Mikroglijalni obrt u neurodegeneraciji uzrokovanoj starenjem: terapeutska avenija za intervenciju u progresiji bolesti, 1. dio

Abstract

Microglia su makrofagi koji žive u mozgu i glavni dijelovi neuroimunog sistema koji u velikoj mjeri doprinose razvoju mozga, homeostazi, starenju i popravljanju povreda u centralnom nervnom sistemu (CNS). Osim drugih moždanih makrofaga, oni mogu stalno osjetiti promjene u mikrookruženju mozga, funkcionišući kao domaćice za dobrobit neurona i pružajući neuroprotekciju u normalnoj fiziologiji. Microglia koristi skup gena za ove funkcije koje uključuju proinflamatorne citokine. Kao odgovor na specifične podražaje, oni oslobađaju ove proinflamatorne citokine, koji mogu oštetiti i ubiti neurone putem neuroinflamacije. Međutim, promjene u funkcionisanju mikroglija su uobičajena patofiziologija kod neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su Alchajmerova, Parkinsonova, Huntingtonova i prionska bolest, kao i amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija i kronična traumatska encefalopatija. Kada su njihove nadzorne ili kućne funkcije ozbiljno poremećene, oni pogoršavaju neuropatološka stanja pretjerano stimulirajući svoju odbrambenu funkciju i kroz neuroinflamaciju. Nekoliko puteva je uključeno u funkcionisanje mikroglija, uključujući puteve Trem2, Cx3cr1 i progranulin, koji drže mikroglijalni inflamatorni odgovor pod kontrolom i potiču uklanjanje štetnih podražaja. Vremenom, neravnoteža u ovom sistemu dovodi do toga da zaštitna mikroglija postaje štetna, pokrećući ili pogoršavajući neurodegeneraciju. Ispravljanje takvih neravnoteža može biti potencijalni način terapijske intervencije kod neurodegenerativnih bolesti.

Ključne riječi

mikroglija; neurodegeneracija; neuroinflamacija; makrofagi; homeostaza;Cistanche koristi.

Kliknite ovdje da dobijeteefekti Cistanchea

Uvod

Mikroglije su parenhimski makrofagi koji žive u mozgu [1] koji se razlikuju od drugih neparenhimskih makrofagnih populacija i tkivnih makrofaga koji žive u mozgu [2,3]. U zdravim i normalnim uslovima, mikroglija se samoodržava bez značajnog doprinosa perifernih mijeloidnih ćelija [4]. Osim toga, ~5 posto ukupnih ćelija neokorteksa je normalno mikroglijalno [5]. Ovi makrofagi imaju ujednačenu distribuciju kroz parenhim centralnog nervnog sistema (CNS), sa populacijom od približno 10 procenata ukupnih ćelija u CNS-u. Osim toga, mogu formirati ćelijsku mrežu svojim razgranatim i vrlo pokretljivim procesom [6]. Tokom razvojne faze mozga, mikroglija pomaže u oblikovanju neuronskih kola modulacijom snage sinaptičkih transmisija i oblikovanjem neuronskih sinapsi. Kada osete bilo kakvu povredu CNS-a, oni postaju fagocitni i eliminišu mikrobe, ćelijske ostatke, proteinske agregate ili bilo koji oblik CNS-a. Međutim, zabilježena je aktivacija mikroglija tokom nekoliko neuroloških stanja [7,8], u kojima su oni imali i korisne i štetne uloge, ovisno o progresiji bolesti.

Ispravno funkcioniranje mikroglije neophodno je za remodeliranje neuralnih kola i sinaptičku funkciju, ali njihovo učešće u patogenezi neuroloških bolesti pokreće raspravu o tome da li je aktivacija mikroglije korisna ili štetna. Kao odgovor na uvrede CNS-a, mikroglija se brzo razmnožava [9], ali njihova proliferacija i stope obrtanja u homeostatskim uvjetima nisu dobro dokumentirane. Popunjavanje ovog istraživačkog jaza moglo bi ih razlikovati od uzročnika bolesti [10]. Nekoliko studija je pokazalo zanimljive, ali kontradiktorne rezultate, bilo vrlo nizak ili vrlo visok promet mikroglije kod miševa i postmortem mozga [11–13], iako je valjanost ovih tehnika bila sporna i ograničena [14,15]. Međutim, razumijevanje regulacije mikroglijalnih populacija u mozgu ključno je za razumijevanje njihovog funkcioniranja u različitim fazama starosti i bolesti povezanih sa starenjem. U jednom slučaju, mišji model AD pokazao je da rana priprema individualne mikroglije može izazvati dugotrajne funkcionalne promjene u životu, dok mikroglijalno starenje može imati ulogu u neurodegeneraciji vezanoj za starenje [10]. Na primjer, stimulacija imunološkog sistema mozga tokom razvoja može izazvati dugotrajne promjene u mikroglijalnim imunološkim odgovorima [16,17], a starenje i starenje mikroglije doprinose neurodegenerativnim poremećajima [18].

Međutim, promjene u mikroglijalnoj homeostazi i funkcioniranju tijekom godina i neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem mogu biti posljedica promjena u mikrookruženju mozga ili dugovječnosti mikroglije, mogućnosti koje ostaju nejasne. Stoga će se u ovom članku detaljno raspravljati o fiziološkoj ulozi mikroglije i promjenama uzrokovanim izlaganjem različitim uvredama u individualnoj starosnoj neurodegeneraciji.

Cistanche pilule

Molekularna i funkcionalna pozadina mikroglije

Microglia su rezidentne imunološke ćelije mozga i pokrivaju gotovo 5-12 posto stanica CNS-a [19]. Osim toga, mikroglija je uključena u homeostazu odbrane domaćina od patogena i posljedičnih neuroloških poremećaja [20,21]. Ove ćelije su mezenhimalne, potiču iz žumančane vrećice i ne zahtevaju hematopoetske matične ćelije za obnovu [13,22]. Njihov opstanak i održavanje zavise od citokina, uključujući CSF1 i interleukin (IL)-34 [23], te od faktora transkripcije kao što je IRF8 [22]. Međutim, mikroglija se može jednostavno definisati kao urođene imunološke ćelije CNS-a koje potiču iz mijeloidnih ćelija i eksprimiraju nekoliko gena, uključujući Cx3cr1, CD11b, Iba1 i F4/80 [21]. Ovisno o sveobuhvatnom znanju o ekspresiji mikroglijalnih gena i relevantnim funkcijama [21,24], ova studija je pokušala odrediti funkcije mikroglija putem njihove ekspresije gena. Postoje tri osnovne funkcije mikroglije - otkrivanje okoline, održavanje fiziološke homeostaze i zaštita od samo-modificiranih i egzogenih štetnih agenasa. Nadalje, ove normalne funkcije su važni regulatori od embrionalnih faza ljudskog bića do starosti.

Senzor je primarni zahtjev za mikroglija da funkcionira u održavanju domaćinstva i odbrani svog domaćina od ozljeda (Slika 1). Microglia formira mrežu koja se proteže kroz CNS. Njihovi tanki procesi su dinamični i u stalnom pokretu, što im omogućava da svakih nekoliko sati skeniraju područje koje okružuje ćelijsko tijelo i brzo se polarizira prema žarišnoj ozljedi [8,19]. Ova mreža uključuje otprilike 100 ili više gena koji konzistentno skeniraju okolna ćelijska tijela i osjećaju sve promjene u njihovom mikrookruženju [24–26]. Osjetna mRNA se ujednačeno izražava u mikroglijama različitih regija mozga, što ukazuje da su sve mikroglije sposobne osjetiti funkcije.

Drugi i najvažniji dio mikroglijalne funkcije je fiziološka homeostaza. Ova funkcija uključuje sinaptička remodeliranja kao što su razvoj i održavanje CNS-a, neurodegeneracija [27,28], fagocitoza mrtvih ili neispravnih neuronskih stanica ili staničnih ostataka [29,30] ili homeostaza mijelina [31] (Slika 2). Osim toga, mikroglija aktivira nekoliko upalnih puteva koji uzrokuju neuroinflamaciju i možda neurodegeneraciju. U tom procesu mikroglija stupa u interakciju s astrocitima, a njihova interakcija je također važna u regulaciji homeostaze. Nekoliko hemokinskih i hemoatraktantnih gena za održavanje domaćinstva uključeno je u fagocitozu (Trem2), sinaptičko orezivanje i remodeliranje (C1q i Cx3cr1) [24], a anomalije u ovim genima za održavanje kućanstva mogu dovesti do neurodegeneracije.

Kao nosioci urođenog imuniteta, mikroglija brani svog domaćina od patogena (Slika 1) štetnih proteina uključujući Ap, agregirani a-sinuklein, mutantni huntingtin (mHtt), mutaciju (mPrp^Sc), i oksidirana superoksid dismutaza (SOD). Microglia aktivira nekoliko receptora za podsticanje odbrane domaćina, kao što su ekspresijski receptori Fc, receptori slični Toll (TLR) i nekoliko antimikrobnih peptida uključujući Camp i Ngp (24). Stoga se mikroglija približava pragu neuroinflamacije tako što proizvodi periferne inflamatorne citokine kao što je TNF -a i IL-1 (33 34). Osim toga, ovaj proces uključuje hemokine (npr. Ccl2 koji regrutuju dodatne ćelije i rade zajedno na čišćenju patogena i normalizaciji mozga u homeostatskom stanju (35).) , konzistentna neuroinflamacija izazvana mikroglijama dovodi do neurotoksičnosti i, na kraju, neurodegeneracije.Za razliku od anomalija u ovom mikroglijalnom funkcionisanju, zdrava neuralna mikroglija uvijek aktivno funkcionira kroz senzibilizaciju, održavanje i zaštitu svog domaćina.

Microglia i starenje

Starenje je neizbježno, a nekoliko strukturnih i funkcionalnih promjena se događa u mozgu s uznapredovalim starenjem. Na primjer, mozak gubi ukupnu masu od oko 2 do 3 procenta po deceniji nakon 50. godine. Ovaj gubitak mase s godinama posebno utiče na volumen sive i bijele tvari u prefrontalnom, parijetalnom i temporalnom području ({{ 3}}]. Stoga, pojedinac postepeno gubi složene sposobnosti učenja i opada kognitivne funkcije (38,39). Nekoliko promjena na ćelijskom nivou se također dešavaju u starenju mozga, kao što su genomska nestabilnost, skraćivanje telomera i aktivacija gena supresora tumora. , mutacija i akumulacija proteina, oksidativni stres, smanjena autofagija i blage do kronične upale. Imperativ je održavati ravnotežu između pro- i protuupalnih citokina. Međutim, mozak koji je podvrgnut uznapredovalom starenju pokazuje neravnotežu između ovih nivoa citokina kao odgovor kroničnom izlaganju fizičkim, hemijskim ili biološkim agensima, kao što su ionsko zračenje, zagađivači i patogeni (40,41). Studije su pokazale da hronična izloženost endogenim ili egzogenim patogenima smanjuje protuupalni citokin IL-10 (42. Nasuprot tome, takvo izlaganje također povećava upalne citokine kao što su TNF-a i IL-1 u CNS-u (43] i IL-6 u plazmi (44. Osim toga, povećana sistemska upala uzrokuje smrt neuronskih stanica i neravnoteža između klirensa i proizvodnje ROS-a, što ozbiljno oštećuje i sinaptičku plastičnost (Slike 2 i 3). Mnoge od ovih promjena u starenju mozga uključuju oštećenje bazalne autofagije koja počinje ćelijskim stresom. Analiza ljudskog mozga starenja pokazala je smanjenje gena za autofagiju , uključujući Atg5, Atg7 i Becn1 (45], a slična smanjena regulacija Atg-proteina je evidentna kod starenja mišjeg mozga. Nasuprot tome, utvrđeno je da starenje povećava regulaciju mTORC1 (45,46), a ubrzani mTOR smanjuje makroautofagiju i potiče agregaciju proteina i metaboličkih poremećaja tokom starenja. Ovi podaci su podržani brzim razvojem neurodegeneracije kod Atg5- [47] i Atg7- osiromašenih (48) miševa. Microglia, kao prva linija odbrane domaćina , selektivno aktiviraju autofagiju da bi zarobili prijeteće molekule u autofagozome i očistili ih autofagnom degradacijom. Na primjer, mikroglijalna TLR4-indukovana aktivacija nuklearnog faktora kB (NF-KB) reguliše signalizaciju sp62/SOSTM1, koja razgrađuje pogrešno savijene a-syn proteine ​​putem autofagije i štiti od dopaminergičkog gubitka neurona srednjeg mozga (49). Nadalje, starenje- posredovana promjena u mikroglijalnim funkcijama remeti mikroglijalnu regulaciju autofagije i potiče gubitak neurona.

Starenje je prepoznato kao glavni faktor rizika za mnoge neurodegenerativne bolesti. naređenja. Uznapredovalo starenje uključuje nekoliko karakteristika koje ukazuju na rizik od razvoja neu. degenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest (AD), Parkinsonova (PD), Huntingtonova (HD) i frontotemporalna lobarna (FID) bolest. Nadalje, mikroglijalne stanice se mijenjaju sa starenjem, što je jedan od glavnih faktora rizika za razvoj neurodegeneracije uzrokovane starenjem. Iako su neurodegenerativne bolesti multifaktorska stanja, a njihova složenost još nije dobro shvaćena, postoji naučna saglasnost o degenerativnim bolestima i starenju. promjene koje mogu uzrokovati u neuralnom mikrookruženju.

Starenje proizvodi zajedničku karakteristiku visoke heterogenosti mikroglije, što je također uobičajen fenotip različitih neurodegenerativnih bolesti 39]. Štaviše, obrazac ekspresije mikroglijalnih gena se menja sa starenjem i neurodegenerativnim stanjima (50 Glavne fenotipske promene u starenju mikroglije su povećani volumen some, retrakcija u procesima i gubitak ujednačene distribucije tkiva (51). Nadalje, mikroglijalna aktivacija se usporava sa godinama starosti). , smanjujući senzornu aktivnost i narušavajući sinaptički kontakt (6) Ovaj proces mikroglijalne aktivacije starenja razlikuje se od klasične aktivacije i naziva se mikroglijalna distrofija; vjerojatnije je da će anomalna aktivacija biti osjetljiva, a ne klasični fenotip (52,53 Osim toga, definiran je novi fenotip mikroglije – tamna mikroglija – koju karakterizira kondenzirana citoplazma i nukleoplazma guste elektronima, remodeliranje nuklearnog hromatina i visoki nivoi sinaptičke aktivnosti uklanjanja i oksidativnog stresa [54,55]. nisu uočeni samo u mikroglijalnim populacijama povezanim s kroničnim stresom ili bolestima kao što je AD, već i u mikroglijama u mozgu koji normalno stare [54]. Iako je znanje o ovim molekularnim strukturnim promjenama tek u povojima, već je utvrđeno da su mikroglije koje starenje vrlo granulirane i predstavljaju nekarakterističnu tamnu pojavu u imunohistološkim preparatima. Još jedna fenotipska promjena stare mikroglije je defektna lizozomska probava. Ovaj nedostatak u velikoj mjeri privilegira nakupljanje neprobavljivog materijala koji se sastoji od lipofuscina i drugih autofluorescentnih pigmenata [56,57]. Stoga je upotreba imunofluorescencije ili protočne citometrije postala poznata među istraživačima kako bi se napravila razlika između normalne i stare mikroglije. Vjeruje se da je akumulacija takvih autofluorescentnih pigmenata i lipofuscina nusproizvod poremećenih mehanizama odlaganja i navodno ima direktnu vezu s nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući AD [58,59].

Mikroglijalne promene sa godinama ne prate jedan specifičan proces, već se menjaju tokom celog života; nakon dostizanja određene dobi, pojavit će se pragovi utjecaja. Transkriptomska analiza regije frontalnog korteksa post-mortem zdravog mozga u širokom rasponu godina (od mladih tinejdžera do ljudi starijih od 80 godina) pokazala je da se mikroglijalni genski markeri sastavljaju u transkripcijski modul u mreži koekspresije gena [60], a ovaj obrazac izražavanja negativno korelira sa godinama. Druga studija je otkrila da su posebno pogođeni geni koji kodiraju površinske receptore mikroglije za preslušavanje neurona i/ili mikroglija. Nekoliko faktora transkripcije eksprimiranih u mozgu, uključujući RUNX1, IRF8, PU.1 i TAL1, su glavni regulatori mikroglijalne modulacije zavisne od starosti [39]. Ovo postavlja pitanje koliko je važno identificirati genetsku modulaciju zavisnu od starosti u odrasloj dobi za razumijevanje patologije neurodegenerativne bolesti. Identifikacija na početku genetskih promjena u srednjem ili kasnom srednjem dobu može korelirati s nekoliko inicijacija kronične neurodegeneracije i tako može pomoći u zaustavljanju napredovanja bolesti.

Herba Cistanche

Učinkovitost ekstrakta Cistanche u poboljšanju pamćenja

Cistanche je tradicionalna kineska ljekovita biljka koja se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući probleme s pamćenjem. Istraživači se sve više zanimaju za potencijal ekstrakta Cistanchea kao prirodnog lijeka za smanjenje kognitivnih sposobnosti i gubitak pamćenja, jer postoji sve više dokaza koji ukazuju na to da biljka može ponuditi nekoliko prednosti za zdravlje mozga.

Jedna od ključnih komponenti ekstrakta Cistanchea je ehinakozid, za koji se pokazalo da ima neuroprotektivno djelovanje, što znači da pomaže u zaštiti moždanih stanica od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom i upalom. Osim toga, ehinakozid može povećati proizvodnju faktora rasta živaca, koji su neophodni za rast i opstanak neurona u mozgu.

Nekoliko studija je istraživalo efikasnost ekstrakta Cistanche u poboljšanju funkcije pamćenja, sa obećavajućim rezultatima. Jedna studija objavljena u Journal of Ethnopharmacology otkrila je da tretman ekstraktom Cistanche poboljšava performanse pamćenja kod pacova s ​​kognitivnim oštećenjem izazvanim skopolaminom. Istraživači su zaključili da ekstrakt Cistanchea može biti potencijalno terapeutsko sredstvo za prevenciju i liječenje deficita pamćenja.

Druga studija objavljena u časopisu Nutrients ispitivala je efekte ekstrakta Cistanchea na kognitivne funkcije kod zdravih mladih odraslih osoba. Učesnici koji su uzimali ekstrakt Cistanchea imali su poboljšanja pažnje, radne memorije i vremena reakcije u poređenju sa onima koji su uzimali placebo. Istraživači su predložili da ekstrakt Cistanchea može biti koristan dodatak za pojedince koji žele poboljšati kognitivne funkcije.

Uprkos ovim obećavajućim nalazima, potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjele potencijalne prednosti ekstrakta Cistanche za poboljšanje pamćenja. Također je važno napomenuti da, iako se čini da je ekstrakt Cistanchea siguran, može imati interakcije s određenim lijekovima i da ga ne treba uzimati bez prethodne konsultacije sa zdravstvenim radnikom.

Cistanche suplementi

Ukratko, iako su potrebne daljnje studije, trenutna istraživanja sugeriraju da ekstrakt Cistanchea može imati potencijal da poboljša funkciju pamćenja. Njegova neuroprotektivna svojstva, zajedno sa sposobnošću da promovira faktore rasta živaca, čine ga obećavajućim prirodnim lijekom za kognitivni pad i gubitak pamćenja. Međutim, osobe koje su zainteresirane za uzimanje ekstrakta Cistanchea trebaju se prvo posavjetovati sa svojim zdravstvenim radnicima kako bi osigurali sigurnu i odgovarajuću upotrebu.

Reference

1. Crotti, A.; Ransohoff, RM Microglial Physiology, and Pathophysiology: Insights from Genome-wide Transkriptional Profiling. Imunitet 2016, 44, 505–515.

2. Ginhoux, F.; Greter, M.; Leboeuf, M.; Nandi, S.; Vidi, P.; Gokhan, S.; Mehler, MF; Conway, SJ; Ng, LG; Stanley, ER; et al. Analiza mapiranja sudbine otkriva da mikroglija odraslih potiče od primitivnih makrofaga. Science 2010, 330, 841–845.

3. Sheng, J.; Ruedl, C.; Karjalainen, K. Većina makrofaga rezidentnih u tkivima, osim mikroglije, potiče od fetalnih hematopoetskih matičnih ćelija. Imunitet 2015, 43, 382–393.

4. Hashimoto, D.; Chow, A.; Noizat, C.; Teo, P.; Beasley, MB; Leboeuf, M.; Becker, CD; Vidi, P.; Price, J.; Lucas, D.; et al. Makrofagi koji žive u tkivu se lokalno samoodržavaju tokom odraslog života uz minimalan doprinos cirkulirajućih monocita. Imunitet 2013, 38, 792–804.

5. Pelvig, DP; Pakkenberg, H.; Stark, AK; Pakkenberg, B. Broj neokortikalnih glijalnih ćelija u ljudskom mozgu. Neurobiol. Starenje 2008, 29, 1754–1762.

6. Hefendehl, JK; Neher, JJ; Sühs, RB; Kohsaka, S.; Skodras, A.; Jucker, M. Homeostatsko i ozljedama inducirano ponašanje mikroglije u starenju mozga. Aging Cell 2014, 13, 60–69.

7. Colonna, M.; Butovsky, O. Funkcija mikroglije u centralnom nervnom sistemu tokom zdravlja i neurodegeneracije. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 441–468.

8. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia in neurodegeneration. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.

9. Gómez-Nicola, D.; Fransen, NL; Suzzi, S.; Perry, VH Regulacija mikroglijalne proliferacije tokom hronične neurodegeneracije. J. Neurosci. Isključeno. J. Soc. Neurosci. 2013, 33, 2481–2493.

10. Füger, P.; Hefendehl, JK; Veeraraghavalu, K.; Wendeln, AC; Schlosser, C.; Obermüller, U.; Wegenast-Braun, BM; Neher, JJ; Martus, P.; Kohsaka, S.; et al. Promjene mikroglije sa starenjem iu Alchajmerovom modelu putem dugotrajnog in vivo jednoćelijskog snimanja. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1371–1376.

11. Lawson, LJ; Perry, VH; Gordon, S. Promet rezidentne mikroglije u normalnom mozgu odraslih miševa. Neuroscience 1992, 48, 405–415.

12. Askew, K.; Li, K.; Olmos-Alonso, A.; Garcia-Moreno, F.; Liang, Y.; Richardson, P.; Tipton, T.; Chapman, MA; Riecken, K.; Beccari, S.; et al. Spojena proliferacija i apoptoza održavaju brzi promet mikroglije u mozgu odrasle osobe. Cell Rep. 2017, 18, 391–405. [CrossRef]

13. Tay, TL; Mai, D.; Dautzenberg, J.; Fernandez-Klett, F.; Lin, G.; Datta, M.; Drougard, A.; Stempfl, T.; Ardura-Fabregat, A.; Staszewski, O.; et al. Novi sistem mapiranja sudbine otkriva nasumično ili klonsko širenje mikroglije ovisno o kontekstu. Nat. Neurosci. 2017, 20, 793–803.

14. Nowakowski, RS; Hayes, NL Novi neuroni: izvanredni dokazi ili izvanredni zaključak? Science 2000, 288, 771.

15. Rakić, P. Neurogeneza odraslih primata. Prog. Brain Res. 2002, 138, 3–14.

16. Knuesel, I.; Chicha, L.; Britschgi, M.; Schobel, SA; Bodmer, M.; Hellings, JA; Toovey, S.; Prinssen, EP Imunološka aktivacija majke i abnormalni razvoj mozga kod poremećaja CNS-a. Nat. Rev. Neurol. 2014, 10, 643–660.

17. Perry, VH; Holmes, C. Prajming mikroglija u neurodegenerativnim bolestima. Nat. Rev. Neurol. 2014, 10, 217–224.

18. Streit, WJ; Xue, QS; Tischer, J.; Bechmann, I. Microglial pathology. Acta Neuropathol. Commun. 2014, 2, 142.

19. Lawson, LJ; Perry, VH; Dri, P.; Gordon, S. Heterogenost u distribuciji i morfologiji mikroglije u normalnom mozgu odraslih miševa. Neuroscience 1990, 39, 151–170.

20. El Khoury, J. Neurodegeneracija i neuroimuni sistem. Nat. Med. 2010, 16, 1369–1370.

21. Ransohoff, RM; El Khoury, J. Microglia in Health and Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015, 8, a020560.

22. Kierdorf, K.; Erny, D.; Goldmann, T.; Sander, V.; Schulz, C.; Perdiguero, EG; Wieghofer, P.; Heinrich, A.; Riemke, P.; Hölscher, C.; et al. Mikroglija nastaje iz eritromijeloidnih prekursora putem Pu1- i Irf{2}}zavisnih puteva. Nat. Neurosci. 2013, 16, 273–280.

23. Wang, Y.; Szretter, KJ; Vermi, W.; Gilfillan, S.; Rossini, C.; Cella, M.; Barrow, AD; Diamond, MS; Colonna, M. IL-34 je tkivno ograničen ligand CSF1R potreban za razvoj Langerhansovih ćelija i mikroglije. Nat. Immunol. 2012, 13, 753–760.

24. Hickman, SE; Kingery, ND; Ohsumi, TK; Borowsky, ML; Wang, LC; Sredstva, TK; El Khoury, J. Mikroglijalni smisao se otkriva direktnim sekvenciranjem RNK. Nat. Neurosci. 2013, 16, 1896–1905.

25. Haynes, SE; Hollopeter, G.; Yang, G.; Kurpius, D.; Dailey, ME; Gan, WB; Julius, D. P2Y12 receptor reguliše mikroglijalnu aktivaciju ekstracelularnim nukleotidima. Nat. Neurosci. 2006, 9, 1512–1519.

26. Fourgeaud, L.; Través, PG; Tufail, Y.; Leal-Bailey, H.; Lew, ED; Burrola, PG; Callaway, P.; Zagórska, A.; Rothlin, CV; Nimmerjahn, A.; et al. TAM receptori regulišu višestruke karakteristike mikroglijalne fiziologije. Nature 2016, 532, 240–244.

27. Vasek, MJ; Garber, C.; Dorsey, D.; Durrant, DM; Bollman, B.; Soung, A.; Yu, J.; Perez-Torres, C.; Frouin, A.; Wilton, DK; et al. Komplement-mikroglijalna osovina pokreće gubitak sinapse tokom oštećenja pamćenja izazvanog virusom. Nature 2016, 534, 538–543.

28. Lui, H.; Zhang, J.; Makinson, SR; Cahill, MK; Kelley, KW; Huang, HY; Shang, Y.; Oldham, MC; Martens, LH; Gao, F.; et al. Nedostatak progranulina promoviše sinaptičko orezivanje specifično za krug od strane Microglia putem aktivacije komplementa. Cell 2016, 165, 921–935.

29. Fuhrmann, M.; Bittner, T.; Jung, CK; Burgold, S.; Page, RM; Mitteregger, G.; Haass, C.; LaFerla, FM; Kretzschmar, H.; Herms, J. Microglial Cx3cr1 nokaut sprečava gubitak neurona u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Nat. Neurosci. 2010, 13, 411–413.

30. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialis, R.; Baufeld, C.; Calcagno, N.; El Fatimy, R.; Beckers, L.; O'Loughlin, E.; Xu, Y.; Fanek, Z.; et al. TREM2-APOE put pokreće transkripcijski fenotip disfunkcionalne mikroglije u neurodegenerativnim bolestima. Imunitet 2017, 47, 566–581.

31. Healy, LM; Perron, G.; Won, SY; Michell-Robinson, MA; Rezk, A.; Ludwin, SK; Moore, CS; Hall, JA; Bar-Or, A.; Antel, JP MerTK je funkcionalni regulator fagocitoze mijelina od strane ljudskih mijeloidnih ćelija. J. Immunol. 2016, 196, 3375–3384.

32. Pasciuto, E.; Burton, OT; Roca, CP; Lagou, V.; Rajan, WD; Oni, T.; Mancuso, R.; Tito, RY; Kouser, L.; Callaerts-Vegh, Z.; et al. Microglia zahtijeva CD4 T ćelije za dovršetak tranzicije od fetusa do odrasle osobe. Cell 2020, 182, 625–640.

33. El Khoury, JB; Moore, KJ; Sredstva, TK; Leung, J.; Terada, K.; Toft, M.; Freeman, MW; Luster, AD CD36 posreduje u urođenom odgovoru domaćina na beta-amiloid. J. Exp. Med. 2003, 197, 1657–1666.

34. Hickman, SE; Allison, EK; El Khoury, J. Mikroglijalna disfunkcija i defektni putevi klirensa beta-amiloida kod starijih miševa s Alchajmerovom bolešću. J. Neurosci. Isključeno. J. Soc. Neurosci. 2008, 28, 8354–8360.

35. El Khoury, J.; Toft, M.; Hickman, SE; Sredstva, TK; Terada, K.; Geula, C.; Sjaj, nedostatak AD Ccr2 narušava akumulaciju mikroglija i ubrzava napredovanje Alchajmerove bolesti. Nat. Med. 2007, 13, 432–438.

36. Ge, Y.; Grossman, RI; Babb, JS; Rabin, ML; Mannon, LJ; Kolson, DL Promjene ukupne sive i bijele tvari povezane sa starenjem u normalnom mozgu odrasle osobe. Dio I: Volumetrijska MR analiza. Ajar. Am. J. Neuroradiol. 2002, 23, 1327–1333.

37. Sowell, ER; Peterson, BS; Thompson, PM; Dobrodošli, SE; Henkenius, AL; Toga, AW Mapiranje kortikalnih promjena kroz ljudski životni vijek. Nat. Neurosci. 2003, 6, 309–315.

38. Salat, DH; Buckner, RL; Snyder, AZ; Greve, DN; Desikan, RS; Busa, E.; Morris, JC; Dale, AM; Fischl, B. Stanjivanje moždane kore u starenju. Cerebral Cortex 2004, 14, 721–730.

39. Von Bernhardi, R.; Eugenín-von Bernhardi, L.; Eugenín, J. Disregulacija mikroglijalnih ćelija u starenju mozga i neurodegeneraciji. Front. Aging Neurosci. 2015, 7, 124.

40. Dröge, W.; Schipper, HM Oksidativni stres i aberantna signalizacija u starenju i kognitivnom opadanju. Aging Cell 2007, 6, 361–370. [CrossRef] 41. Vijg, J.; Campisi, J. Zagonetke, obećanja i lijek za starenje. Nature 2008, 454, 1065–1071.

42. Zhang, B.; Bailey, WM; Braun, KJ; Gensel, JC Starost smanjuje ekspresiju IL-10 makrofaga: Implikacije za funkcionalni oporavak i popravku tkiva kod ozljede kičmene moždine. Exp. Neurol. 2015, 273, 83–91.

43. Lukiw, WJ Profiliranje ekspresije gena u fetalnom, ostarjelom i Alchajmerovom hipokampusu: Kontinuum signalizacije povezane sa stresom. Neurochem. Res. 2004, 29, 1287–1297.

44. Godbout, JP; Chen, J.; Abraham, J.; Richwine, AF; Berg, BM; Kelley, KW; Johnson, RW Preuveličana neuroinflamacija i bolesno ponašanje kod ostarjelih miševa nakon aktivacije perifernog urođenog imunološkog sistema. Faseb J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2005, 19, 1329–1331.

45. Ott, C.; König, J.; Höhn, A.; Jung, T.; Grune, T. Makroautofagija je poremećena u starom mišjem moždanom tkivu, kao iu starim ljudskim fibroblastima. Redox Biol. 2016, 10, 266–273.

46. ​​Plaza-Zabala, A.; Sierra-Torre, V.; Sierra, A. Autofagija i mikroglija: Novi partneri u neurodegeneraciji i starenju. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 598.

47. Hara, T.; Nakamura, K.; Matsui, M.; Yamamoto, A.; Nakahara, Y.; Suzuki-Migishima, R.; Yokoyama, M.; Mishima, K.; Saito, I.; Okano, H.; et al. Supresija bazalne autofagije u neuralnim stanicama uzrokuje neurodegenerativne bolesti kod miševa. Nature 2006, 441, 885–889.

48. Komatsu, M.; Waguri, S.; Chiba, T.; Murata, S.; Iwata, J.; Tanida, I.; Ueno, T.; Koike, M.; Uchiyama, Y.; Kominami, E.; et al. Gubitak autofagije u centralnom nervnom sistemu uzrokuje neurodegeneraciju kod miševa. Nature 2006, 441, 880–884.

49. Choi, I.; Zhang, Y.; Seegobin, SP; Pruvost, M.; Wang, Q.; Purtell, K.; Zhang, B.; Yue, Z. Microglia čisti neuron-oslobođeni -sinuklein putem selektivne autofagije i sprječava neurodegeneraciju. Nat. Commun. 2020, 11, 1386.

50. Holtman, IR; Raj, DD; Miller, JA; Schaafsma, W.; Yin, Z.; Brouwer, N.; Wes, PD; Möller, T.; Orre, M.; Kamphuis, W.; et al. Indukcija zajedničkog potpisa ekspresije gena mikroglije starenjem i neurodegenerativnim stanjima: meta-analiza koekspresije. Acta Neuropathol. Commun. 2015, 3, 31.

51. Wong, WT Mikroglijalno starenje u zdravom CNS-u: Fenotipovi, pokretači i podmlađivanje. Front. Cell. Neurosci. 2013, 7, 22.

52. Streit, WJ; Braak, H.; Xue, QS; Bechmann, I. Distrofične (stareće), a ne aktivirane mikroglijalne ćelije su povezane sa tau patologijom i vjerovatno prethode neurodegeneraciji kod Alchajmerove bolesti. Acta Neuropathol. 2009, 118, 475–485.

53. Streit, WJ; Sammons, NW; Kuhns, AJ; Sparks, DL Distrofična mikroglija u starenju ljudskog mozga. Glia 2004, 45, 208–212.

54. Bisht, K.; Sharma, KP; Lecours, C.; Sánchez, MG; El Hajj, H.; Milior, G.; Olmos-Alonso, A.; Gómez-Nicola, D.; Luheshi, G.; Vallières, L.; et al. Tamna mikroglija: Novi fenotip koji je pretežno povezan s patološkim stanjima. Glia 2016, 64, 826–839.

55. Koellhoffer, EC; McCullough, LD; Ritzel, RM Old Maids: Starenje i njegov utjecaj na funkciju mikroglije. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 769.

56. Nakanishi, H.; Wu, Z. Starenje mikroglije: Uloga reaktivnih vrsta kiseonika dobijenih iz mikroglija iz lizozoma i mitohondrija u starenju mozga. Behav. Brain Res. 2009, 201, 1–7.

58. Mrak, RE; Griffin, ST; Graham, DI Promjene povezane sa starenjem u ljudskom mozgu. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 1269–1275.

58. Grey, DA; Woulfe, J. Lipofuscin i starenje: Pitanje toksičnog otpada. Sci. Aging Knowl. Environ. Sage Ke 2005, 2005, re1.

59. Ahmed, Z.; Sheng, H.; Xu, YF; Lin, WL; Innes, AE; Gass, J.; Yu, X.; Wuertzer, CA; Hou, H.; Chiba, S.; et al. Ubrzana lipofuscinoza i ubikvitinacija kod granulin nokaut miševa ukazuju na ulogu progranulina u uspješnom starenju. Am. J. Pathol. 2010, 177, 311–324.

60. Wehrspaun, CC; Haerty, W.; Ponting, CP Microglia rekapitulira mrežu glavnog regulatora hematopoeze u starenju ljudskog frontalnog korteksa. Neurobiol. Starenje 2015, 36, 2443.e9–2443.e20.