za rastvorljive i za nerastvorljive oblike A [217].

Gantenerumab se trenutno testira u dva ispitivanja faze III prodromalne i blage AD u dozama većim od onih koje su korištene u prethodnom ispitivanju faze III koje je rano prekinuto zbog uzaludnosti [128,129].

Aducanumab, ljudsko mAb ciljano na agregirane oblike A, imao je neke početne obećavajuće rezultate koji pokazuju značajno smanjenje A i potencijalno usporavanje kognitivnog pada u ispitivanjima faze I [112], ali dva ispitivanja faze III u prodromalnom do blagom AD rano su prekinuta zbog uzaludnosti u martu 2019. [113].

Međutim, analiza podgrupe podataka pacijenata liječenih visokom dozom adukanumaba u jednom od dva ispitivanja faze III (EMERGE ispitivanje) pokazala je smanjenje kognitivnog opadanja od 23% na skali za ocjenu kliničke demencije – zbir kutija (CDR-SB), uz sa smanjenjem od 27% na skali za procjenu AD – kognitivna podskala 13 stavki (ADAS-Cog-13) i smanjenjem od 40% na AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory za blago kognitivno oštećenje (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], zadržavanje adukanumaba, koji se razmatra za odobrenje FDA na putu [116].

Donanemab (LY3002813), humanizirani anti-A, trenutno je u fazi 2 kliničkog ispitivanja za procjenu sigurnosti, podnošljivosti i efikasnosti donanemaba kod blage AD. Iako je po svom originalnom dizajnu ovo ispitivanje uključivalo ruku liječenu donanemabom u kombinaciji s aBACE 1 inhibitorom (LY3202626), kako bi se inhibirala proizvodnja beta-amiloida, ova ruka liječenja je odbačena zbog loših rezultata BACE inhibitora u drugim ispitivanjima. Završetak ove studije očekuje se u novembru 2021.

Pokazalo se da je BAN2401 siguran i vjerovatno efikasan u opterećenju A i usporavanju kognitivnog pogoršanja u ispitivanju faze I i II [122,123]. Od marta 2019., BAN2401 je uključen u ispitivanje faze III koje uključuje pacijente s prodromalnim i blagim AD [124].

Nedostatak jasnog dokaza o efikasnosti terapija ciljanja A do sada je podigao skepticizam u pogledu valjanosti hipoteze o amiloidu, što je navelo istraživače da istraže tau patologiju kao vjerodostojnu terapijsku metu, posebno jer kognitivni pad AD pokazuje bolju korelaciju s akumulacijom taua nego sa taloženjem A [218–221].

Monoklonska antitijela koja ciljaju na abnormalne oblike tau proteina i posebno solubleoligomere za koje se čini da su najneurotoksičniji oblik p-tau [222] istražuju se za djelotvornost u AD.

Do danas, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab i semorinemabare u ispitivanjima faze II prodromalne do blage AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 i BIIB076 su druga anti-tau mAbs u fazi I kliničkih ispitivanja sa RG7345 koji je već prekinut [223].

Gosuranemab je također testiran u ispitivanju faze II kod progresivne supranuklearne paralize (PSP), još jedne tauopatije koja se manifestira paralizom okomitog pogleda, stabilnošću hoda, drugim ekstrapiramidnim znakovima i demencijom, ali nije postigao svoju primarnu krajnju tačku efikasnosti, što je dovelo do njegovog prekida (PASPORT suđenje) [131].

6.9. Parkinsonova bolest (PD)

Ne postoje odobrene terapije koje mogu modifikovati progresivni tok Parkinsonove bolesti (PD). -Sinuklein je osnovna komponenta Lewyjevih tijela i neurita, sine qua nepatološka karakteristika PD. Mutacije a-sinukleina su uzroci za neke slučajeve porodične PD, a drugi dokazi podržavaju ključnu ulogu -sinukleina u patogenezi PD [224].

Akumulacija i agregacija proteina -sinukleina uočena je u cijelom nervnom sistemu u PD. Nedavni eksperimentalni podaci sugeriraju da progresija PD može nastati zbog širenja patoloških oblika ekstracelularnog -sinukleina kroz mozak putem mehanizma oslobađanja, preuzimanja i sjetve bez ćelija.

Cinpanemab, rekombinantni humanizirani anti-sinuklein IgG1 mAb koji cilja na agregirani -sinuklein, trenutno je u fazi 2 ispitivanja (BIIB054) [120], koja je pratila studiju faze 1 jedne rastuće doze [121].

Još jedno mAb sinukleina visokog afiniteta, (MEDI1341), koje vezuje i monomerne i agregirane oblike, pokazalo je da sekvestrira ekstracelularni -sinuklein i slabi njegovo širenje in vivo.

Nakon intravenske injekcije pacovima i cynomolgus majmunima, MEDI1341 brzo ulazi u centralni nervni sistem i snižava nivoe slobodnog ekstracelularnog sinukleina u intersticijskoj tečnosti (ISF) i CSF odjeljcima.

U lentivirusnom in vivo mišjem modelu širenja -sinukleina u mozgu, tretman sa MEDI1341 značajno je smanjio akumulaciju -sinukleina [225].

MEDI1341 je sada u fazi 1 kliničkog ispitivanja kako bi se razvio kao tretman koji modifikuje progresiju za PD i vjerovatno i druge sinukleopatije.

6.10. Ducheneova mišićna distrofija (DMD)

Pokazalo se da blokada miostatina posredovana monoklonskim antitijelima, člana porodice liganada transformirajući faktor rasta (TGF-), povećava mišićnu masu i volumen kod divljih tipova miševa i neljudskih primata te povećava mišićnu masu i poboljšava funkciju miša. modeli DMD [226]. Međutim, faza 2 randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja domagrozumaba, humaniziranog antimiostatinskog mAb-a kod djece od 6 do 16- godina sa DMD-om nije pokazala značajan učinak liječenja u svojoj primarnoj mjeri efikasnosti (vrijeme do 4 penjanja stepenicama ) [227].

7. Sigurnosna razmatranja mAb

Iako su mAb promijenili krajolik liječenja mnogih neuroloških bolesti, njihova sve veća upotreba povezana je s nekoliko imunološki posredovanih i drugih neželjenih reakcija [228].

Razvoj potpuno humanih mAb značajno je smanjio njihov imunogeni potencijal i poboljšao njihovu podnošljivost, u poređenju sa ranijim himeričnim ili humaniziranim mAb [229].

Ipak, čak i ljudska mAbs zadržavaju potencijalne nuspojave, kao što su anafilaktičke reakcije i reakcije povezane s infuzijom (IRR) [230]. S obzirom na značajno preklapanje u manifestacijama imunološki posredovanih reakcija, često ih je teško razlikovati na kliničkoj osnovi [231]. .

7.1. Reakcije povezane s infuzijom (IRR)

Reakcije na infuziju su među najčešćim nuspojavama primjene mAb. IRR-ovi su definirani kao "bilo koji znakovi ili simptomi koje su pacijenti iskusili tokom infuzije farmakoloških ili bioloških agenasa ili bilo koji događaj koji se dogodio prvog dana primjene lijeka [231].

Manifestacije su tipično vremenski povezane s primjenom lijeka i mogu se kretati od pireksije, pruritusa i osipa do dispneje, generaliziranog edema i srčanog zastoja [230].

Blage IRR se smatraju uobičajenim i većina protokola infuzije uključuje strategije za prevenciju ili minimiziranje ozbiljnosti IRR-a profilaktičkom primjenom antipiretika, antihistaminika i kortikosteroida.

IRR se manifestuju unutar 24 h, ali se najčešće javljaju od 10 min do 4 h od početka primjene [229]. Kada se ove reakcije pojave i ovisno o njihovom intenzitetu i ozbiljnosti, infuziju će možda morati usporiti ili zaustaviti, a manifestacije će se možda morati posebno liječiti.

For more information:1950477648nn@gmail.com