Aktivacija i antagonizam mineralokortikoidnih receptora u kardiovaskularnim bolestima: ćelijski i molekularni mehanizmi

Aldosteron kontrolira homeostazu slane vode djelujući na mineralokortikoidni receptor (MR), faktor transkripcije aktiviran ligandom, u epitelnim stanicama bubrega. Međutim, sada je očigledno da je MR izražen u više tipova ćelija i tkiva, djelujući kao ključni pokretač kardiovaskularnih bolesti. MR antagonisti su se pokazali visoko efikasnim kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom, te su kamen temeljac savremene terapije. U protekloj deceniji, serija eksperimentalnih studija koristeći modele sa MRS-om specifičnim za ćelijski tip otkrila je ćelijske i molekularne mehanizme koji su u osnovi njegovog štetnog efekta na remodeliranje lijeve komore. Na osnovu ovih nalaza, procijenjen je potencijal MR antagonista u drugim kardiovaskularnim bolestima, uključujući koronarne arterijske bolesti, arterijsku hipertenziju, zatajenje srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom, plućnu hipertenziju, fibrilaciju atrija i bolest srčanih zalistaka. Ovaj pregled rezimira trenutna saznanja o MR aktivaciji i antagonizmu kod kardiovaskularnih bolesti.

Click to maca ginseng cistanche za bubrege

Aldosteron, steroidni hormon koji proizvode ćelije zona glomeruloze korteksa nadbubrežne žlijezde, je centralni efektorski hormon renin-angiotenzin-aldosteron sistema.1,2 Fiziološka uloga aldosterona je da kontrolira homeostazu slana-voda djelovanjem na mineralokortikoidni receptor (MR), ligandom aktiviran transkripcijski faktor, u epitelnim stanicama bubrega. Aldosteron putem MR dovodi do regulacije i aktivacije epitelnog Naþ kanala osjetljivog na amilorid, čime se povećava reapsorpcija Naþ i lučenje Kþ.2 Prvi MR antagonist (MRA), spironolakton, razvijen je kao antihipertenzivni lijek, s namjerom da spriječi Naþ. zadržavanje i smanjenje volumena krvi.3,4 Međutim, zbog svoje aktivnosti na progesteronski receptor i druge nuklearne receptore, spironolakton može uzrokovati relevantne nuspojave, kao što je ginekomastija.3 Ovaj efekat bi mogao biti poboljšan spojem druge generacije eplerenon i, nedavno, nova klasa visoko selektivnih, potentnih nesteroidnih MRA. kao što su fifinerenon i esakserenon.3,4

Johann Bauersachs1 i Achim Lother2,3

1 Odsjek za kardiologiju i angiologiju, Hannover Medical School, Hannover, Njemačka;

2 Odeljenje za kardiologiju i angiologiju I, Univerzitetski centar za srce, Medicinski centar – Medicinski fakultet Univerziteta u Frajburgu, Frajburg, Nemačka; i

3 Institut za eksperimentalnu i kliničku farmakologiju i toksikologiju, Medicinski fakultet Univerziteta u Frajburgu, Frajburg, Nemačka

Zaštitni kardiovaskularni efekat MRA prvo se pripisuje njihovom učinku na diurezu, volumen krvi i homeostazu elektrolita.5 Međutim, MR je izražen u više tipova ćelija i tkiva izvan bubrega, a sada je očigledno da je MR u ekstrarenalnim tkivima ključni pokretač bolesti (Slika 1).6,7 Prije više od 20 godina, velika klinička ispitivanja pružila su dokaze da liječenje MRA poboljšava mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF), što je dovelo do smjernica klase IA preporuka.8–10 Od tada, serija eksperimentalnih studija otkrila je ćelijske i molekularne mehanizme koji leže u osnovi blagotvornog efekta na remodeliranje lijeve komore (LV). Na osnovu ovih nalaza, procijenjen je potencijal MRA kod drugih kardiovaskularnih bolesti, uključujući koronarnu bolest, arterijsku hipertenziju, zatajenje srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF), plućnu hipertenziju (PH) i bolest srčanih zalistaka. Ovaj pregled rezimira trenutna saznanja o MR aktivaciji i antagonizmu kod kardiovaskularnih bolesti.

HFrEF i MRA remodeliranje nakon infarkta miokarda su uspostavili lijekove u liječenju kronične HFrEF, kao što je dokazano u više studija.8 Studija Eplerenone kod blagih pacijenata hospitalizacije i preživljavanja kod srčane insuficijencije (EMPHASIS-HF) pokazala je smanjenje smrtnosti za 24 posto kod pacijenata sa HFrEF i blagim simptomima liječenim eplerenonom u odnosu na placebo.11 U Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), spironolakton je imao sličan učinak kod pacijenata sa teškim simptomima srčane insuficijencije, kod kojih je smrtnost smanjena za 30 posto u odnosu na placebo.12 Studije pokazali su da, poput spironolaktona i eplerenona, nesteroidni MRA finerenon smanjuje nivoe pro-B-tipa natriuretičkog peptida (BNP) ili N-terminalnog BNP-a (NT-proBNP) u ispitivanjima faze II.13,14 Rani početak liječenja MRA u pacijenti sa akutnom srčanom insuficijencijom su sigurni i dobro se tolerišu.15,16 Eplerenon je poboljšao ishode pacijenata sa oštećenom funkcijom LV nakon infarkta miokarda (MI).1 7 Naknadne studije testirale su hipotezu da početak MR blokade rano nakon IM može spriječiti remodeliranje srca i pojavu srčane insuficijencije. Kada je započet u roku od 72 sata nakon pojave simptoma, MRA tretman je poboljšao nivoe BNP/NT-proBNP kod pacijenata bez prethodnog zatajenja srca.18 Međutim, u kasnijoj studiji, potencijalna korist od ranog liječenja MRA na kliničke ishode uočena je samo u podgrupi visokorizični pacijenti sa ST-elevacijom MI.19 Meta-analiza na nivou pojedinačnog pacijenta 3 velika randomizirana kontrolirana ispitivanja kod pacijenata sa HFrEF također je pokazala smanjenje iznenadne srčane smrti za 23 posto uz liječenje MRA.20 Kod pacijenata s novodijagnostikovanim HFrEF , tretman višim dozama MRA bio je povezan sa superiornim poboljšanjem ejekcione frakcije LV nakon 3 mjeseca.21

Eksperimentalne studije koje su koristile MRA na životinjskim modelima srčane insuficijencije i remodeliranja nakon IM pokazale su korisne efekte na srčanu hipertrofiju, fifibrozu ili oboje (Slika 1).22–25 Nakon toga, korištenje mišjih modela sa ćelijskim specifičnim MR delecijom pružilo je dokaz da ovi efekti su posredovani MR aktivacijom u kardiovaskularnim ćelijama. MR delecija iz srčanih miocita rezultirala je manjom veličinom ožiljka, manjom fifibrozom udaljenog tkiva i poboljšanom funkcijom LV.26 Smanjena fifibroza nakon ishemijske ozljede bila je povezana sa oslabljenim oksidativnim stresom i apoptozom miocita, ali je u mom krvi otkriven veći broj neutrofila i monocita. tkivo miševa sa nedostatkom MR u poređenju sa miševima divljeg tipa.26 Značajno, MR delecija iz mijeloidnih ćelija je takođe poboljšala remodeliranje LV i izazvala pomak prema podtipu makrofaga M2 koji je reparativniji.27 MR delecija iz glatkih mišićnih ćelija (SMC) je oslabila LV fifibroza, ali je imala manje efekte na funkciju LV.25 Ovo implicira da MRA imaju efekte na različite tipove ćelija koje sinergistički doprinose kontroli oštećenja i zarastanju nakon IM.

Centralna uloga upale u posredovanju štetnog efekta MR aktivacije potvrđena je u modelima kronične srčane insuficijencije (Slika 2).25–54 MR delecija iz mijeloidnih stanica spriječila je remodeliranje srca kao odgovor na preopterećenje pritiskom ili N(G)-nitro- L-arginin metil ester (L-NAME)/infuzija angiotenzina II.28,29 Slični efekti su uočeni kod miševa kojima nedostaje MRS u T ćelijama.30 Nedavno se pokazalo da delecija SMC MR poboljšava hipertrofiju LV uzrokovanu preopterećenjem, upalu, fifibroza i disfunkcija.31 MR delecija iz endotelnih ćelija ili srčanih miocita poboljšala je funkciju LV, ali za razliku od ishemijske povrede, nije regulisala fifibrozu nakon preopterećenja pritiskom.32,33 Nisu otkrivene razlike nakon MR delecije iz fibroblasta.32 Ovi nalazi sugeriraju da utjecaj MR-a na remodeliranje srca ovisi ne samo o tipu ćelije već i o vrsti ozljede.

Uloženi su značajni napori da se dešifruju molekularni regulatorni mehanizmi koji stoje iza aldosteronom/MR-indukovanog remodeliranja LV. Dobro okarakterisani upalni i fibrotični efektorski molekuli MR u kardiovaskularnom sistemu uključuju galektin 3 (LGALS3) i lipokalin 2 (NGAL).55–58 Intrigantno, farmakološka inhibicija modifikovanim citrusnim pektinom ili genetskim brisanjem3 galektinom aldokonom delecijom galektina cardiacdu remodeliranje.55,56 Nivoi NGAL-a u plazmi bili su u pozitivnoj korelaciji sa cirkulirajućim nivoima aldosterona i biomarkerima fifibroze kod ljudi.57 Brisanje NGAL-a iz imunih ćelija spriječilo je fifibrozu LV kao odgovor na infuziju aldosterona.58 Slično, MR brisanje kartice iz mijeloidnih ćelija poboljšalo se nakon remodeliranja. infarkt miokarda, koji je bio povezan sa smanjenom ekspresijom NGAL u srčanim makrofagima.27 Nedavni skrining mikroRNA visoke propusnosti identificirao je miR-181a kao ključni regulator MR signalizacije.59 miR-181prekomerna ekspresija je smanjila NGAL ekspresija in vitro i in vivo i poboljšana srčana funkcija u modelu MI glodara.59

HFpEF Prevalencija HFpEF raste i već čini više od 50 posto slučajeva srčane insuficijencije.60 Uprkos preklapanju simptoma, HFpEF se smatra odvojenim entitetom od HFrEF.60 U poređenju sa pacijentima sa HFrEF, pacijenti sa HFrEF su stariji, više često su žene i gojazne, i imaju više komorbiditeta, poput dijabetesa i bolesti bubrega, koji su povezani s kroničnom upalom.60,61 MR aktivacija povećava oksidativni stres i narušava signalizaciju dušikovog oksida (NO), što dovodi do endotelne disfunkcije, upale i perivaskularne fifibroza.34 Iako idealan pretklinički model za proučavanje HFpEF tek treba da se definiše, jasan nalaz je da je MR aktivacija povezana sa mnogim patofiziološkim karakteristikama koje karakterišu HFpEF.62,63 MRA su poboljšale dijastoličku disfunkciju izazvanu gojaznošću, ovariektomijom, nefrektomijom, ili deoksikortikosteron acetat (DOCA)/hipertenzija soli kod miševa.64–67 MR delecija specifična za tip ćelije iz srčanih miocita slabi invazija leukocita i fifibroza nakon tretmana DOCA.68 U skladu sa paradigmom sistemske upale kod HFpEF, MR delecija iz endotelnih ili mijeloidnih ćelija pokazala je najupečatljiviji efekat na remodeliranje srca (Slika 2).35–38,54,69

Rane kliničke studije sugerirale su korisne efekte MRA kod pacijenata sa HFpEF.70–72 Stoga je bilo neočekivano da spironolakton nije uspio poboljšati kompozitni primarni ishod smrti od kardiovaskularnih uzroka, pobačenog srčanog zastoja ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije u velikoj fazi. III Tretman srčane insuficijencije sa očuvanom srčanom funkcijom ispitivanjem antagonista aldosterona (TOPCAT).73 Međutim, ozbiljna zabrinutost u vezi sa sprovođenjem studije dovodi u pitanje validnost studije.74,75 U FInerenonu u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i moRbiditeta kod dijabetičke bubrežne bolesti (FIG ARO-DKD) ispitivanje, nesteroidni MRA finerenon je smanjio incidencu kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa dijabetičkom bubrežnom bolešću,76 grupe pacijenata sa visokim rizikom za razvoj HFpEF.60 Primetno je da je povoljan efekat finerenona uglavnom bio vođen niža stopa hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, iako su pacijenti sa već postojećim HFrEF bili isključeni iz ispitivanja.76 Dva dodatna klinička ispitivanja faze III koja upoređuju spironolakton (Spironolakton u liječenju srčane insuficijencije [SPIRIT-HF]); NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) i finerenon (Ispitivanje finerenona za ispitivanje efikasnosti i sigurnosti superiornije od placeba kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom [FINEARTS-HF]; NCT04435626) s placebom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i srednjim rasponom ili očuvanom ejekcionom frakcijom su trenutno u toku.

U ispitivanju Heart 'OMics' in Aging (HOMAGE), spironolakton je smanjio sintezu i povećao razgradnju kolagena tipa I, i smanjio krvni pritisak, volumen lijeve atrijale i nivoe BNP kod ljudi s rizikom od HFpEF.77 Da li rano liječenje MRA može odgoditi pojava srčane insuficijencije u takvim populacijama tek treba da se utvrdi.

Ateroskleroza i bolest koronarnih arterija

Ateroskleroza i bolest koronarnih arterija smatraju se kroničnim upalnim bolestima,78, a snažan utjecaj MR na vaskularnu upalu opisan gore sugerira ulogu MR u njihovoj patofiziologiji. U modelu miša s nokautiranjem apolipoproteina E, infuzija aldosterona je pogoršala razvoj ateroskleroze.79 Suprotno tome, MRAs su ublažili upalu i formiranje reaktivnih vrsta kisika, ali su poboljšali bioraspoloživost NO i vaskularnu funkciju u modelima gojaznosti.80–83 efekti aldosterona na rekreaciju i rekreaciju aldosterona bili su smanjeni na monomonološku rekreaciju. kod miševa kojima nedostaje faktor rasta placente79 ili molekul intercelularne adhezije 1,84 što ukazuje na interakciju endotelnih ćelija i monocita u procesu. In vitro, MR je promovirao ekspresiju inflamatornih molekula u endotelnim stanicama i SMC.39,54,85-87 In vivo, MR delecija iz endotelnih stanica ili mijeloidnih stanica, ali ne i iz SMC, poboljšala je vaskularnu upalu u mišjim modelima ateroskleroze.39 –41 Osim toga, stimulacija monocita aldosteronom je povećala proizvodnju inflamatornih citokina, ovisno o pojačanoj regulaciji puta sinteze masnih kiselina.88 Sve veći broj literature o funkciji MRS-a mijeloidnih stanica u urođenom imunitetu i aterosklerozi je rezimirao van der. Heijden et al. (2018).89 Osim njihovih efekata na aterosklerozu, MRA tretman i MR delecija iz SMC ili mijeloidnih ćelija dali su korisne efekte na vaskularno remodeliranje nakon mehaničke ozljede,42,43,90 što ukazuje na potencijalnu korist MRA na restenozu nakon postangioplastike. Uprkos ovim uvjerljivim eksperimentalnim dokazima, podaci iz kliničkih ispitivanja MRA kod ateroskleroze su još uvijek oskudni.91 Nedavno ispitivanje Finerenone u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti kod dijabetesne bubrežne bolesti (FIDELIO-DKD) pokazalo je po prvi put da je liječenje novim MRA finerenon bi mogao smanjiti incidencu IM kod pacijenata sa dijabetičkom bolešću bubrega,92 što ukazuje na potencijalnu ulogu MRA u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja.

Arterijska hipertenzija

Uticaj aldosterona i MR na arterijsku hipertenziju prepoznat je decenijama. Na primjer, infuzija aldosterona značajno povećava krvni tlak kod pacova sa jednom nefrektomijom koji su na dijeti s visokim udjelom soli.93,94 Pored svog djelovanja na Naþ i zadržavanje tekućine, aldosteron kontrolira krvni tlak putem MR-a u stanicama izvan bubrega.95 Endotelni MR aktivacija je izazvala proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika i poremećenu vaskularnu relaksaciju zavisnu od endotela.44,80 Primetno je da su ovi efekti bili izraženiji kod ženki miševa u poređenju sa mužjacima miševa.96 Prekomerna ekspresija MR dovela je do umerenog povećanja krvnog pritiska.97 Međutim, MR delecija iz endotelnih ćelija nije promijenila krvni tlak na početku ili kao odgovor na stimulus,36,44,45,69 što ukazuje da je MR u endotelnim stanicama na nivoima fiziološke ekspresije neophodan za kontrolu krvnog tlaka. Nasuprot tome, brojne studije ukazuju na MRS u SMC kao ključnu determinantu vaskularne ukočenosti i hipertenzije, posebno kod starijih miševa (Slika 2).46–48,98 Predloženo je da MR putem potiskivanja miR-155 pojačava ekspresija i aktivnost L-tipa Ca2þ kanala u SMC, što dovodi do povećanja vaskularnog tonusa.46,47 Hipertenzija izazvana angiotenzinom II i naknadna povreda organa su značajno potisnute MR delecijom iz T ćelija.49 Što se tiče uloge MR u mijeloidnih ćelija, prijavljeni su delimično kontradiktorni rezultati o odgovoru krvnog pritiska na DOC/hipertenziju soli37 ili angiotenzin II/L-NAME.29,38 Spironolakton se pokazao efikasnim kod pacijenata sa rezistentnom hipertenzijom u više kliničkih ispitivanja i sada se preporučuje kod pacijenata sa trajna hipertenzija uprkos trostrukoj terapiji.99,100 Nesteroidni MRA esakserenon imao je efikasnost sličnu onoj eplerenona u snižavanju krvnog pritiska i sada je odobren u Japanu za lečenje esencijalne hipertenzije nsion.101,102 U nedavnom ispitivanju faze 2b, nesteroidni MRA KBP-5074 je bio u stanju da značajno snizi krvni pritisak kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega i nekontrolisanom hipertenzijom uprkos tretmanu koji uključuje inhibitor renin-angiotenzin sistema.103 Nasuprot tome, u kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću i dobro kontroliranom hipertenzijom, fifinerenon je imao samo manje dodatne efekte na krvni tlak.76,104

PH i zatajenje desnog srca

Povećani nivoi aldosterona u plazmi uočeni su kod pacijenata sa PH i kod miševa nakon izlaganja hroničnoj hipoksiji,50,105,106 što ukazuje na ulogu MR-a u remodeliranju plućnih krvnih sudova. U stvari, aldosteronska stimulacija inducira PH fenotipove in vivo i u kultivisanim SMC ili endotelnim ćelijama in vitro.50,107–109 MRA poboljšavaju vaskularno remodeliranje i funkciju desne komore izazvane hroničnom hipoksijom ili monokrotalinom kod miševa i štakora.50,107,11, međutim, tretman MRA1 nije imao efekta. u modelu trake plućne arterije, što implicira da se korist MRA na funkciju desne komore može indirektno objasniti smanjenim naknadnim opterećenjem.110 Eksperimentalne studije na miševima sa MR delecijom specifičnim za ćelijski tip otkrile su da štetan učinak aldosterona na plućnu vaskularnu žilu posreduje MR u endotelnim ćelijama, a ne SMC, fibroblastima ili makrofagima (Slika 2).50 Analize genske ekspresije i in vitro studije ukazuju na interakciju između endotelnih ćelija i drugih tipova ćelija u procesu, uključujući endotelin{{13 }} signalni put i parakrini preslušavanje preko egzosoma.50,108,109,111 Post hoc analiza iz Ambrisentan for the Treatment ispitivanja plućne arterijske hipertenzije (ARIES) 1 i 2 sugerirala su povoljan učinak spironolaktona kada se doda antagonistu endotelinskog-1 receptora ambrisentanu kod pacijenata sa PH.112 Prospektivno randomizirano kliničko ispitivanje faze 2 o upotrebi MRA u PH je trenutno u toku (NCT01712620).

Potencijalni budući pravci Znanje o efektima MR kod kardiovaskularnih bolesti nastavlja da se širi, ukazujući na nove potencijalne indikacije za MRA. Dostupnost novih, nesteroidnih MRA može dodatno proširiti spektar indikacija i omogućiti kliničku upotrebu MRA u visokorizičnim populacijama pacijenata.4 Pretklinički i rani klinički podaci sugeriraju da MRA mogu biti učinkoviti u prevenciji kardiotoksičnosti izazvane kemoterapijom, što je relevantna nuspojava antikancerogenih lijekova koji dovode do zatajenja LV kod ženskih pacijenata.51,113,114 Uz to, sve veći broj dokaza ukazuje da MR aktivacija uzrokuje nepovoljno remodeliranje ne samo ventrikula već i atrija. Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom imaju veći rizik od razvoja atrijalne fibrilacije u poređenju sa pacijentima sa esencijalnom hipertenzijom.115 Zanimljivo je da je atrijalna fibroza izazvana transformišućim faktorom rasta b oslabljena MR delecijom u osteoblastima (Slika 2).52 U različitim eksperimentalnim modelima, MRA su smanjene. fibroza atrija, a time i opterećenje atrijalnom aritmijom,116–118 što ukazuje na potencijalnu korist od MRA kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. U skladu s ovom mogućnošću, meta-analiza kliničkih ispitivanja otkrila je značajno smanjenje pojave atrijalne fibrilacije kod pacijenata liječenih MRA u poređenju sa kontrolnim grupama.119

Mitralna regurgitacija je čest poremećaj srčanih zalistaka koji je često povezan sa strukturnim propadanjem i poremećenim ekstracelularnim matriksom listića mitralne valvule.120 Nedavni dokazi sugeriraju da aldosteron, aktiviranjem MR-a, pokreće proizvodnju proteoglikana u intersticijskim stanicama i endotelnom u mezenhimalni prijelaz u mitralne valvule.53 Kod miševa, tretman MRA ili MR delecija u endotelnim ćelijama oslabio je remodeliranje mitralne valvule.53 Ovaj efekat je bio praćen smanjenom ekspresijom fibroznih markera u tkivu LV kod miševa tretiranih spironolaktonom.121 Iako je trenutno ograničen na intervencijsku ili hiruršku popravku, MRA stoga mogu predstavljati novu opciju liječenja mitralne regurgitacije.6,120

Zaključci

Akumuliraju se dokazi iz brojnih eksperimentalnih studija koje pokazuju da Mrs u srčanim miocitima, endotelnim ćelijama, SMC, mijeloidnim ćelijama, T ćelijama i osteoblastima imaju direktan uticaj na zatajenje srca i druge kardiovaskularne bolesti. U zavisnosti od vrste bolesti ili stimulusa, različiti tipovi ćelija imaju MRS sa različitim funkcijama koje doprinose neto efektu upale i fifibroze nakon aktivacije. Dostupni uvidi o kojima se raspravlja u ovom pregledu pružit će osnovu za daljnji razvoj i evaluaciju klasičnih i novih MRA za dodatne kardiovaskularne indikacije.

REFERENCE

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Mineralokortikoidi u srcu i vaskulaturi: novi uvidi za stare hormone. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 godina mineralokortikoidnog receptora: mineralokortikoidni receptor i transportni mehanizmi NaCl u distalnom nefronu bubrega. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 godina mineralokortikoidnog receptora: antagonisti mineralokortikoidnih receptora: 60 godina istraživanja i razvoja. J Endocrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u kardiorenalnoj medicini. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Zašto spironolakton poboljšava mortalitet u odnosu na ACE inhibitor kod hronične srčane insuficijencije? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Mineralokortikoidni receptori: glavni regulatori remodeliranja ekstracelularnog matriksa. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Aktivacija mineralokortikoidnih receptora i liječenje antagonistima mineralokortikoidnih receptora kod srčanih i bubrežnih bolesti. Hipertenzija. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC smjernice za dijagnozu i liječenje akutnog i kroničnog zatajenja srca: Radna grupa za dijagnozu i liječenje akutnog i kroničnog zatajenja srca Evropskog kardiološkog društva (ESC). Razvijen uz poseban doprinos Asocijacije za srčanu insuficijenciju (HFA) ESC-a. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Liječenje srčane insuficijencije smanjenom ejekcionom frakcijom. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Farmakologija srčane insuficijencije: od osnovne nauke do novih terapija. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon kod pacijenata sa sistolnim zatajenjem srca i blagim simptomima. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Utjecaj spironolaktona na morbiditet i mortalitet pacijenata sa teškim zatajenjem srca. Istražitelji Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Sigurnost i podnošljivost novog antagonista nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora BAY 94-8862 kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i blagom ili umjerenom hroničnom bolešću bubrega: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Randomizirana kontrolirana studija fifinerenona naspram eplerenona kod pacijenata s pogoršanjem kronične srčane insuficijencije i dijabetes melitusa i/ili kronične bolesti bubrega. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. Efikasnost i sigurnost spironolaktona kod akutnog zatajenja srca: ATHENA-HF randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA Cardiol. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T, et al. Efikasnost i sigurnost ranog početka liječenja eplerenonom kod pacijenata sa akutnom srčanom insuficijencijom (RANIJE ispitivanje): multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenon, selektivni blokator aldosterona, u bolesnika s disfunkcijom lijeve komore nakon infarkta miokarda. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Rano liječenje eplerenonom kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST bez zatajenja srca: Randomized Double-Blind Reminder Study. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Rana blokada aldosterona kod akutnog infarkta miokarda: ALBATROSS randomizirano kliničko ispitivanje. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. Utjecaj antagonista mineralokortikoidnih receptora na rizik od iznenadne srčane smrti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i sistolnom disfunkcijom lijeve komore: meta-analiza na nivou pojedinca tri randomizirana kontrolirana ispitivanja. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, et al. Izbjegavanje neblagovremene implantacije kardiovertera/defibrilatora putem intenzivirane optimizacije terapije srčane insuficijencije koju podržava nosivi kardioverter/defibrilator – studija PROLONG. J Am Heart doc. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Inhibicija mineralokortikoidnih receptora poboljšava prijelaz do zatajenja miokarda i smanjuje oksidativni stres i upalu kod miševa s kroničnim preopterećenjem tlakom. Cirkulacija. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. Aditivno poboljšanje remodeliranja lijeve komore i molekularnih alteracija kombinovanom blokadom receptora aldosterona i angiotenzina nakon infarkta miokarda. Cardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. Trenutna blokada mineralokortikoidnih receptora poboljšava zacjeljivanje infarkta miokarda modulacijom inflamatornog odgovora. Hipertenzija. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. Mineralokortikoidni receptor glatkih mišića krvnih žila doprinosi koronarnoj i lijevoj ventrikularnoj disfunkciji nakon infarkta miokarda. Hipertenzija. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. Brisanje mineralokortikoidnog receptora kardiomiocita poboljšava štetno remodeliranje nakon infarkta miokarda. Cirkulacija. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Mineralokortikoidni receptor makrofaga je pleiotropni modulator zarastanja infarkta miokarda. Hipertenzija. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et al. Nedostatak mijeloidnog mineralokortikoidnog receptora inhibira srčanu hipertrofiju uzrokovanu sužavanjem aorte kod miševa. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Mijeloidni mineralokortikoidni receptor kontrolira polarizaciju makrofaga i kardiovaskularnu hipertrofiju i remodeliranje kod miševa. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, et al. Nedostatak mineralokortikoidnih receptora u T ćelijama ublažava srčanu hipertrofiju i disfunkciju izazvanu preopterećenjem pritiskom modulacijom aktivacije T-ćelija. Hipertenzija. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. Mineralokortikoidni receptor u glatkim mišićima doprinosi zatajenju srca izazvanom preopterećenjem. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, et al. Ablacija mineralokortikoidnih receptora u miocitima, ali ne i u fibroblastima, čuva srčanu funkciju. Hipertenzija. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. Endotelni mineralokortikoidni receptor doprinosi sistolnoj disfunkciji izazvanoj preopterećenjem pritiskom bez modulacije srčane hipertrofije ili upale. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vaskularni mineralokortikoidni receptori: povezivanje faktora rizika, hipertenzije i bolesti srca. Hipertenzija. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Delecija endotelnog mineralokortikoidnog receptora sprječava dijastoličku disfunkciju srca uzrokovanu prehranom kod žena. Hipertenzija. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. Mineralokortikoidni receptori endotelnih ćelija regulišu deoksikortikosteron/sol posredovano remodeliranje srca i vaskularnu reaktivnost, ali ne i krvni pritisak. Hipertenzija. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. Brisanje mineralokortikoidnih receptora iz makrofaga štiti od deoksikortikosteronom/solju izazvane srčane fifibroze i povišenog krvnog pritiska. Hipertenzija. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. Signalizacija makrofagnih mineralokortikoidnih receptora igra ključnu ulogu u srčanoj fifibrozi nezavisnoj od aldosterona. Endokrinologija. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Endotelni mineralokortikoidni receptori doprinose vaskularnoj upali kod ateroskleroze na spolno specifičan način. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN, et al. Nedostatak mineralokortikoidnih receptora u makrofagima inhibira aterosklerozu utičući na stvaranje pjenastih ćelija i eferocitozu. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Nema značajne uloge mineralokortikoidnih receptora ćelija glatkih mišića u aterosklerozi u modelu miša s nokautiranjem apolipoproteina-E. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.

za više informacija:Ali.ma@wecistanche.com