Molekularni uvid u prednosti nikotina na pamćenje i kogniciju (pregled)

Abstract

Zdravstveni rizici nikotina su dobro poznati, ali postoje dokazi o njegovom blagotvornom učinku na kognitivne funkcije. Ovaj pregled se fokusirao na prijavljene prednosti nikotina u mozgu i sažima povezane mehanizme u osnovi. Primena nikotina može poboljšati kognitivno oštećenje kod Alchajmerove bolesti (AD), i diskinezije i oštećenja pamćenja kod Parkinsonove bolesti (PD). U smislu svog mehanizma djelovanja, nikotin usporava napredovanje PD inhibirajući Sirtuin 6, protein deacetilazu koji reagira na stres, čime se smanjuje neuronska apoptoza i poboljšava preživljavanje neurona.

Kliknite da provjerite čemu služi cistanche

Kod AD, nikotin poboljšava kognitivna oštećenja tako što povećava aktivnost protein kinaze B (takođe se naziva Akt) i stimulira fosfoinozitid 3-kinazu/Akt signalizaciju, koja regulira procese učenja i pamćenja. Nikotin također može aktivirati signalne puteve receptora štitnjače kako bi poboljšao oštećenje pamćenja uzrokovano hipotireozom. Kod zdravih osoba, nikotin poboljšava oštećenje pamćenja uzrokovano nedostatkom sna tako što pojačava fosforilaciju kalmodulin-zavisne protein kinaze II, bitnog regulatora ćelijske proliferacije i sinaptičke plastičnosti.

Nadalje, nikotin može poboljšati funkciju pamćenja kroz svoj učinak na modifikaciju hromatina putem inhibicije histonskih deacetilaza, koje uzrokuju transkripcijske promjene u genima vezanim za pamćenje. Konačno, pokazalo se da primjena nikotina spašava dugotrajnu potenciranje kod osoba s deprivacijom sna, AD, kroničnim stresom i hipotireozom, prvenstveno desenzibilizacijom 7 nikotinskih acetilkolinskih receptora. Da zaključimo, nikotin ima nekoliko kognitivnih prednosti kod zdravih osoba, kao i kod onih sa kognitivnom disfunkcijom povezanom s različitim bolestima. Međutim, potrebna su dalja istraživanja kako bi se rasvijetlio učinak akutnog i kroničnog tretmana nikotinom na funkciju pamćenja.

1. Uvod

Nikotin, ili 3‑(1‑metilpirolidin‑2‑il) piridin, je alkaloid koji se nalazi u biljci duhana (1,2). Korištenje nikotina može dovesti do nekoliko zdravstvenih komplikacija, uključujući bolesti srca i pluća, te povećava rizik od pojave raka (3) i osjetljivost na nekoliko zaraznih bolesti, uključujući tuberkulozu, upalu pluća i spolno prenosive bolesti kao što je klamidija (4). Međutim, sve veći broj dokaza sugerira da nikotin također ima korisne učinke na zdravlje, posebno u smislu kognitivne funkcije. Nikotin deluje kao agonist nikotinskih holinergičkih receptora (nAChRs), koji se nalaze i u centralnom nervnom sistemu (CNS) i u perifernom nervnom sistemu (2,5,6). Svaki nAChR se sastoji od pet ili podjedinica (7). Postoji devet potencijalnih podjedinica i tri podjedinice, a različiti podtipovi receptora nAChR imaju različite sastave ovih podjedinica (8,9). Najzastupljeniji podtipovi receptora prisutni u ljudskom mozgu su 4 2, 3 4 (heterogeni) i 7 (homomerni) (10).

Poznato je da 3 4 nAChR posreduje u kardiovaskularnim efektima nikotina (11), dok se za homomerni 7 nAChR spekuliše da je uključen u sinaptičku transmisiju, kao i u učenje i senzorni pristup (12,13). Stimulacija nAChR u CNS-u nikotinom ili acetilkolinom reguliše oslobađanje različitih neurotransmitera, kao što su dopamin, glutamat, serotonin, norepinefrin i aminobutirna kiselina (14,15). Stoga, promjene u ekspresiji ili funkciji nAChR, kao rezultat bolesti, mogu promijeniti oslobađanje drugih neurotransmitera i na taj način utjecati na funkciju mozga. Općenito je poznato da dugotrajno izlaganje nikotinu uzrokuje desenzibilizaciju nAChR (16), što dovodi do oštećenja pamćenja kod inače zdravih osoba (17). Takva kognitivna disfunkcija izazvana nikotinom povezana je s nekoliko mehanizama, uključujući aktivaciju signalnog puta fosfodiesteraze-5 (PDE-5) i inhibiciju biosinteze estrogena (18,19). Posebno, nikotin stimuliše ekspresiju PDE-5 (19,20), koji igra ulogu u cijepanju cikličkog gvanozin monofosfata i cikličkog adenozin monofosfata koji aktiviraju nizvodne signalne puteve što doprinosi oštećenju pamćenja (21-23).

Nikotin takođe blokira estrogen sintazu (aromatazu) u mozgu, što je važno za biosintezu estrogena (18,24). Estrogen aktivira estrogenske receptore u mozgu, koji funkcionišu kao faktori transkripcije i pojačavaju ekspresiju nekoliko neurotransmitera (uključujući glutamat, acetilholin, serotonin i noradrenalin), i na taj način stimulišu neuronska kola potrebna za kodiranje memorije (25). Stoga, promjene u biosintezi estrogena zbog nikotina (20,26), kao i nikotinom izazvano povećanje nivoa PDE-5, mogu dovesti do kognitivnog oštećenja kod zdravih osoba. Za razliku od ovih štetnih učinaka nikotina na kognitivne funkcije, neke studije navode da nikotin također ima blagotvorne učinke na pamćenje i procese učenja. Stoga, ovaj pregled sumira potencijalne prednosti nikotina na kogniciju (slika 1).

2. Prednosti nikotina kod Alchajmerove bolesti (AD)

AD je neurodegenerativna bolest koja prvenstveno pogađa starije odrasle osobe i uzrokuje demenciju (27). AD karakterizira taloženje toksičnog amiloida‑ (A) i tau proteina u mozgu (28,29). Konkretno, pokazalo se da akumulacija A inhibira mitohondrijalnu funkciju, što dovodi do povećanog stvaranja reaktivnih vrsta kisika i stimulacije upalnih procesa (30). Zaista, nekoliko studija je otkrilo da taloženje A mijenja fiziološku funkciju mozga i uzrokuje neuronsku disfunkciju (31,32). Nažalost, još uvijek ne postoji lijek za AD, a bolest se trenutno liječi usporavanjem njenog napredovanja primjenom antioksidansa i lijekova kao što su inhibitori holinesteraze (33). Prema holinergičkoj hipotezi, kognitivni pad kod AD nastaje zbog nedostataka centralne holinergičke neurotransmisije zbog gubitka acetilholina (34). Stoga, inhibitori holinesteraze (kao što su donepezil i galantamin), koji blokiraju razgradnju acetilholina, ostaju pristup prve linije za obnavljanje centralne holinergičke funkcije u AD.

Štaviše, promjene u ekspresiji i gustoći 7 nAChRs u hipokampusu uočene su u AD i čini se da imaju najveći utjecaj na kognitivne funkcije (35). Utvrđeno je da je takvih 7 nAChR-a ko-lokaliziran sa plakovima u AD (36). Stoga, agonisti 7 nAChR, uključujući nikotin, mogu biti korisni za liječenje AD. Stimulacija nAChRs nikotinom također vjerovatno utiče na nizvodne signalne molekule, uključujući protein kinaze, koje su važni regulatori sinaptičke plastičnosti i pamćenja (37). Konkretno, protein kinaza B (također nazvana Akt) je centralni molekul fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)/Akt signalnog puta, koji igra vitalnu ulogu u regulatornim funkcijama neurona u CNS-u, uključujući preživljavanje neurona ( 38‑42) i kodiranje učenja i memorije (38,43,44).

Stoga se pretpostavlja da stimulacija nAChRs nikotinom ili njegovim analozima aktivira signalni put PI3K/Akt, koji zauzvrat reguliše procese učenja i pamćenja (42,45). Zaista, prijavljeno je da akutna i kronična primjena nikotina poboljšava kognitivna oštećenja kod pacijenata sa AD (46-48). Štaviše, nađeno je da akutna primjena nikotina tokom elektroencefalografije (EEG) izvedene kod pacijenata sa AD koji su primali inhibitore holinesteraze pomjera očitanja EEG-a prema normalnim nivoima (49). Stoga, primjena nikotina može imati povoljan učinak na kognitivni pad uočen u AD.

3. Prednosti nikotina kod Parkinsonove bolesti (PD)

PD je drugi najčešći neurodegenerativni poremećaj nakon AD koji pogađa starije osobe (50). Iako tačan uzrok PD još uvijek nije u potpunosti shvaćen, njegova patogeneza uključuje gubitak ili degeneraciju dopaminergičkih neurona (neurona koji proizvode dopamin) u supstanciji nigra srednjeg mozga (51). Ovaj gubitak dopaminergičkih neurona uzrokuje oštećenje motoričke kontrole, drhtanje, rigidnost i bradikineziju, te kognitivno oštećenje (52,53). Studije na životinjskim modelima PD otkrile su da nikotin može zaštititi moždane stanice od oštećenja (54,55). Pušenje cigareta također smanjuje rizik od pojave PD (53), a nikotin može pomoći u poboljšanju nekih simptoma PD, kao što su diskinezija i oštećenje pamćenja (55).

Zaista, neuroprotektivni efekti nikotina u PD ispitani su in vitro i in vivo, a pretpostavlja se da su prvenstveno posljedica njegovih učinaka na preživljavanje na dopaminergičke neurone (56). Osim aktiviranja signalnih puteva za preživljavanje u mozgu, kao što je gore spomenuti put PI3K/Akt, nikotin također može usporiti napredovanje PD inhibiranjem Sirtuina 6 (SIRT6), NAD plus ‑zavisne diacetillaze klase III (57 ). Utvrđeno je da ova supresija SIRT6 smanjuje apoptozu i povećava preživljavanje neurona (57). Dosljedno, nekoliko studija je izvijestilo da prekomjerna ekspresija SIRT6 narušava formiranje kontekstualne memorije straha (58,59). Unatoč tome, druga studija je otkrila da gubitak SIRT6 u mozgu također uzrokuje oštećenje pamćenja (60). Stoga, daljnji učinci nikotina na SIRT6 u PD zahtijevaju daljnje istraživanje.

4. Prednosti nikotina na procese pamćenja kod pacijenata sa oboljenjem štitnjače

Studije su otkrile da tiroidni hormoni (61), uključujući tiroksin (T4) i trijodtironin (T3), regulišu razvoj mozga, neurogenezu, sinaptogenezu i mijelinizaciju (62,63). T3 i T4 se sintetiziraju u timusu (64,65), oslobađaju se u krvotok i na kraju ispoljavaju svoje efekte vezivanjem za nuklearni receptor nazvan receptor hormona štitnjače (TR), koji je prisutan u dvije različite izoforme, i ( 66). Nivoi ekspresije ovih izoforma razlikuju se u različitim tkivima: receptor 1 je prvenstveno eksprimiran u srcu i skeletnim mišićima (67), dok je 1 uglavnom eksprimiran u jetri, bubrezima i mozgu (68). TR su također obilno izražene u hipokampusu, koji je dio mozga koji je odgovoran za formiranje pamćenja (63). Stoga, kod bolesti kao što su hipertireoza, hipotireoza i kretinizam, kod kojih je prisutan abnormalan nivo hormona štitnjače (69,70), funkcija hipokampusa može biti pogođena, što rezultira kognitivnim oštećenjem (71).

Zaista, neuroimaging studije su pokazale da su struktura i funkcija hipokampusa promijenjene kod pacijenata sa hipotireozom (72-74). Treba napomenuti da je prijavljeno da akutna primjena nikotina aktivira TR (posebno TR u mozgu) i stoga može poboljšati procese učenja i pamćenja kod određenih osoba (66). Nadalje, TR nokaut kod miševa nije utjecao na memorijsku funkciju nakon primjene nikotina, što potvrđuje ulogu TR u procesima pamćenja (75). Osim toga, otkriveno je da je oštećenje pamćenja uzrokovano hipotireozom poboljšano nikotinom putem modulacije kalcineurina, koji regulira funkciju kalmodulin-zavisne protein kinaze II (CaMKII) kako bi se poboljšala sinaptička plastičnost (76). Međutim, precizni mehanizmi primjene nikotina u poboljšanju kognitivnih oštećenja kod pacijenata sa bolestima štitnjače zahtijevaju daljnje istraživanje.

5. Utjecaj nikotina na kognitivne funkcije kod zdravih osoba

Sve je više dokaza da primjena nikotina može poboljšati pamćenje kod inače zdravih osoba. Na primjer, istraživanje je otkrilo da nedostatak sna uzrokuje oštećenje pamćenja tako što smanjuje fosforilaciju CaMKII, koji je bitan regulator ćelijske proliferacije i sinaptičke plastičnosti (77-79). Ranije je utvrđeno da CaMKII reguliše ekspresiju podjedinice glutamatnog receptora-1 i njen promet na sinaptičku površinu, što je neophodno za normalnu funkciju mozga i formiranje pamćenja (80). Konzistentno, utvrđeno je da akutna primjena nikotina poboljšava oštećenje pamćenja uzrokovano nedostatkom sna tako što povećava fosforilaciju CaMKII (81). Stoga nikotin može poboljšati oštećenje pamćenja uzrokovano nedostatkom sna kod inače zdravih osoba.

6. Nikotinom izazvane modifikacije hromatina mogu poboljšati pamćenje i učenje

Neka istraživanja su pokazala da nikotin utiče na hromatin u ćelijskom jezgru (82-84). Hromatin se sastoji od četiri podjedinice, nazvane histoni, koji se mogu modificirati acetilacijom, metilacijom ili fosforilacijom (85), čime se reguliše transkripcija gena (86,87). Posebno, histon acetiltransferaze i histon deacetilaze (HDAC) igraju bitnu ulogu u modifikacijama kromatina uključenim u različite ćelijske funkcije, uključujući pamćenje i sinaptičku plastičnost (88,89). Na primjer, inhibicija HDAC-a može povećati ekspresiju ključnih gena uključenih u procese pamćenja, koji su regulirani transkripcijskim kompleksom proteina koji veže cAMP element (CREB)-CREB-vezujući protein (89).

Posebno se pokazalo da je HDAC4 ključan za procese učenja i pamćenja (89,90). Kako je objavljeno da pušenje cigareta modulira regulaciju hromatina mijenjajući funkcionalnost HDAC-a, kao što je HDAC6, u plućima (83), ono također može imati sličan učinak na CNS. Zaista, otkriveno je da nikotin može inhibirati HDACs u mozgu, i na taj način poboljšati funkciju pamćenja (84). Međutim, potrebno je dalje istraživanje kako bi se istražio učinak nikotina na kognitivne funkcije kroz modulaciju hromatina.

7. Elektrofiziološki efekti nikotina: Jačanje sinapsi

Neuroni u mozgu se međusobno povezuju kako bi formirali mreže koje su organizirane prema funkciji (91). Stoga, razumijevanje ovih veza omogućava da određena područja budu stimulirana i snimljena, kako bi se pratilo oslobađanje neurotransmitera i odgovor receptora u određenim regijama mozga. Dugotrajno potenciranje (LTP) koristi se za mjerenje sinaptičke plastičnosti i može pružiti ćelijski model učenja i memorijskog kodiranja. Na primjer, utvrđeno je da povećanje nivoa glutamata koji se oslobađa iz presinaptičkih u postsinaptičke neurone povećava ekscitatorni postsinaptički potencijal u hipokampusu tokom zadataka prostornog učenja (92). Ranije su studije izvijestile da akutna izloženost nikotinu spašava LTP kod osoba s deprivacijom sna (81).

Osim toga, otkriveno je da kronična primjena nikotina poboljšava LTP u AD, modelima kroničnog stresa i modelima hipotireoze (74,93,94). Takođe postoji sve više dokaza da je obnavljanje LTP-a zbog izlaganja nikotinu povezano sa normalizacijom fosforilacije esencijalnih kinaza, kao što su CREB i CaMKIV (48,78,95). Stoga, primjena nikotina može ojačati sinapse između dva neurona, što dovodi do poboljšanja pamćenja i kod zdravih osoba i kod onih s bolestima kao što su AD ili hipotireoza.

8. Zaključci

Nalazi izneseni u studijama uključenim u ovaj pregledni članak ukazuju na to da nikotin može stimulirati funkciju pamćenja. Stoga, iako je nikotin sličan drugim psihoaktivnim supstancama, po tome što može izazvati ovisnost ili zlostavljanje, on također ima određene korisne učinke, uključujući poboljšanje kognitivne funkcije kod zdravih osoba i obnavljanje funkcije pamćenja kod pacijenata s bolestima, kao što su AD, PD i hipotireoza.

Cistanche neuroprotektivni efekat

Cistanche je biljni ekstrakt poznat po svojim neuroprotektivnim svojstvima, a vjeruje se da njegov mehanizam djelovanja uključuje antioksidativno, protuupalno i antiapoptotičko djelovanje. Postoji nekoliko relevantnih testova i slučajeva primjene koji se odnose na neuroprotektivne učinke Cistanchea, koji uključuju:

1. In vitro studije: In vitro studije su pokazale da ekstrakt Cistanchea štiti neurone od oštećenja izazvanog stresom smanjujući oksidativni stres i upalu.

2. Studije na životinjama: Studije na životinjama su pokazale da Cistanche može zaštititi od oštećenja neurona uzrokovanih cerebralnom ishemijom, traumatskom ozljedom mozga i izlaganjem neurotoksinima.

3. Studije na ljudima: Postoje ograničeni klinički dokazi o neuroprotektivnim efektima Cistanchea kod ljudi, ali neke studije sugeriraju da može poboljšati kognitivne funkcije i smanjiti opadanje pamćenja uzrokovano godinama.

Reference

1 Benowitz NL, Hukkanen J i Jacob P III: Hemija nikotina, metabolizam, kinetika i biomarkeri. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y i Leslie FM: Raspodjela mRNA podjedinice alfa7 nikotinskog acetilholinskog receptora u mišu u razvoju. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P i Garg A: Štetni efekti nikotina. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR i Scott DA: Upotreba duhana povećava osjetljivost na bakterijske infekcije. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotinski acetilholinski receptor i strukturna osnova neuromuskularnog prijenosa: Uvidi iz Torpedo postsinaptičkih membrana. Q Rev Biophys 46: 283‑322, 2013.

6. Skok VI: Nikotinski acetilholinski receptori u autonomnim ganglijama. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M i Clementi F: Nikotinski acetilholinski receptori u mozgu: Nativni podtipovi i njihova relevantnost. Trends Pharmacol Sci 27: 482‑491, 2006.

8. Dani JA: Neuronska struktura nikotinskog acetilholinskog receptora i funkcija i odgovor na nikotin. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ i McIntosh JM: Nikotinski acetilkolinski receptori u neuropatskom i inflamatornom bolu. FEBS Lett 592: 1045‑1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W i Toll L: Novi 3 4 nikotinski acetilholinski receptor-selektivni ligandi. Otkriće, studije strukture i aktivnosti i farmakološka procjena. J Med Chem 53: 8187‑8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC i Sapru HN: Kardiovaskularni odgovori na mikroinjekcije nikotina u kaudalnu ventrolateralnu medulu pacova. Brain Res 892: 138‑146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J i Gordon J: AR‑R17779 i alfa7 nikotinski agonist, poboljšava učenje i pamćenje kod pacova. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR i Groppi VE: Selektivni agonist alfa7 nikotinskog acetilholinskog receptora PNU‑282987 [N‑[(3R)‑ 1‑Azabicyclo[2.2] okt-3-il]-4-klorobenzamid hidrohlorid] pojačava GABAergičku sinaptičku aktivnost u moždanim kriškama i obnavlja nedostatke slušnih vrata kod anesteziranih pacova. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologija nikotina: Ovisnost, bolest izazvana pušenjem i terapeutici. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS i Markou A: Neuronski mehanizmi koji su u osnovi razvoja zavisnosti od nikotina: Implikacije za nove tretmane za odvikavanje od pušenja. Addict Sci Clin Pract 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS i Brunzell DH: Nije 'ili/ili': Aktivacija i desenzibilizacija nikotinskih acetilholinskih receptora doprinose ponašanjima vezanim za ovisnost o nikotinu i raspoloženje. Prog Neurobiol 84: 329‑342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L i Xiao Z: Nikotin inhibira memorijsko CTL programiranje. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Efekti nikotina i derivata na mozak. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R i Shukla N: Sildenafil inhibira pojačanu regulaciju fosfo-diesteraze tipa 5 izazvanu nikotinom i faktorom nekroze tumora-alfa u ćelijama glatkih mišića kavernoznih krvnih žila Posredovanje superoksidom. BJU Int 99: 612‑618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitivne promjene nakon menopauze: Utjecaj estrogena. Clin Obstet Gynecol 51: 618‑626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K i Strosznajder JB: Ciklični GMP metabolizam i njegova uloga u fiziologiji mozga. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15‑S34, 2005.

22. Cui Q i So KF: Učešće cAMP u preživljavanju neurona i regeneraciji aksona. Anat Sci Int 79: 209‑212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK i Garcia-Osta A: Inhibitori fosfodiesteraze-5: djelovanje na signalne puteve neuroinflamacije, neurodegeneracije i kognicije. Mediators Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L i Fowler JS: Nikotin blokira moždanu estrogen sintazu (aromatazu): In vivo studije pozitronske emisione tomografije kod ženki pavijana. Biol Psychiatry 67: 774‑777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L i Foster TC: Estrogeni receptori, hipokampus i pamćenje. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol i kognitivna funkcija: prošlost, sadašnjost i budućnost. Horm Behav 66: 602‑618, 2014.

27. Neugroschl J i Wang S: Alchajmerova bolest: Dijagnoza i liječenje kroz spektar ozbiljnosti bolesti. Mt Sinai J Med 78: 596‑612, 2011.

28. Murphy MP i LeVine H III: Alchajmerova bolest i amiloid-beta peptid. J Alzheimer Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C i Busciglio J: Različite konformacije amiloida beta izazivaju neurotoksičnost različitim mehanizmima u ljudskim kortikalnim neuronima. J Neurosci 26: 6011‑6018, 2006.

30. Schilling T i Eder C: Proizvodnja reaktivnih vrsta kiseonika izazvana amiloidom i prajming su različito regulisani jonskim kanalima u mikrogliji. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ i Mucke L: Amiloid-beta-indukovana neuronska disfunkcija kod Alchajmerove bolesti: od sinapsi ka neuronskim mrežama. Nat Neurosci 13: 812‑818, 2010.

32. Jagust W: Da li je amiloid štetan za mozak? Uvidi iz studija ljudskih slika. Brain 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K i Garcia‑Alcocer G: Terapije za prevenciju i liječenje Alchajmerove bolesti. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Inhibitori holinesteraze u liječenju Alchajmerove bolesti: Postati i ostati. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216‑235, 2003.

35. Cheng Q i Yakel JL: Efekat aktivacije 7 nikotinskih receptora na glutamatergički prijenos u hipokampusu. Biochem Pharmacol 97: 439‑444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA i Sattelle DB: Signalizacija nikotinskog acetilholinskog receptora: uloge u Alchajmerovoj bolesti i amiloidnoj neuroprotekciji. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP i Mizuno K: Uloga protein kinaza u učenju i pamćenju. Learn Mem 20: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ i Wandosell F: Specifične uloge Akt izoforma u apoptozi i regulaciji rasta aksona u neuronima. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ i Reichardt LF: Neurotrofini: uloge u razvoju i funkciji neurona. Annu Rev Neurosci 24: 677‑736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F i Garrido JJ: Funkcije neuronskih i glijalnih purinergičkih receptora u razvoju neurona i bolesti mozga. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR i Greenberg ME: Zavisna od transkripcije i nezavisna kontrola neuronskog preživljavanja putem signalnog puta PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H i Zhang L: PI3K/Akt signalni put uključen u kognitivno oštećenje uzrokovano kroničnom cerebralnom hipoperfuzijom kod pacova. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S i Davis S: Signalni mehanizmi posredovani kaskadom fosfoinozitid 3-kinaze/Akt u sinaptičkoj plastičnosti i memoriji kod pacova. Eur J Neurosci 23: 3375‑3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A i Zhong Y: Signalizacija PI3 kinaze je uključena u gubitak pamćenja izazvan A beta kod Drosophile. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060‑7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Direktna farmakološka Akt aktivacija spašava Alchajmerovu bolest poput oštećenja pamćenja i aberantne sinaptičke plastičnosti. Neuropharmacology 128: 282‑292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D i Levin ED: Nikotinsko liječenje blagog kognitivnog oštećenja: 6-mjesečno dvostruko slijepo pilot kliničko ispitivanje . Neurology 78: 91‑101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S i Gjedde A: Molekularni uvid u metabolite nikotina koji poboljšavaju pamćenje u mozgu: sistematski pregled. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM i Alkadhi KA: Hronični nikotin vraća normalne nivoe A i sprečava kratkoročno pamćenje i oštećenje E-LTP u A modelu Alchajmerove bolesti pacova. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C i Ilivitsky V: Akutna primjena nikotina kod Alchajmerove bolesti: Eksplorativna EEG studija. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K i Brooks DW: Prevazilaženje prepreka kod Parkinsonove bolesti. Mov Disord 27: 1606‑1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D i MacPhee G: Percepcija pacijenata i njegovatelja o liječenju Parkinsonove bolesti nakon operacije. Age Aging 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T i Ishii T: Selektivni gubitak dopaminergičkih neurona u substantia nigra pars compacta nakon sistemske primjene MPTP olakšava učenje o izumiranju. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S, i Gao X: Nikotin iz pušenja cigareta i dijete i Parkinsonova bolest: pregled. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F i Wong AHC: Neuroprotektivni efekat nikotina u modelima Parkinsonove bolesti povezan je sa inhibicijom PARP-1 i kaspaze ‑3 dekolte. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K i Tanner CM: Nikotinska i Parkinsonova bolest: Implikacije za terapiju. Mov Disord 23: 1641‑1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A i Moran VE: Povoljni efekti nikotina, kotinina i njegovih metabolita kao potencijalnih agenasa za Parkinsonovu bolest. Front Aging Neurosci 6: 340‑340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C i Libert S: Nikotin promoviše preživljavanje neurona i djelomično štiti od Parkinsonove bolesti potiskivanjem SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS i Kaang BK: Povišena kontekstualna memorija straha zbog iscrpljivanja SIRT6 u ekscitatornim neuronima prednjeg mozga miša. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL i Hou YN: Prekomjerna ekspresija SIRT6 u CA1 hipokampusa narušava formiranje dugoročne kontekstualne memorije straha . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A i Toiber D: Neuroprotektivne funkcije za histon deacetilazu SIRT6. Cell Rep 18: 3052‑3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F i Dumont J: Poglavlje 2 Sinteza i izlučivanje hormona štitnjače. U: Endotekst. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (ur.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Pristupljeno 2. septembra 2015.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J i Morte B: Djelovanje hormona štitnjače u mozgu odrasle osobe: Profiliranje genske ekspresije efekata pojedinačnih i višestrukih doza trijodo-L -tironin u striatumu štakora. Endocrinology 149: 3989‑4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA i Vaidya VA: Hormon štitnjače reguliše neurogenezu hipokampusa u mozgu odraslih pacova. Mol Cell Neurosci 29: 414‑426, 2005.

64. Fekete C i Lechan RM: Centralna regulacija osovine hipo-talamus-hipofiza-tiroidna žlezda u fiziološkim i patofiziološkim uslovima. Endocr Rev 35: 159‑194, 2014.

65. Mariotti S i Beck-Peccoz P: Physiology of the Hypotalamus-Hipotary Thyroidal System. U: Endotekst. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (ur.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Pristupljeno 14. avgusta 2016.

66. Cheng SY: Višestruki mehanizmi za regulaciju transkripcione aktivnosti receptora tiroidnih hormona. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC i Young WS III: Prostorna i vremenska ekspresija mRNA receptora alfa- i beta-tiroidnog hormona, uključujući beta 2-podtip, u nervnom sistemu sisara u razvoju. J Neurosci 12: 2288‑2302, 1992.

68. Williams GR: Kloniranje i karakterizacija dvije nove beta izoforme receptora tiroidnih hormona. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mehanizmi djelovanja hormona štitnjače. J Clin Invest 122: 3035‑3043, 2012.

70. Yen PM: Fiziološke i molekularne osnove djelovanja hormona štitnjače. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM i WuTN: Poremećaji učenja i pamćenja u modelu pacova sa supkliničkim hipotireozom izazvanim elektrokauterizacijom hemi-tiroidne žlezde. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM i Gibney J: Volumen hipokampusa je smanjen kod odraslih s hipotireozom. Thyroid 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR i Khushu S: Hipokampalne neurometaboličke promjene kod hipotireoze: Studija spektroskopije magnetne rezonance in vivo (1) H prije i nakon liječenja tiroksinom. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ, i Alkadhi KA: Nikotin poništava poremećaj učenja i pamćenja izazvan hipotireozom kod odraslih: Bihevioralne i elektrofiziološke studije. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA i Gould TJ: Učešće receptora štitne žlijezde u efektima akutnog nikotina na pamćenje ovisno o hipokampusu. Neuropharmacology 93: 155‑163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM, i Alkadhi KA: Molekularne studije o zaštitnom efektu nikotina kod poremećaja dugotrajnog potenciranja izazvanog hipotireozom kod odraslih osoba. Hipokamp 16: 861‑874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P i Lisman J: CaMKII kontrola veličine kralježnice i sinaptičke snage: Uloga fosforilacijskih stanja i neenzimsko djelovanje. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437‑14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ i Alkadhi KA: Hronični psihosocijalni stres indukovano oštećenje hipokampalnog LTP-a: Moguća uloga BDNF-a. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L i Long C: Citalopram sprječava smanjenje CaMKII-CREB-BDNF signalizacije u prefrontalnom korteksu miša uzrokovano nedostatkom sna. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP i Wang JQ: Fosforilacija i regulacija glutamatnih receptora pomoću CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365‑372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS i Alkadhi KA: Akutni tretman nikotinom sprečava učenje i pamćenje izazvano REM deprivacijom sna kod pacova. Hipokamp 21: 899‑909, 2011.

82. Shilatifard A: Modifikacije hromatina metilacijom i ubikvitinacijom: Implikacije u regulaciji ekspresije gena. Annual Rev Biochem 75: 243‑269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W i Rahman I: Dim cigarete mijenja remodeliranje hromatina i inducira proinflamatorne gene u plućima pacova. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetika nikotina: Još jedan ekser u kašlju. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Chromatin modifikacije i njihova funkcija. Ćelija 128: 693‑705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K i Poirier MG: Fosforilacija histonskog jezgra regulira dostupnost DNK. J Biol Chem 290: 22612‑22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N i Parvin JD: Fosforilacija histona H2A inhibira transkripciju na kromatinskim šablonima. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G i Trouche D: Regulacija histon acetiltransferaza i deacetilaze. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T i Wood MA: Inhibitori histon deacetilaze poboljšavaju pamćenje i sinaptičku plastičnost putem CREB: CBP-ovisni transkripciona aktivacija. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN i Monteggia LM: Bitna uloga za plastičnost histonske deacetilaze 4 i u sinaptičnosti formiranje memorije. J Neurosci 32: 10879‑10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M i Wennekers T: Razmišljanje u krugovima: prema neurobiološkom objašnjenju u kognitivnoj neuronauci. Biol Cybern 108: 573‑593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L i Bliss TV: Dugotrajno potenciranje i oslobađanje glutamata u zupčastom girusu: veze sa prostornim učenjem. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH i Alkadhi KA: Nikotin sprečava pojačanje dugotrajne depresije u hipokampalnom području izazvano stresom CA1: Elektrofiziološke i molekularne studije. J Neurosci Res 83: 309‑317, 2006.

94. Alkadhi KA: Hronični stres i patogeneza slična Alchajmerovoj bolesti u modelu pacova: Prevencija nikotinom. Curr Neuropharmacol 9: 587‑597, 2011.

95. Alzoubi KH i Alkadhi KA: Hronični tretman nikotinom poništava oštećenje faze indukcije L-LTP izazvano hipotireozom: kritična uloga CREB-a. Mol Neurobiol 49: 1245‑1255, 2014.

Odsjek za farmakologiju i toksikologiju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet Qassim, Buraydah 52571, Qassim, Kraljevina Saudijska Arabija