Modulacija ljudskog pamćenja dubokom moždanom stimulacijom entorhinalno-hipokampalnog kruga

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Abstract

Neurološki poremećaji koji pogađaju ljudememorijapredstavljaju veliki naučni, medicinski i društveni izazov. Direktna ili indirektna duboka moždana stimulacija (DBS) entorhinalno-hipokampalnog sistema, glavnog mozgamemorijahub, proučavan je kod ljudi s epilepsijom ili Alchajmerovom bolešću, s namjerom da poboljšamemorijaperformanse ili sporomemorijaodbiti. Bez obzira na varijabilnost u prostorno-vremenskim parametrima stimulacije koji su do sada korišteni, vjerovatno je da će budući DBS za pamćenje koristiti zatvorene, nijansirane pristupe koji su sinergijski sa prirodnim fiziološkim procesima. Potencijal za uređivanje ljudimemorija—dekodiranje, poboljšanje, iniciranje ili brisanje specifičnih sjećanja — sugerira uzbudljive terapeutske mogućnosti, ali također izaziva značajna etička pitanja.

Ključne riječi: duboka moždana stimulacija; neuromodulacija;memorija; hipokampus; entorhinalni korteks

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1Odjel za neurohirurgiju, Univerzitet Kalifornije, Los Angeles, Sjedinjene Države, 90024;

2Odjel za psihijatriju i biobihevioralne nauke, Univerzitet Kalifornije, Los Angeles, Sjedinjene Države, 90024;

3Medicinski centar Tel Aviv i Univerzitet Tel Aviv, Tel Aviv, Izrael

Pozadina:

Izazov

Jedan od kritičnih izazova sa kojima se društvo suočava u 21. veku je bauk kognitivne katastrofe koja pogađa milione ljudi u našoj sredini, koji se suočavaju sa postepenim gubitkommemorija. Sa porastom starenja stanovništva i prevalencijom različitih demencija, kao što je Alchajmerova bolest (AD), postoji sve veća potreba za pronalaženjem terapijskih mera; ipak nije utvrđeno da učinkoviti farmakološki agensi pružaju simptomatsko olakšanje koje može vratiti kvalitetu života. Očuvanje ljudskogmemorija, a njegovo poboljšanje kada je u opadanju je, stoga, veliki izazov za ljudsko stanje. Stoga, moramo razmotriti povećanje ljudske memorije uvođenjem neuroprostetičkih uređaja koji bi mogli komunicirati s ljudskim mozgom putem električnih ili kemijskih signala. Da bismo postigli takvu bioničku budućnost u kojoj se mozak i mašina neometano povezuju, moramo razmotriti specifične moždane mreže u kojima je uspostavljena direktna uzročna uloga u procesima pamćenja. Ovdje razmatramo vanjsku modulaciju entorhinalno-hipokampalnog kola, glavnog organa deklarativne i epizodne memorije ljudskog mozga.

Click to Cistanche prah zdravstvene prednosti za pamćenje

Postoje dva glavna, paralelna toka otkrića koja impliciraju medijalni temporalni režanj (MTL), sa njegovim hipokampalno-entorhinalnim krugom, kao čvorište deklarativne memorije (Buzsaki i Moser, 2013). Prvo, literatura o glodarima napravila je veliki napredak u lociranju kola prostorne memorije unutar medijalnog temporalnog režnja (Moser et al., 2008).

Drugo, medijalni temporalni režanj je također glavni sklop mozga za transformaciju ljudskog i neljudskog iskustva primata u trajne reprezentacije koje se kasnije mogu svjesno vratiti. Ovo je potkrijepljeno velikim brojem osnovnih naučnih i medicinskih otkrića u rasponu od neurofiziologije primata i studija lezija do ljudskih elektrofizioloških i neuroimaging studija, kao i lezija mozga koje rezultiraju specifičnim deficitom pamćenja (Squire, 2004). Zajedno, ova literatura podržava jedinstveni model uloge entorhinalno-hipokampalnog kola koji se razvija među vrstama kako bi podržao i prostorno i neprostorno pamćenje, što je kulminiralo ljudskim semantičkim i epizodnim pamćenjem.

Električna stimulacija u ljudskom mozgu

Glavna sredstva za modificiranje moždane funkcije su kemijska (farmakološka) i električna. Električna stimulacija je stoga korištena za liječenje disfunkcije ljudskog mozga u bolesti. Konkretno, duboka moždana stimulacija (DBS) je invazivni oblik električne stimulacije, u kojem se stimulirajuće elektrode implantiraju direktno u mozak i mogu primijeniti električnu struju na okolno moždano tkivo.

Ovaj pristup je usvojen za modulaciju neuronskih kola za terapijski kraj. Njegova upotreba je bila posebno uspješna kod Parkinsonove bolesti i drugih poremećaja kretanja (Gross i Lozano, 2000). Upotreba DBS-a se također istražuje kod različitih neuroloških i neuropsihijatrijskih poremećaja kao što su depresija, OKP i drugi, s obećavajućim rezultatima (McLaughlin et al., 2016). U skorije vrijeme, nekoliko studija bavilo se izazovom primjene DBS-a na domenu pamćenja s nadom da će ublažiti oštećenje pamćenja koje prati nekoliko poremećaja, kao što su Alchajmerova bolest, traumatska ozljeda mozga i epilepsija.

Prije terapijske primjene DBS-a, električna stimulacija se obično koristila za mapiranje kortikalne funkcije. Pionir Wilder Penfielda tokom operacija na budnim pacijentima pod lokalnom anestezijom, električna stimulacija u primarnim motoričkim i senzornim područjima izazvala je diskretne pokrete ili senzacije, ali kada se primjenjuje na drugim mjestima, kao što su Broca i Wernickeova područja ili kutni girus, poremetila je govor i jezik. zadaci (Penfield i Jasper, 1954, Penfield i Perot, 1963, Penfield i Roberts, 1959). Takav poremećaj složenih kognitivnih funkcija ukazuje na to da su stimulirana mjesta uključena u testiranu funkciju. Pored razjašnjavanja regiona mozga koji su generalno uključeni u različite funkcije, ovo je imalo neposrednu praktičnu primenu, omogućavajući neurohirurzima da identifikuju funkcionalni korteks koji treba izbegavati tokom operacije (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann i kolege koristili su električnu stimulaciju (2-10 mA, bipolarna na 50 Hz) u korteksu tokom strukturiranih zadataka za mapiranje memorijskih procesa. Otkrili su da stimulacija mjesta u temporalnom i frontalnom korteksu, kada se primjenjuje u različitim fazama mnemoničke obrade, poremeti performanse pamćenja (prepoznavanje verbalnog ili vizualno-prostornog materijala ili slobodno prisjećanje) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Obrazloženje ovih studija bilo je slično jezičkom mapiranju: složene funkcije poput pamćenja trebale bi biti poremećene grubom stimulacijom uključene sive tvari. Jedino mjesto sa poboljšanjem pamćenja izazvano stimulacijom bilo je, zapravo, u talamusu, gdje je stimulacija ventrolateralnog jezgra tokom kodiranja rezultirala poboljšanim performansama pri naknadnom preuzimanju (Ojemann, 1975).

Iako kortikalna stimulacija nije dovela do poboljšanja pamćenja, nakon stimulacije mjesta u temporalnom režnju, pacijenti su povremeno prijavljivali stvarna iskustva, različita sjećanja ili percepcije. (Penfield i Perot, 1963). Ova iskustva su se odlikovala živopisnošću i autentičnošću („stvarnije od pamćenja“), ali dva iskustva nikada nisu bila aktivirana istovremeno, a pacijenti su bili svjesni da su u operacionoj sali. Smatralo se da ova iskustva demonstriraju trajne predstave u temporalnom režnju koje su postale dostupne ljudskoj svijesti pomoću stimulativne sonde. Penfield je tada postulirao: "Postoji tok svijesti u mozgu... skriven u interpretativnim područjima temporalnog režnja, postoji ključni mehanizam koji otključava prošlost" (Penfield, 1958).

Iskustvene reakcije izazvane kortikalnom električnom stimulacijom temporalnog režnja opisane su u raznim publikacijama od Penfielda (pregledano u Lee et al. (2013b)), mnoge od njih daju utisak prisjetih sjećanja koja izranjaju na platformu svijesti. Međutim, ovi odgovori su bili sporadični, a njihov odnos prema specifičnim neuronskim krugovima bilo je teško secirati, pogotovo zato što se pretpostavljalo da stimulacija utiče na relativno veliki volumen tkiva i neuropila. Nedavni izvještaj je, međutim, pokazao sposobnost generiranja pamćenja kod 48 posto ljudi s Alchajmerovom bolešću putem jake (7-10 V) stimulacije forniksa i subkalozalnog područja (Deeb et al., 2019). Ova iskustva su uključivala i autobiografska, epizodna sjećanja i semantička sjećanja u obliku koncepata (npr. pacijent "razmišlja o svojoj kćeri"). Neka od ovih sećanja su dobijala više detalja sa povećanjem nivoa stimulacije. Ove anegdote o stimulacijama koje izazivaju snažna sjećanja inspirirale su nove linije istraživanja usmjerene na namjernu modulaciju neuronske funkcije kako bi se bolje razumjeli neuronski procesi uključeni u pamćenje i istražili može li se takva modulacija koristiti u terapiji.

Prostorno-vremenska razmatranja stimulacije

Neuromodulacija je prostorno-temporalna intervencija u moždanoj funkciji koja uvodi elektrokemijske promjene s posebnim vremenskim profilom u određenom moždanom krugu. Velika snaga električne, u poređenju s farmakološkom, neuromodulacije je njena relativna preciznost kako u prostornom tako iu vremenskom domenu. Kako je entorhinalno-hipokampalni sistem, sa svojim složenim aferentnim i eferentnim vlaknima, kritično impliciran u epizodičnom pamćenju, veliki broj nedavnih radova usmjeren je na stimulaciju unutar ovog kola (Slika 1). Intervencija se može ograničiti na određene faze obrade informacija—uključujući kodiranje, konsolidaciju i pronalaženje. Alternativno, može se isporučivati ​​na kroničan način, bilo kontinuirano, ciklički ili u fiksnim intervalima, bez obzira na vanjske događaje. Nadalje, stimulacija se može isporučiti neovisno o endogenoj moždanoj aktivnosti ili kao odgovor na nju.

Papezov krug uključuje hipokampus (a), koji se preko fimbrije i forniksa (b) projicira do mamilarnih tijela (c), koja zatim projiciraju preko mamilotalamičnog trakta (d) do prednjeg jezgra talamusa (e). Talamokortikalna vlakna nastavljaju se do cingulatnog girusa, iz kojeg vlakna cingula (f) inerviraju parahipokampalni vijug (g)—koji uključuje entorhinalni korteks (h)—kao i mnoga kortikalna područja. Krug se završava kako entorhinalni korteks projektuje u hipokampus kroz nekoliko puteva, uključujući i perforantnu stazu. Ostale komponente limbičkog sistema uključuju hipotalamus, amigdalu (i), nucleus accumbens i septalna jezgra (j). Iako se ne smatra dijelom limbičkog sistema, Nucleus Basalis iz Meynerta (k) je također bio cilj za hronični DBS za liječenje AD, zbog velikog broja holinergičkih projekcija u cijelom mozgu. Regije koje su ciljane za DBS i koje su ovdje pregledane su zasjenjene bojom. Skica mozga Natalie Cherry, inspirisana disekcijama u (Shah et al., 2012).

Lijevo: koronalni rez sa T1 ponderisane MRI učesnika sa dubokim moždanim elektrodama. Crveni krugovi: lokacije susjednih makro elektroda (razmak od 3,5 mm); crveni križić: položaj elektrode prečnika 100-um koja je korištena za mikrostimulaciju. Desno: povećanje medijalnog temporalnog režnja. Gore: putevi bijele tvari između entorhinalnog korteksa i hipokampusa. Dole: različite anatomske regije MTL-a. Adaptirano uz dozvolu (Titiz et al., 2017).

Za svaku DBS studiju, dakle, važno je uzeti u obzir SITE, prostornu i vremensku SKALU, STANJE pamćenja, STANJE mozga i POSTAVKE stimulacije. Iako u nastavku razmatramo svaku od njih posebno, mora se naglasiti da ove varijable nisu nezavisne, te da njihova interakcija može dramatično utjecati na rezultate studije. Dakle, dvije studije mogle bi stimulirati istu regiju mozga i pronaći različite efekte na pamćenje ako se drugi faktori razlikuju.

A. Sistem neurostimulacije zatvorene petlje (RNS) (NeuroPace Inc) koji se koristi za liječenje epilepsije. Sistem uključuje neurostimulator ugrađen u lubanju i povezan sa dva četvorokontaktna elektroda, dubinski provod postavljen u duboke moždane strukture i/ili subduralnu traku postavljenu preko korteksa. Sistem osjeti moždanu aktivnost (intrakranijalni EEG) i može primijeniti stimulaciju na propisanim lokacijama. Kada oseti epileptičku aktivnost, može da pruži stimulaciju da spreči napade (Slika ©2015, NeuroPace. Koristi se uz dozvolu.). B. Predloženi dizajn hipokampalne neuroproteze zatvorene petlje za modulaciju ljudske memorije. Ova jedinica uključuje dubinske elektrode postavljene u entorhinalno-hipokampalni krug koji pružaju i senzorske i stimulacijske mogućnosti. Uređaj proširuje mogućnosti izvan trenutnih DBS i RNS uključivanjem snimanja pojedinačnih jedinica pored potencijala lokalnog polja, istovremenog sensinga i stimulacije, povećanog broja kanala (32–64), bežičnog prijenosa podataka i energije i male veličine implantabilnog jedinica. Dizajn dodatno uključuje vanjsku slušalicu s modulima za sigurno rukovanje podacima, odbacivanje artefakata, modele sa zatvorenom petljom i bateriju za napajanje. Prijenos podataka između intrakranijalnih i ekstrakranijalnih dijelova je bežični pomoću minijaturnih RF kalemova. (Na osnovu dizajna za projekat UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); ilustracija ljubaznošću Dejana Markovića).

Postoji velika literatura o neinvazivnoj neuromodulaciji u obliku transkranijalne magnetske ili električne stimulacije. Ove metode su ograničene u svojoj sposobnosti da fokusiraju određenu strukturu mozga. Osim povremenog pozivanja na ove metode, ograničit ćemo diskusiju ovdje na invazivnu i direktnu primjenu električne stimulacije. Slično tome, pozivamo se na neke studije na životinjama koje su rasvjetljavale mehanizme pomoću kojih duboka moždana stimulacija može djelovati na memorijske sklopove, ali temeljit pregled literature o životinjama je izvan okvira ovog pregleda.

Kliničke postavke za intrakranijalnu stimulaciju

Kao i kod svih studija koje uključuju intrakranijalne elektrode kod ljudi, etička pitanja ograničavaju ispitanu populaciju na one za koje postoji hitna medicinska potreba za postavljanjem elektroda. Stoga je veliki broj ovih studija sproveden kod subjekata sa farmakološki refraktornom epilepsijom koji su podvrgnuti kliničkom praćenju napadaja kako bi se identifikovale epileptogene regije za moguće hirurško izlečenje (npr. Suthana i Fried, 2012). Budući da ovi pacijenti često imaju elektrode postavljene u medijalni temporalni režanj, oni su dobri kandidati za studije stimulacije. Treba napomenuti da hipokampalno-entorhinalni krug može biti poremećen kod nekih pacijenata s epilepsijom, tako da se neki rezultati možda neće generalizirati na neepileptičnu populaciju. S druge strane, mnogi vrijedni uvidi u funkciju medijalnog temporalnog režnja izvedeni su iz studija na ovoj populaciji, a poboljšanje pamćenja za osobe s epilepsijom je, samo po sebi, terapijski cilj.

Osim toga, DBS je istražen kao potencijalni tretman za širok spektar neuropsiholoških bolesti, uključujući bolesti koje karakteriziraju kognitivno oštećenje i gubitak pamćenja – uglavnom AD (Lv et al., 2018., Posporelis et al., 2018.), iako je nekoliko Provedena su ispitivanja i kod Parkinsonove bolesti, demencije (Lv et al., 2018.) i traumatske ozljede mozga (TBI) (Kundu et al., 2018.). Istraživanje DBS-a kod pacijenata s AD se uglavnom fokusiralo na dugotrajnu (mjeseci do godine), kontinuiranu stimulaciju s nadom da bi mogla preokrenuti ili barem usporiti progresiju bolesti (Tabela 1), dok su istraživanja na pacijentima s epilepsijom prvenstveno je proučavao da li kratke stimulacije unutar dobro definiranih paradigmi pamćenja imaju ukupni pozitivan ili negativan učinak na naknadne performanse pamćenja za taj zadatak (Tablica 2).

GDJE? MJESTO STIMULACIJE

Stimulacija samog hipokampusa

Općenito je utvrđeno da direktna električna stimulacija samog hipokampusa narušava pamćenje i time potvrđuje ulogu hipokampusa u funkciji pamćenja na isti način na koji je električna stimulacija jezičnih područja pokazala njihovu ulogu u jeziku (Bickford et al., 1958, Chapman et al., 1967, Ommaya i Fedio, 1972, Halgren i Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). Najranije od ovih studija koristile su visoke amplitude stimulacije, često izazivajući naknadna pražnjenja, koja su vjerovatno bili izvor amnezije izazvane stimulacijom (Halgren i Wilson, 1985). Druge rane studije stimulirale su više mjesta odjednom, tako da se oštećenje pamćenja ne može direktno pripisati stimulaciji hipokampusa (Halgren et al., 1985).

Novije kliničke mogućnosti za električnu stimulaciju u hipokampusu obično uključuju primjenu nekoliko miliampera na bipolarni način kroz kontakte od 2 mm razdvojene za nekoliko mm. Takva makro stimulacija utječe na više neuronskih slojeva i podregija hipokampusa i teško je vidjeti kako bi ona mogla pozitivno djelovati na fiziološku interakciju s osjetljivim hipokampalnim neuropilom. Zaista, direktna stimulacija hipokampusa dovela je do neutralne (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) ili negativne (Jacobs et al., 2018b). al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) rezultati za memoriju kada se isporuče tokom kodiranja i testiraju ubrzo nakon toga. Ipak, u jednoj nedavnoj studiji, stimulacija hipokampusa je poboljšala pamćenje na zadatku povezivanja parova riječi nakon dugog odlaganja testiranja (10 minuta) (Jun et al., 2019.). Mali broj studija se također bavio dugoročnim posljedicama kontinuirane stimulacije hipokampusa kod ljudi koji su primali kroničnu stimulaciju u periodu od mjeseci do godina. Općenito, kada se stimulacija primjenjuje kontinuirano, non-stop, nije uočena dugoročna promjena u performansama pamćenja (Velasco et al., 2007., McLachlan et al., 2010., Boex et al., 2011., Miatton et al., 2011).

Nedavna studija koristila je više fizioloških nivoa stimulacije, dajući mikrostimulaciju kroz mnoge elektrode unutar hipokampusa na način zatvorene petlje (Hampson et al., 2018). Snimci hipokampalnih potpolja CA3 i CA1 korišteni su za modeliranje obrazaca paljenja CA1 na osnovu aktivnosti CA3. Kasnije, tokom odgođenog podudaranja sa zadatkom uzorka, zabilježena je aktivnost u CA3 i, na osnovu modela, stimulacija je primijenjena u CA1 kako bi se oponašao njegov očekivani učinak. Ovo je dovelo do značajnog poboljšanja performansi kod 6 od 7 pacijenata, u poređenju sa nestimulisanim stanjem ili stanjem nasumične stimulacije, što je u stvari narušilo pamćenje kod nekih ispitanika.

Stimulacija entorhinalnog područja

Suthana et al. (2012) su otkrili da je stimulacija primijenjena u entorhinalnom području tokom zadatka prostorne navigacije poboljšala kasnije performanse pamćenja, čak i kada identična stimulacija u hipokampusu nije imala nikakvu korist. Ovo je označilo prvu demonstraciju da bi stimulacija regije mozga koja se direktno projicira u hipokampus mogla biti učinkovitija za poboljšanje pamćenja od pravilne stimulacije hipokampusa. Naknadna studija koja je koristila sličan zadatak, međutim, pronašla je prvenstveno oštećenje kod pet pacijenata koji su primili entorinalnu stimulaciju (Jacobs et al., 2016). Ista grupa je također pronašla trend ka oštećenju kod osam pacijenata koji su primili stimulaciju u entorhinalnom korteksu tokom zadatka verbalnog pamćenja (Jacobs et al., 2016). Ipak, treća grupa je pronašla povećanje potencijala povezanih s događajima u hipokampusu nakon stimulacije entorhinalnog područja tokom zadatka pamćenja asocijacije na boju predmeta, ali bez efekta ponašanja (Hansen et al., 2018). Moguća razlika između ovih studija je mjesto stimulacije unutar entorhinalnog područja, što bi moglo dovesti do različitih fizioloških efekata na hipokampus. Prostorna rezolucija makro stimulacije može biti prevelika da bi se odredio anatomski opseg stimulacije, ili da li je uključivala trakte bijele tvari, sivu tvar ili oboje (slika 2). Dodatno, ekstra-entorhinalne regije su ponekad bile stimulirane istovremeno s entorhinalnom stimulacijom (npr. hipokampus ili parahipokampalni girus (Jacobs et al., 2016) ili peririnalni korteks (Suthana et al., 2012)).

Da bi ublažili ove zbunjujuće faktore, Titiz i kolege primijenili su mikrostimulaciju (150 μA) kroz pojedinačne, male mikro žice (100 μm), umjesto velikih bipolarnih kontakata (Titiz et al., 2017.), u pokušaju da preciznije ocrtaju prostorne obim stimulacije. Primjenjujući mikrostimulaciju tokom faze kodiranja zadatka prepoznavanja osobe, otkrili su poboljšanje pamćenja, ali je učinak bio najjači kada je stimulirajuća elektroda bila pozicionirana u bijeloj tvari (kutni snop) entorhinalnog područja. Ugaoni snop sadrži gustu koncentraciju vlakana perforantnog puta (Yassa et al., 2010., Zeineh et al., 2017.), što je obično mjesto stimulacije u studijama dugotrajne potenciranosti (Bliss i Lomo, 1973.) . Sposobnost stimulirajuće elektrode da cilja ovaj trakt vlakana mogla je biti kritična za uspjeh stimulacije.

Do danas nisu provedene studije kronične stimulacije u entorhinalnom području na ljudima. Kod glodara, međutim, neke studije kronične stimulacije pokazale su obećavajuće. Glodavci s Alchajmerovom patologijom pokazali su koristi od pamćenja od dugotrajne entorhinalne stimulacije (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), vjerovatno zbog učinaka kronične stimulacije na neuroanatomske i molekularne procese, kao što je povećanje neurogeneze i smanjenje A- i drugih molekularnih markera Alchajmerove patologije (Mann et al., 2018).

Stimulacija forniksa

Forniks je glavni eferentni put od hipokampusa, koji se indirektno projektuje nazad u hipokampus i entorhinalni korteks preko različitih stanica u krugu Papez (Papez, 1937) (Slika 1). Stoga je to potencijalni put za modulaciju aktivnosti hipokampusa.

Nakon slučajnog opažanja povratnih pamćenja sa stimulacijom forniksa tokom DBS procedure i naknadnog poboljšanja rezultata pamćenja nekoliko mjeseci kasnije (Hamani et al., 2008), pokrenuto je kliničko ispitivanje faze I s jednogodišnjim kroničnim bilateralnim visokofrekventnim stimulacija forniksa kod šest učesnika sa Alchajmerovom bolešću. Studija je utvrdila sigurnost s mješovitim kliničkim rezultatima (Laxton et al., 2010). Metabolizam glukoze je povećan nakon godinu dana DBS-a u nekim regijama (Laxton et al., 2010.), a volumen hipokampusa je ili povećan (2 od 6 ispitanika) ili je imao usporenu stopu atrofije u odnosu na odgovarajuće kontrole (Sankar et al., 2015. ). U naknadnom ispitivanju faze II, 42 učesnika sa blagim AD implantirani su bilateralni stimulatori forniksa (Holroyd et al., 2015). Nakon 12 mjeseci nisu pronađene statističke razlike između pacijenata koji su primili aktivnu stimulaciju i onih koji su primali lažnu stimulaciju (tj. stimulatori su implantirani, ali isključeni) u primarnoj mjeri ishoda kognitivnog pada ili u metabolizmu glukoze (Lozano et al., 2016.) . Post-hoc analize sugerirale su da dok su osobe mlađe od 65 godina doživjele znatno veće pogoršanje simptoma nego njihovi nestimulirani kolege, oni stariji od 65 godina iskusili su umjereno usporavanje progresije bolesti u poređenju sa nestimuliranom grupom (Lozano et al., 2016). Nakon druge godine, tokom koje su svi sudionici primali aktivnu stimulaciju, grupe sa odgođenom aktivacijom pokazale su slične trendove u drugoj godini kao i grupa rane aktivacije u prvoj godini, uključujući očigledno pogoršanje simptoma kod onih ispod 65 godina (Leoutsakos et al. ., 2018.).

Dvije male studije na učesnicima s epilepsijom su također testirale nix stimulaciju. U jednom, 4 sata kontinuirane niskofrekventne stimulacije dovelo je do umjerenih poboljšanja u dijelu odgođenog prisjećanja MMSE (Koubeissi et al., 2013). S druge strane, sa premalom veličinom uzorka za statističku analizu, 20 plus minuta theta-burst stimulacije sugeriralo je poboljšane performanse na složenom testu pamćenja figura, ali pad u zadržavanju lista riječi (Miller et al., 2015).

Studije na životinjama su testirale efekte ponašanja stimulacije forniksa, zajedno s molekularnim markerima za neuralnu aktivnost ili patologiju bolesti. Hronična stimulacija forniksa poboljšala je performanse pamćenja u Morris Water Maze pod različitim paradigmama stimulacije i kod zdravih i oštećenih glodara (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), kao i poboljšane performanse za nove memorije za prepoznavanje objekata (Zhang et al., 2015.), kontekstualno uslovljavanje straha (Hao et al., 2015.) i odgođeno nepodudaranje zadatku uzorka (Sweet et al., 2014.). Ovi učinci učinka mogu se pripisati molekularnim promjenama izazvanim stimulacijom, kao što su povećana neurogeneza i neuronsko opterećenje i smanjeno patološko opterećenje (Leplus et al., 2019., Hao et al., 2015.). Kratkotrajna theta-burst stimulacija forniksa često je spašavala performanse na zadacima pamćenja kada je testirana na glodavcima sa poremećajima pamćenja, kao što su TBI, inaktivacija medijalnog septuma ili injekcija skopolamina (Hescham et al., 2013., Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Stimulacija drugih područja unutar limbičkog sistema i prednjeg mozga

Papezov krug je skup regija mozga koji formiraju međusobno povezanu petlju koja je prvobitno bila predložena kao anatomska osnova emocija (Papez, 1937). Krug uključuje hipokampus, mamilarna tijela, prednje jezgro talamusa, cingularni girus, parahipokampalni vijug i entorhinalni korteks, te trakte bijele tvari koji ih povezuju (slika 1). Modulacija bilo koje komponente u ovom krugu, kao i srodne limbičke strukture kao što su amigdala i jezgra septuma, mogu uticati na aktivnost hipokampusa i stoga se mogu uzeti u obzir za modulaciju memorije.

Duboka moždana stimulacija prednjeg jezgra talamusa (ANT) prvenstveno je testirana na modelima pacova. Hesham i kolege (2015) nisu pronašli nikakav efekat kratkotrajne ANT stimulacije na ponašanje ili ekspresiju cFos. Dugoročno gledano, hronična ANT stimulacija je pokazala više obećanja, vjerovatno zbog ANT stimulacije koja dovodi do povećanja neurogeneze (Toda et al., 2008., Hamani et al., 2011.). U modelu AD kod pacova, pacovi sa ANT stimulacijom 4 sedmice prije testiranja pokazali su poboljšane performanse na Morris Water Maze. Ovo poboljšanje je, međutim, bilo manje izraženo nego kod životinja koje su primale stimulaciju u entorhinalnom korteksu ili forniksu (Zhang et al., 2015). Hronična ANT stimulacija je nedavno odobrena kao tretman za refraktornu epilepsiju. Inicijalne studije su pokazale minimalan učinak na ljudsku memoriju kod implantiranih pacijenata (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), iako će s većim brojem pacijenata koji primaju ANT DBS biti prilike da se učinci memorije testiraju opsežnije.

Stimulacija amigdale kod pacova (Bass i Manns, 2015.) i ljudi (Inman et al., 2018.) nije izazvala razliku u pamćenju na trenutnom testu pamćenja, ali je poboljšala pamćenje kada se testirala nakon 1-dnevnog kašnjenja. Stimulacija je također povećala nisku gama koherentnost između hipokampalnih regija CA1 i CA3 (Bass i Manns, 2015) ili theta-gama spregu između amigdale i peririnalnog korteksa (Inman et al., 2018).

Medijalni septum je primarni izvor kolinergičke inervacije hipokampusa i igra važnu ulogu u pejsingu hipokampalnog teta ritma. U studijama na glodavcima, stimulacija medijalnog septuma nije imala utjecaja na pamćenje kod zdravih kontrolnih životinja, ali u modelima epilepsije i TBI kod glodavaca, stimulacija medijalnog septuma na theta frekvenciji poboljšala je pamćenje, čak ga je spasila na nivoe koji su ekvivalentni onima koji nisu ozlijeđeni. životinja kod onih sa TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

Meynertov nucleus basalis u bazalnom prednjem mozgu je primarni izvor kolinergičke inervacije kroz cijeli korteks, uključujući guste recipročne projekcije s limbičkim i paralimbičkim kortiksima (Mesulam, 2013). Degeneracija ovog nukleusa je implicirana u simptomima demencije, pa je predložena kao potencijalna meta DBS-a za AD (Gratwicke et al., 2013). Dok hronična stimulacija ovog područja nije zaustavila napredovanje AD u malim pilot studijama (2-6 ispitanika), čini se da je usporila kognitivni pad u odnosu na odgovarajuće kontrole (mjereno ADAS-cog, ADAS memorijom i MMSE rezultatima) , u ranoj i kasnoj fazi AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neokortikalna stimulacija

Entorhinalno-hipokampalni sistem ima široke veze sa neokorteksom. Postoji velika konvergencija multisenzornog inputa iz temporalnog neokorteksa u hipokampus kroz entorhinalni korteks, kao i frontalne veze sa MTL (Von Der Heide et al., 2013). Stoga, električna stimulacija temporalnog i frontalnog neokorteksa može iskoristiti ove visoko funkcionalne veze za modulaciju hipokampalno-entorhinalnog kola i utjecati na memorijsku funkciju.

Nekoliko studija na pacijentima s epilepsijom koji su bili podvrgnuti evaluaciji neokortikalnim elektrodama koristilo je direktnu kortikalnu stimulaciju za ispitivanje ili modulaciju memorijske funkcije. Iako su rane studije otkrile da stimulacija lateralnog korteksa izaziva specifične verbalne ili vizualnoprostorne deficite pamćenja (Penfield i Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), nedavna studija je otkrila da je lateralni temporalni korteks jedino mjesto među nekoliko testiranih, gdje je stimulacija poboljšala pamćenje za liste riječi (Kucewicz et al., 2018b). U drugoj studiji, stimulacija u lijevom gornjem frontalnom girusu dovela je do poboljšanja vremena reakcije u zadatku radne memorije (Alagapan et al., 2019).

Pristup koji je koristio široku pokrivenost elektrodama kod mnogih pacijenata sa epilepsijom koristio je snimljene podatke sa više lokacija za izgradnju klasifikatora za predviđanje kasnijeg uspjeha ili neuspjeha pamćenja na osnovu neuronske aktivnosti tokom kodiranja. Ezzyat i kolege (2017.) su krenuli u identifikaciju stanja u kojima bi mozak mogao imati koristi od stimulacije. Prvo su retrospektivnom analizom pokazali da ako je mozak već bio u stanju pogodnom za kodiranje, stimulacija je imala tendenciju da naruši naknadno kodiranje. S druge strane, ako je mozak bio u lošem stanju za kodiranje, stimulacija je imala tendenciju da poveća kasnije performanse pamćenja (Ezzyat et al., 2017). Primjena ovog modela i prospektivno stimuliranje lateralnog temporalnog korteksa selektivno kada je model predvidio loše stanje kodiranja dovelo je do poboljšanja performansi memorije za stimulirane liste riječi u usporedbi s performansama na listama bez stimulacije (Ezzyat et al., 2018). Ova studija je jedinstvena u smislu da je koristila pristup zatvorene petlje za propisivanje stimulacije na osnovu moždanih signala snimljenih u realnom vremenu.

Analiza neuronske aktivnosti sa više mjesta također može omogućiti identifikaciju funkcionalno povezanih regija mozga koje su modulirane zahtjevima pamćenja. Kim i kolege su identificirali parove elektroda čija je aktivnost bila u korelaciji tijekom izvlačenja prostorne memorije, a zatim ih zajedno stimulirali, što je dovelo do selektivnog oštećenja prostorne memorije (Kim et al., 2018). Slično, Fell i kolege (2013) su testirali da li stimulacija hipokampusa i rinalnog korteksa u fazi jedno s drugim ili u antifaznom protokolu može imati različite efekte. Otkrili su trend prema stimulaciji u fazi koja rezultira boljom memorijom nego bez stimulacije, što je zauzvrat bilo bolje od stimulacije u antifazi. Zajedno, ove studije sugeriraju da stimulaciju na više mjesta treba razmotriti u osmišljavanju protokola za modulaciju širokih memorijskih mreža.

KADA? VREMENSKI PROFIL STIMULACIJE

Kao što je mjesto stimulacije variralo među različitim istraživačkim metodama, tako je varirao i vremenski profil stimulacije. Ovo se odnosi na nekoliko razmatranja, uključujući fazu memorije u kojoj se stimulacija pruža, vremenski profil samog valnog oblika stimulacije, trajanje stimulacije i kašnjenje između simulacije i testa. Nedavno, kako su metode zatvorene petlje postale pristupačnije, istražuje se i odnos između vremena stimulacije i stanja mozga.

Memory Stage

Iako tradicionalni pristup istraživanju pamćenja koristi podelu na faze kodiranja, konsolidacije i pronalaženja, u kontinuiranom ponašanju u 'stvarnom životu' ove faze su pomiješane i ne mogu se lako razdvojiti u različite vremenske segmente. Većina istraživanja koja su uključivala stimulaciju zasnovanu na pokušajima ili predmetima pružila je stimulaciju tokom ili neposredno prije kodiranja. Ove studije, koje su dale varijabilne rezultate u performansama u memoriji, pregledane su gore.

Slično kodiranju, stimulacija samog hipokampusa tokom izvlačenja imala je štetan ili nikakav učinak na performanse pamćenja (Halgren et al., 1985., Lacruz et al., 2010., Merkow et al., 2017.). Stimulacija tokom kodiranja i preuzimanja može imati složene efekte, tako da se pamćenje menja u većem stepenu od stimulacije tokom samo jednog ili drugog (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Međutim, vrijeme stimulacije može biti kritičan faktor za pronalaženje. Norman et al. (2019) izvijestili su o prolaznom porastu talasa oštrih valova (SWR) u hipokampusu prije slobodnog povlačenja, specifičnog za sadržaj. Ovo bi moglo poslužiti kao vremenski biomarker za stimulaciju, slično onome što je zabilježeno kod glodara tokom spavanja (vidi dolje; Maingret et al., 2016).

Zadaci distraktora se često koriste između treninga i testiranja kako bi se povećala ovisnost pamćenja o hipokampusu, tako da neokortikalna stimulacija tokom ovog perioda može utjecati na sposobnost hipokampusa da održi pamćenje tokom distrakcije. Zaista, direktna stimulacija hipokampusa tokom distraktorskog zadatka između kodiranja i izvlačenja dovela je do većeg oštećenja nego tokom samog kodiranja ili preuzimanja (Merkow et al., 2017).

Spavanje je glavni vremenski prozor kada dolazi do konsolidacije pamćenja zavisne od hipokampusa, prvenstveno tokom sporotalasnog spavanja (SWS). Postoji opsežna literatura o glodarima koja podržava model u kojem hipokampalno-kortikalni dijalog tokom sporotalasnog sna potiče stabilizaciju labilnih tragova pamćenja za dugotrajno skladištenje (Buzsaki, 1989). Ove studije su identifikovale specifične električne potpise konsolidacije, posebno talase oštrih talasa, koji se sada smatraju ključnim mehanizmom za konsolidaciju memorije.

Kod pacova, suzbijanje talasanja stimulacijom ventralne hipokampalne komisure tokom talasa oštrih talasa poremetilo je procese konsolidacije, što je rezultiralo lošijim performansama pamćenja (Girardeau et al., 2009). Maigret i kolege (2016) primijenili su neokortikalnu stimulaciju u frontalnom režnju tempiranom na valove oštrih valova, čime su poboljšali hipokampalno-kortikalno spajanje i rezultirali poboljšanim performansama na zadatku prostorne memorije kod glodara.

Fernandez-Ruiz i suradnici (2019) su pokazali da produženje spontano nastalih talasa optogenetskom stimulacijom povećava pamćenje kod glodara tokom učenja lavirinta, što dovodi do pitanja može li električna stimulacija kod ljudi također produžiti talasanje.

Intervencije tokom SWS-a mogle bi modulirati procese konsolidacije kod ljudi. Nekoliko grupa je koristilo neinvazivnu stimulaciju (npr. transkranijalnu stimulaciju jednosmernom strujom ili transkranijalnu magnetnu stimulaciju) tokom SWS-a. Pružanje ritmičke stimulacije na frekvenciji endogenih sporih talasa dovelo je do povećane aktivnosti sporog talasa u otvorenim i zatvorenim testovima (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Relativno nekoliko studija koje su testirale sposobnost neinvazivne stimulacije da izazove spore talase takođe je ispitalo uticaj ove intervencije na pamćenje; ipak, meta-analiza ovih studija sugerira da u prosjeku postoji pozitivna korist za pamćenje od ove manipulacije (Barham et al., 2016). Senzorna stimulacija, posebno ritmički rafali buke koji se isporučuju u sporotalasnom frekventnom opsegu, takođe su doveli do povećane aktivnosti sporog talasa (Bellesi et al., 2014), pri čemu je najmanje jedna studija prijavila istovremeno poboljšanje memorije (Ngo et al. , 2013).

Zajedno, ove neinvazivne studije na glodavcima i ljudima sugeriraju da je faza konsolidacije pamćenja potencijalna meta za poboljšanje dugoročnog pamćenja. Sposobnost posmatranja i reagovanja u realnom vremenu na lokalne karakteristike hipokampusa spavanja – koje se ne mogu meriti ili ciljati neinvazivno – kao i da se direktno interveniše na različitim tačkama unutar hipokampalno-entorhinalno-neokortikalnog kola čini duboko snimanje mozga i stimulaciju tokom spavanja posebno obećavajući put za takvo poboljšanje.

Parametri stimulacije

Talasni oblik stimulacije je vjerovatno faktor uspjeha stimulacije da izazove promjene u pamćenju. Parametri stimulacije mogu varirati od kontinuirane visokofrekventne stimulacije do čak jednog impulsa. Po uzoru na uspjeh primjene DBS-a kod Parkinsonove bolesti, mnoge studije su primjenjivale kontinuiranu visokofrekventnu stimulaciju na 130 Hz. Većina ovih studija je ili razmatrala dugoročne efekte visokofrekventne stimulacije kod pacijenata sa AD ili je ispitivala promene molekularnih markera pamćenja, bolesti i neuronske aktivnosti na životinjskim modelima. Istraživanje životinjskih modela često se čini obećavajućim – sa povećanim prisustvom cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) i BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann et al., 2018) ćelije, viši nivoi acetilholina (Hescham et al., 2016), pojačan BOLD odgovor (Ross et al., 2016), smanjeni markeri patologije bolesti (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019.), pa čak i određeno poboljšanje ponašanja (Stone et al., 2011., Hao et al., 2015., Zhang et al., 2015., Mann et al., 2018.). Nažalost, odgovarajuće promjene ponašanja općenito nisu potvrđene kod ljudi (Laxton et al., 2010., Oh et al., 2012., Boex et al., 2011., Lozano et al., 2016.).

Napori da se poboljša pamćenje određenih stavki općenito imaju ciljane frekvencije stimulacije koje odražavaju istaknute endogene ritmove u hipokampusu: stimulacija od 50 Hz je unutar raspona endogenog gama ritma, dok je stimulacija od 5-10 Hz namijenjena oponašanju teta frekvencije. Rezultati su varirali među ovim protokolima, pri čemu je stimulacija theta frekvencije češće pokazivala poboljšanje (Koubeissi et al., 2013., Alagapan et al., 2019., Izadi et al., 2019., Lee et al., 2013.a) i stimulacija od 50 Hz. između pokazivanja oštećenja (Coleshill et al., 2004., Jacobs et al., 2016., Merkow et al., 2017., Halgren i Wilson, 1985.) i poboljšanja (Inman et al., 2018., Suthana et al., 2012., Bass i Manns, 2015, Fell et al., 2013). Kombinacija ovih pristupa ugniježđenjem stimulacijskih impulsa više frekvencije unutar niskofrekventnog ritma bio je obećavajući pristup kod glodara (Boix-Trelis et al., 2006., Sweet et al., 2014.), koji često dovodi do poboljšanja pamćenja kada su niske frekvencije ili visoke -frekventna stimulacija to nije uspjela (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). Kod ljudi, theta burst stimulacija još nije dobro proučena, ali je pokazala obećavajuće početne rezultate (Titiz et al., 2017., Miller et al., 2015.).

Drugi važan faktor talasnog oblika stimulacije je amplituda struje stimulacije. Halgren je pokazao da stimulacija dovoljno jaka da izazove nakon pražnjenja uzrokuje oštećenje pamćenja (Halgren i Wilson, 1985). Mnoge studije su stoga odabrale amplitude stimulacije neposredno ispod praga nakon pražnjenja. Iako varijabilnost u drugim parametrima stimulacije isključuje meta-analizu učinka amplitude, primjetno je da su mnoge studije u kojima je stimulacija uzrokovala oštećenje pamćenja koristila ovaj pristup, primjenjujući amplitude stimulacije u miliamperskom, a ne mikroamperskom rasponu. Jedno od mogućih objašnjenja za ovaj efekat može biti da je veća vjerovatnoća da će stimulacija velike amplitude inhibirati pokretanje neurona, čak i nekoliko centimetara od mjesta stimulacije (Mohan et al., 2019., Herrington et al., 2016.).

Vrijeme u odnosu na moždanu aktivnost

Ako stimulacija treba da poboljša pamćenje, vjerovatno će djelovati u skladu s prirodnim mehanizmima pamćenja mozga. Strategije zatvorene petlje koje uzimaju u obzir tekuću moždanu aktivnost efikasno su korištene u studijama na životinjama, kao što je poboljšanje pamćenja vremenskim zaključavanjem stimulacije na talase oštrih valova (Fernandez-Ruiz et al., 2019., Maingret et al., 2016.) ili ciljanje posebna faza endogenih ritmova (Siegle i Wilson, 2014). Postoji relativno mali broj studija stimulacije zatvorene petlje u ljudskom pamćenju. Inicijalne studije uključuju metode zatvorene petlje koje uzimaju u obzir obrasce skokova (npr. Hampson et al., 2018) ili stanja mozga koja su izvedena iz podataka (Ezzyat et al., 2017, 2018). Do sada, ove metode zatvorene petlje izgledaju obećavajuće za poboljšanje memorije, ali će biti potrebno više studija da se te metode potvrde i usavrše.

Formiranje memorije uključuje mehanizme sinaptičke plastičnosti koji zahtijevaju koordinaciju akcionih potencijala među neuronskim populacijama. Kod ljudi, Rutishauser i kolege (2010.) su pokazali da se uspješno kodiranje memorije kod ljudi predviđa čvrstom koordinacijom šiljka s lokalnom theta oscilacijom. Stimulacija usmjerena na precizno vrijeme u odnosu na tekuće moždane ritmove je strategija koja još nije testirana. u ljudskom DBS. Međutim, čini se da je spajanje faze i amplitude između frekvencijskih pojaseva važno u ljudskom pamćenju (Mormann et al., 2005., Axmacher et al., 2010.) i spavanju (Staresina et al., 2015., Niknazar et al., 2015.). Dokazi od glodara također pokazuju da kodiranje i pronalaženje mogu biti aktivni u različitim fazama theta ciklusa (Hasselmo et al., 2002) ili frekvencije gama (Colgin et al., 2009), što sugerira da bi ciljanje na odgovarajuću fazu ili frekvenciju moglo pojačati efekte stimulacije. Usmjeravanje na specifične ritmove spavanja putem sistema zatvorene petlje pokazalo se najefikasnijim za poboljšanje konsolidacije putem slušne stimulacije (Ngo et al., 2013., Batterink et al., 2016., Bellesi et al., 2014.).

ŠTA MODULIRAMO?

Memorija je višestruki fenomen koji postoji u različitim oblicima (Squire, 2004) i na različitim vremenskim skalama. Čak i unutar domene pamćenja zavisne od hipokampusa, postoji više varijacija koje se moraju uzeti u obzir. Metode koje moduliraju memoriju za prepoznavanje, na primjer, možda neće imati slične efekte na slobodno prisjećanje. Čak i unutar jedne domene, efekti iste paradigme stimulacije mogu varirati u zavisnosti od materijala koji treba prepoznati (kao što su lica nasuprot riječi) (Lacruz et al., 2010). Zadaci koji se prvenstveno oslanjaju na verbalnu i vizuelnu obradu mogu biti različito lateralizovani u ljudskoj obradi (Smith i Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), tako da je hemisfera isporuke stimulacije bitna (Titiz et al., 2017).

Zaboravljanje je proces koji se dešava tokom vremena. Ako je korist od stimulacije pamćenja povezana sa zaštitom od zaboravljanja, ove prednosti bi mogle biti maskirane ako se test pamćenja provede prerano nakon učenja. Stimulacija amigdale, na primjer, nije pokazala očiglednu promjenu performansi pamćenja za trenutni test pamćenja, ali je poboljšala pamćenje prepoznavanja nakon jednodnevnog kašnjenja i kod ljudi i kod štakora (Inman et al., 2018., Bass i Manns, 2015.) . Slično, ako stimulacija uzrokuje molekularne promjene koje poboljšavaju pamćenje, davanje vremena da se te promjene dogode također može otkriti efekte koji ne bi bili očigledni na trenutnom testu. Na primjer, zdravi miševi koji su dobili entorinalnu stimulaciju šest sedmica prije

kodiranje je imalo poboljšane strategije pretraživanja u Morrisovom vodenom lavirintu nakon 4-sedmičnog kašnjenja; ovi vremenski okviri su u skladu s vremenom potrebnim za povećanje neurogeneze izazvano stimulacijom da utječe na pamćenje proksimalnog događaja (Stone et al., 2011). Stoga bi buduće studije trebale pratiti pacijente u dužem vremenskom periodu.

Nekoliko različitih patoloških stanja može dovesti do oštećenja pamćenja, uključujući demenciju, epilepsiju i traumatske ozljede mozga. Svaka dolazi sa svojim osnovnim uzrokom, a specifično ciljanje na osnovne neuronske promjene svakog stanja može biti kritično za uspješne intervencije. Ponekad je teško razdvojiti učinak stimulacije na proces bolesti i njegov direktan učinak na funkciju pamćenja (npr. kod AD, poboljšanje procesa pamćenja od usporavanja progresije bolesti). Kod pacijenata s epilepsijom, jedan mehanizam za koji se čini da utječe na pamćenje je kada interiktalna pražnjenja induciraju fiziološke događaje, kao što su vretena spavanja, u neodgovarajuće vrijeme (Gelinas et al., 2016). U takvim slučajevima, metoda stimulacije zatvorene petlje usmjerena na suzbijanje interiktalnog pražnjenja može biti efikasna.

Relativno nedavni napredak u liječenju epilepsije je pojava kronično implantabilnih uređaja koji stimuliraju na način zatvorene petlje kada se detektuju određeni elektrografski potpisi (slika 3A). 2-godišnja studija praćenja pacijenata sa epilepsijom temporalnog režnja sa takvim uređajima otkrila je prilično malo (2 posto) povećanje rezultata verbalne memorije (Loring et al., 2015).

BUDUĆI PRAVCI

Neuromodulacija ljudske memorije prvenstveno se fokusirala na hipokampalno-entorhinalni sistem i njegovu široku mrežu eferentnih i aferentnih ciljeva. Dosadašnje studije su uključivale značajnu varijabilnost u prostornim i vremenskim karakteristikama intervencije. Stoga je imperativ da se podaci razmjenjuju među istraživačima, da se utvrde kriteriji za praćenje velikog broja relevantnih varijabli u istraživačkim centrima (Suthana et al., 2018), a studije se planiraju i tumače u bliskoj vezi s osnovnom neuronaukom. Entorhinalno-hipokampalno kolo je jedno od najopsežnije proučavanih od svih moždanih mreža, što daje neke od najupečatljivijih korelacija između neuronskih mehanizama i ponašanja. Ipak, i dalje postoji značajan jaz između znanja stečenog iz osnovne nauke i sposobnosti da se ono primeni na modulaciju mehanizama pamćenja kod ljudi. Stoga, unatoč ogromnom broju pacijenata s neurološkim poremećajima koji utječu na pamćenje, upozoravamo na prerano pokretanje velikih DBS studija u ovoj oblasti i zagovaramo manje adaptivne studije u kojima se prostorno-vremenske varijable modulacije mogu lakše mijenjati (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Dok gledamo u budućnost modulacije memorije, moramo razmotriti šta pokušavamo modulirati. Većina dosadašnjih studija provedena je na pacijentima s neurološkim poremećajima, bilo epilepsijom ili AD, gdje je pamćenje oštećeno u različitom stepenu. Hronične studije koje primjenjuju kontinuiranu stimulaciju, kao što su forniks studije u AD, prvenstveno su imale za cilj da izmijene proces bolesti koji uzrokuje oštećenje pamćenja, dok su akutne studije fokusirane na prolaznu promjenu neuronske aktivnosti kako bi se promoviralo mnemoničko stanje mozga. Međutim, to nisu međusobno isključivi pristupi. Na primjer, moglo bi biti korisno uključiti akutne studije pamćenja, gdje se trenutni efekti stimulacije na pamćenje mogu testirati direktno, u populaciji pacijenata sa AD.

Poboljšanje pamćenja će vjerovatno zahtijevati dodirivanje prirodnih mehanizama pamćenja mozga na način nijansiraniji od većine onoga što je već isprobano. Amplituda stimulacije je vjerovatno kritična za to da li stimulacija djeluje kao lezija ili pojačanje, pri čemu je manje vjerovatno da će amplituda fiziološkog nivoa izazvati raširenu neuronsku inhibiciju.

Iako je DBS uveden kao terapijski pristup za Parkinsonovu bolest s mišlju da bi mogao oponašati leziju, trenutno razmišljanje usvaja modulacijski pristup abnormalnoj motoričkoj mreži koja je u osnovi simptoma bolesti. Modulacija kognicije općenito, a posebno pamćenja, može se pokazati kao izazovnija jer je procjena moduliranih varijabli mnogo manje očigledna i pacijentu i liječniku u usporedbi s otvorenim motoričkim varijablama kao što su tremor ili rigidnost. Nadalje, kod bolesti kao što su PD i epilepsija, cilj stimulacije je zaustaviti ili prigušiti abnormalne oscilatorne moždane ritmove koji stvaraju simptome, dok je u slučaju pamćenja cilj olakšati aktivnost neuronske mreže koja pogoduje pamćenju. Postizanje ovoga će vjerovatno zahtijevati podešavanje parametara stimulacije dalje od visokofrekventnih protokola stimulacije koji se uobičajeno koriste za DBS, s fokusom na identifikaciji parametara koji dovode do fizioloških promjena koje su u skladu s pozitivnim performansama pamćenja.

Ostaje značajan rad na verifikaciji fizioloških efekata protokola stimulacije koji su ovde pregledani, jer mnoge studije izveštavaju samo o efektima ponašanja. Među onima koji su prijavili fiziološke efekte, uobičajena je promjena gama snage, vjerovatno odraz akcionih potencijala, ili theta-gama sprega (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Što se tiče poboljšanja kodiranja entorhinalnom stimulacijom, predloženo je da osnovni mehanizam uključuje resetiranje nativnih ritmova ljudskog hipokampusa (Suthana et al., 2012) ili uvlačenje neurona unutar hipokampalnih potpolja (Diamantaki et al., 2018). Budući rad bi također trebao razjasniti okolnosti pod kojima stimulacija direktno utječe na neuronske skokove, modulira ekscitabilnost nizvodnih struktura, dovodi do koherencije neurona ili inducira dugotrajnu potenciranje (LTP). Na primjer, korištenje theta-burst stimulacije perforantne staze (Titiz et al., 2017) može poboljšati kodiranje putem LTP-a u hipokampalnim potpoljima. Sposobnost snimanja na mikro žice i odbacivanja artefakata stimulacije omogućila je praćenje talasnih oblika između perioda stimulacije i nestimulacije (O'Shea i Shenoy, 2018), što će pružiti vrijedan uvid u neposredne i odgođene efekte stimulacije na pojedinca. neuronske reakcije.

Baš kao što su rane studije razjasnile područja mozga koja su uključena u određene kognitivne funkcije, novije studije mogu koristiti stimulaciju kako bi unaprijedile naše razumijevanje neuronskih mehanizama koji su u osnovi pamćenja, jer električna stimulacija može riješiti uzročnost, a ne puku korelaciju. Na primjer, El-Kalliny i kolege (2019) demonstrirali su odnos između performansi memorije i postepenog pomaka u niskofrekventnoj spektralnoj snazi ​​u temporalnom režnju, a zatim su pokazali da korištenje električne stimulacije za promjenu ovog pomaka modulira performanse memorije u skladu s tim. Slično tome, procjena načina na koji su obrasci aktivnosti hipokampusa modulirani mikrostimulacijom koja je poboljšala ili nije poboljšala specifičnost pamćenja (Titiz et al., 2017) mogla bi baciti svjetlo na teorije o razdvajanju uzoraka ljudskog hipokampusa.

Ovakve studije naglašavaju važnost dijaloga između osnovne nauke o pamćenju i njene modulacije električnom stimulacijom. Identificiranje različitih fizioloških efekata stimulacije kada je pamćenje poboljšano ili otežano pružit će uvid u mehanizme pamćenja, dok će dalje razumijevanje potpisa uspješnog i neuspješnog pamćenja pružiti mjerila za testiranje dizajna protokola stimulacije. Nedavna studija je pokazala da je stimulacija zadnjeg cingularnog korteksa povećala gama snagu u hipokampusu, ali je rezultat ponašanja bio oštećenje pamćenja, što ukazuje da povećanje aktivnosti hipokampusa ne mora nužno dovesti do poboljšanja pamćenja (Natu et al., 2019.) . Sve u svemu, dakle, konvergirajući dokazi iz više studija koje izvještavaju ne samo o bihevioralnim već i fiziološkim efektima stimulacije mogu unaprijediti naše razumijevanje procesa pamćenja i kako ih poboljšati.

Korištenje metoda zatvorene petlje za izračunavanje i isporuku odgovarajućih neuronskih kodova direktno u hipokampus može biti učinkovitije od fiksne vanjske stimulacije, ali će zahtijevati mnogo jasnije razumijevanje prirodnog neuronskog koda ljudskog hipokampusa (Hampson et al., 2018). U nedostatku takvog modela, ciljanje stimulacije na trakte bijele tvari može biti fiziološkiji pristup manipulaciji hipokampalne aktivnosti i smanjenju poremećaja neuronskih proračuna koji se odvijaju u ćelijskim slojevima hipokampusa (Titiz et al., 2017.), koristeći Konstantni niz visokofrekventne stimulacije u rasponu od 50 Hz do 200 Hz, kao što je korišćen u nekoliko dosadašnjih studija, može se zasnivati ​​na širokoj pretpostavci da takve frekvencije regrutuju pojedinačne ćelije u ciljnim regionima unutar hipokampus-entorhinalnog kola. Odabir fiziološkijih stimulacijskih valnih oblika, kao što su ugniježđene frekvencije, može poboljšati theta-gama spregu ili druge oscilatorne obrasce relevantne za memoriju. Općenito, što više stimulacija oponaša prirodne fiziološke procese pamćenja, vjerojatnije je da će se pokazati učinkovitim u poboljšanju pamćenja.

Veliki izazov za ovu oblast biće prevođenje nalaza iz kratkoročnih eksperimenata u efikasne hronične tretmane ljudi koji pate od oštećenja pamćenja. Prvi korak je povećati međusobnu povezanost između studija kratkoročnog pamćenja s pacijentima s epilepsijom i dugoročnih studija pacijenata s kroničnim implantatima za AD ili epilepsiju. Pacijente s epilepsijom koji su podvrgnuti stimulaciji za pamćenje treba pratiti duži vremenski period kako bi se omogućilo praćenje efekata stimulacije, poput onih izazvanih molekularnim promjenama, za koje može trebati vrijeme da se pojave. Suprotno tome, korištenje naturalističkih parametara zatvorene petlje kod pacijenata koji su podvrgnuti kroničnoj stimulaciji, umjesto da se fokusira isključivo na cilj usporavanja progresije bolesti, može povećati njegovu učinkovitost za poboljšanje pamćenja (Senova et al., 2018). Pacijenti s epilepsijom temporalnog režnja koji su primili kronično implantirane neurostimulatore, kao što je responzivni neurostimulator (RNS; Slika 3A), možda su idealna populacija ispitanika za ove unakrsne studije, jer se njihov fiziološki odgovor na stimulaciju i testove pamćenja može zabilježiti dugoročno .

Daljnji izazov za razvoj održivih neuroprostetičkih uređaja bit će transformacija od strogo kontroliranih memorijskih eksperimenata – gdje se stimulacija i zadaci mogu pažljivo povezati – do primjene odgovarajuće stimulacije tokom tekućeg

iskustva iz svakodnevnog života. Korištenje modela zatvorene petlje za izvođenje vremena intervencije analizom stanja mozga (npr. Ezzyat et al., 2017, 2018) ili procjenom specifičnih vanjskih zahtjeva i aktiviranjem električne stimulacije u skladu s tim može se pokazati korisnim strategijama. Trenutno je teško zamisliti metodu za automatsko otkrivanje da li je pojedinac osporen kodiranjem ili pronalaženjem informacija. Stoga, strategije koje ciljaju kodiranje i različito traženje mogu biti teško postići. Međutim, kako istraživanje napreduje, možemo pronaći neuronske markere namjere ili potrebe kodiranja ili pronalaženja. U međuvremenu, moglo bi se zamisliti da sami korisnici imaju kontrolu nad uređajem, dopuštajući im da odaberu način "učenja" u odnosu na "recall/testing" mod.

Glavna obećavajuća strategija za neuromodulaciju pamćenja može uključivati ​​poboljšanje konsolidacije tokom spavanja na osnovu mjerenja spontano nastalih biomarkera neuronske aktivnosti, kao što su spori valovi, vretena i talasi. Općenito, san pruža relativno stabilan vremenski period s ograničenim unosom okoline i električnom aktivnošću koja se može dekodirati i stoga može biti zreo za neuromodulaciju kako bi se poboljšala konsolidacija tragova pamćenja.

Možda će posljednja granica za neuromodulaciju pamćenja biti rafiniranje specifičnosti modulacije. Većina dosadašnjih studija na ljudima uključivala je intervencije za poboljšanje opštih uslova za kodiranje novih informacija. Specifičnost je bila ograničena na tipove memorije ili testiranog materijala (npr. prostorna memorija, memorija za lica ili liste riječi, itd.). Ali ostaje pitanje: možemo li poboljšati ili čak "pokrenuti" određenu odabranu memoriju? Koristeći optogenetske tehnike kod glodavaca, bilo je moguće manipulirati odabranim engramima, odnosno specifičnim podskupom hipokampalnih ćelija koje drže ključ za određenu memoriju, i aktivirati ponašanje koje ukazuje da je pamćenje inducirano (Ramirez et al., 2013.) . U drugoj studiji, stimulacija tokom NREM spavanja kod glodara izazvana reaktivacijom ćelije određenog mesta, pokrenula je pamćenje za pozitivne emocije na određenom mestu, što je dokazano time što je životinja preferirala ovo mesto u kasnijem budnom ponašanju (De Lavilléon et al., 2015. ).

Slični pristupi mogu ponuditi ne samo početak već i brisanje specifičnih sjećanja.

Etička razmatranja: mogućnosti i rizici

Nekoliko etičkih pitanja nameće se prilikom razmatranja upotrebe duboke moždane stimulacije za modifikaciju pamćenja. Zabrinutost se uglavnom može podijeliti na razmatranja u vezi s invazivnom prirodom DBS-a i pitanja koja se odnose na vanjsku intervenciju u pamćenje pojedinačnog ljudskog bića. Kao hirurška procedura, DBS nosi relativno male rizike, čak i kod krhkih pacijenata kao što su stariji pacijenti sa Alchajmerovom bolešću (Laxton et al., 2010). Ovi rizici uglavnom uključuju infekcije i krvarenje, što može rezultirati neurološkim deficitom. Mnoga istraživanja s višestrukim intrakranijalnim dubinskim elektrodama (SEEG) implantiranim iz dijagnostičkih razloga kod pacijenata s epilepsijom, gdje se obično može implantirati preko 10 elektroda, pokazuju niske (1-2 posto) intrakranijalnog krvarenja ili stope infekcije (Fenoy i Simpson, 2014).

Međutim, kao invazivnu terapiju koja zahtijeva podvrgavanje neurohirurgiji, DBS treba primjenjivati ​​s oprezom. Zaista, upozoravamo na napore da se DBS primjenjuje kod zdravih osoba. Iako je utvrđeno da je siguran i dobro se podnosi, čak i za dugotrajnu upotrebu, mogu postojati nepredviđeni rizici za kirurške intervencije u moždanom parenhima, uključujući moguće nepoznate neuropsihološke nuspojave (Kubu i Ford, 2007.). Na primjer, otkriveno je da je depresija moguća nuspojava upotrebe DBS-a u ANT za epilepsiju (Tröster et al., 2017). Dodatna etička pitanja u vezi sa DBS-om općenito uključuju odabir pacijenata, informirani pristanak i jednakost pristupa visokocjenovnoj intervenciji (Bell et al., 2009., Unterrainer i Oduncu, 2015.). Pitanje informiranog pristanka je posebno relevantno za slučaj proširenja DBS-a za liječenje demencije ili drugog kognitivnog oštećenja.

Modifikacija memorije, posebno ako dostigne nivo na kojem se specifičnim sjećanjima može manipulirati, postavlja vlastiti skup etičkih izazova. Budući da su naša sjećanja snažno povezana s našim osjećajem sebe i identiteta, modifikacija sjećanja ima značajne implikacije na našu autonomiju kao slobodnih ljudskih bića. Žurimo li u eru u kojoj se ljudska memorija može uređivati?

Doduše, teško bi se moglo osporiti pružanje poboljšanja pamćenja pacijentu sa ranom Alchajmerovom bolešću koji želi da ostane aktivan i produktivan član svog radnog i porodičnog okruženja. Da li se takvo "pomoć za pamćenje" razlikuje od slušnog aparata ili kohlearnog implantata? Treba li drugačije tretirati "teško pamćenje" od "oštećenja sluha"? Čak i kada je u pitanju manipulacija specifičnim uspomenama, može li se založiti protiv brisanja štetnog pamćenja kod osobe s posttraumatskim stresnim poremećajem (PTSP), gdje sposobnost da se zaboravi ili umanji specifično traumatsko iskustvo može ublažiti ogromnu patnju?

S druge strane, ko bi trebao odlučiti pod kojim okolnostima se memorija može uređivati? Pogotovo ako bi takvo uređivanje moglo uključivati ​​ne samo dekodiranje i poboljšanje ljudskih sjećanja već i početak i brisanje specifičnih željenih ili neželjenih uspomena? Kako bi modifikacija pojedinačnih memorija bila u interakciji sa cijelom memorijskom mrežom? Da li bi to iskrivilo nečiji osećaj stvarnosti i identiteta? (Hui i Fisher, 2015, Liao i Sandberg, 2008). Ova pitanja mogu biti od posebnog značaja za ranjive populacije na koje je DBS ciljano, kao što su oni sa demencijom, povredom glave ili PTSP-om. Ako tehnologije za uređivanje memorije značajno napreduju, bit će važno imati zaštitne mjere za sprječavanje potencijalne zloupotrebe, kao što je zahtijevanje višestrukih razina kontrole s promjenama protokola stimulacije. Mora se uzeti u obzir i zlokobniji scenariji pogrešnih ili uvredljivih primjena manipulacije pamćenjem ili "hakiranja" ljudskog uma za neterapeutske svrhe.

Sadašnje doba podrazumijeva brzi razvoj nekoliko tehnologija (Slika 3). S jedne strane, implantirani uređaji zatvorene petlje koji komuniciraju s ljudskim mozgom u svakodnevnom životu već su u kliničkoj ili naprednoj istraživačkoj upotrebi. To uključuje uređaj za responzivnu neurostimulaciju (RNS, NeuroPace), odobren od FDA za upotrebu u epilepsiji, i RC plus S (Medtronic), sposoban da prenosi mrežne neuronske signale kod osoba koje se ponašaju. Istovremeno, uređaji za snimanje i stimulaciju sa stotinama elektroda i hiljadama kanala podataka o pojedinačnim neuronima i potencijalima lokalnog polja već se koriste u istraživanjima na životinjama i na pragu su prevođenja u ljudsku upotrebu. To uključuje sondu Neuropixel (Jun et al., 2017.) i robotski implantiranu sondu Neuralinka (Musk, 2019.). Velika količina podataka koju će ove tehnologije proizvesti, zajedno s nevjerovatnim usponom umjetne inteligencije, može se pretvoriti u terapeutsku upotrebu za manipulaciju memorijom, čak i bez dovoljnog razumijevanja osnovnih moždanih mehanizama.

Kako istraživanja i tehnologija nastavljaju poticati izglede za poboljšanje i modificiranje pamćenja, trebali bismo se aktivno uključiti u ove rasprave, ohrabrujući etičare, neuronaučnike, neurologe, neurohirurge, psihologe, inženjere, skrbnike i druge zainteresirane građane da se pridruže razgovoru o najbolji načini za unapređenje odgovorne intervencije u jednom od osnovnih temelja ljudske individualnosti i autonomije, našem pamćenju.