Mikroglijalni adenozinski receptori: od predkondicioniranja do modulacije ravnoteže M1/M2 u aktiviranim ćelijama, 2. dio

3. Potencijal adenozinskih receptora (AR) kao terapijskih ciljeva

Nakon nekoliko neugodnosti u utrci za dobivanjem novih lijekova koji djeluju na AR, postoje dokazi o odličnim izgledima za odobrenje ljudske upotrebe liganada ovih receptora. Dugi niz godina, sam adenozin je bio jedini lijek za AR koji je bio odobren za upotrebu kod ljudi .

Posljednjih godina, uz kontinuirani napredak i primjenu tehnologije, sve više studija pokazuje blisku povezanost između AR tehnologije i memorije. Kroz interakciju između virtuelnog i stvarnog svijeta, AR tehnologija može stimulirati čula ljudi, pružiti intuitivne i živopisne informacije i poboljšati znanje i razumijevanje ljudi. Istovremeno, AR tehnologija može pružiti personalizirana iskustva učenja i obuke, donoseći nove mogućnosti intelektualnom i obrazovnom razvoju ljudi.

Mnoge studije i prakse su potvrdile vezu između AR tehnologije i memorije. Na primjer, u medicini i psihologiji, istraživači su koristili AR tehnologiju za razvoj mnogih programa intervencija za oštećenje pamćenja i kognitivna oštećenja. Ova rješenja su zasnovana na teorijama moderne neuronauke i kognitivne psihologije, u kombinaciji s prednostima AR tehnologije, za poboljšanje pamćenja i sposobnosti učenja ljudi kroz različite metode i sredstva, kao što su virtualni trening, simulirana realna okruženja, poboljšane reprezentacije itd. .

Osim toga, AR tehnologija se također može primijeniti u području obrazovanja i obuke kako bi studentima i profesionalcima pružila sveobuhvatno i personalizirano iskustvo učenja. Koristeći AR tehnologiju, učenici mogu komunicirati s objektima ili scenama u virtuelnom okruženju, mapirajući znanje koje su naučili u određene scene i stječući dublje razumijevanje i pamćenje. Što se tiče stručne obuke, AR tehnologija može pružiti profesionalcima intuitivnije i praktičnije iskustvo obuke, pomažući im da brže ovladaju i primjene potrebne vještine i znanja.

Ukratko, odnos između AR tehnologije i memorije ima široke izglede za primjenu i potencijal. AR tehnologija pruža ljudima bolje iskustvo učenja i obuke i donosi zabavnije i inovativnije razmišljanje. Vjerujem da će u budućem razvoju AR tehnologija nastaviti da se širi i poboljšava, donoseći više koristi i rezultata obrazovanju, zdravlju i životima ljudi. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Uprkos ranom otkriću djelovanja adenozina u kardiovaskularnom sistemu [78], prema našim saznanjima, ne postoje lijekovi povezani s AR u liniji za borbu protiv kardiovaskularnih bolesti.

Međutim, adenozin je spasio živote u hitnoj pomoći jer paroksizmalnu tahikardiju pretvara u sinusni ritam. Osnovni osnov za predlaganje ove intervencije, koja se izvodila samo u bolnicama, bio je rad koji su u drugoj polovini pedesetih godina obavljale različite laboratorije. Podaci iz Bernove laboratorije omogućili su patentiranje upotrebe nukleozida za suzbijanje tahikardije [79–81].

Intrigantno je zašto ne postoje novi lijekovi koji ciljaju adenozinske receptore u stanju da se bore protiv srčanih bolesti, posebno nakon otkrića da su antagonisti adenozinskih A2A receptora (A2AR), koji su sigurni, učinkoviti u poništavanju abnormalnog rukovanja kalcijem u stanicama pacijenata s atrijalnom fibrilacijom [82-84 ], bolest kojoj nedostaju efikasni lijekovi. Generalno, AR antagonisti su sigurni.

Najviše konzumirana (u svijetu) psihoaktivna jedinjenja su AR antagonisti. Mi mislimo na prirodne metilksantine, npr. kofein u kafi, teofilin u čaju i teobromin u kakau. Ovi metilksantini se smatraju općenito sigurnim [76,85–87]. Odobreni su za ljudsku upotrebu; prisutni su u raznim OTC (bez recepta) lijekovima i nekim terapijama za respiratorne bolesti.

Osim toga, konzumacija metilksantina smanjuje rizik od obolijevanja od neurodegenerativnih bolesti, čiji je glavni faktor rizika starost [67,71,72,76,86,88,89].A2AR antagonisti su se razvijali paralelno u različitim farmaceutskim kompanije.

Oni su dizajnirani da uđu u mozak i budu efikasni za Parkinsonovu bolest (PD), neurodegenerativnu bolest koja uključuje degeneraciju neurona koji proizvode dopamin u supstanciji nigra. Zbog suprotne funkcionalnosti dopamin-adenozin u striatumu, pretpostavljeno je da bi djelovanje dopamina kod pacijenata s PD moglo biti pojačano ako je A2AR blokiran [90–96].

Nadalje, eksperimenti na životinjskim modelima sugeriraju da blokada A2AR pruža neuroprotekciju, čime se povećava mogućnost da AR antagonisti odlažu napredovanje ove neurodegenerativne bolesti [74,75,97–107].

Razvijeni su visoko selektivni A2AR antagonisti i prije nekoliko godina prvi lijek u klasi odobren je za koadjuvantnu terapiju u PD. Bio je to KW-6002, također poznat kao istradefylline(PD) [108,109] koji je prvi put odobren u Japanu (NouriastTM), a godinama kasnije, u SAD-u (NourianzTM).

Takve odluke regulatornih tijela u dvije različite i naseljene zemlje otvaraju put za odobrenje AR liganada za razne bolesti. Čak i kod raka postoji velika nada jer antagonisti AR poboljšavaju efikasnost imunoterapije [110–114].

4. Neuron vs. Glia u neurodegeneraciji

Osnovno pitanje koje treba riješiti u području neuroprotekcije je da li ciljati neurone ili gliju. Po našem mišljenju, neuroni su bili u središtu faze istraživanja i testiranja neuroprotektivnih intervencija za usporavanje progresije neurodegenerativnih bolesti. Međutim, direktno djelovanje na neurone je izazvano lošim izgledima za preživljavanje neurona koji imaju problema i koji će prije ili kasnije , umri.

Blokiranje pretpostavljenog mehanizma smrti u neuronima možda neće biti efikasno za stare ili disfunkcionalne neurone [115]. Ćelijska terapija može prevazići probleme poput neuroprotekcije koja se sastoji od povećanja broja ćelija bez nužnog uticaja na sudbinu postojećih neurona.

Naprotiv, sumnjivo je da genska terapija virusnim vektorima, koja ima za cilj inficiranje neurona koji pate, može spriječiti neurodegeneraciju: može pomoći u smanjenju simptoma, ali nema razloga vjerovati da genska terapija može produžiti životni vijek inficiranog neurona. Neuroni zahtijevaju glia za preživljavanje i održavanje odgovarajuće funkcionalnosti. Glijalne ćelije raka sigurno pomažu ubrzavanju ćelijske smrti, ali su efikasne u prevenciji ili odlaganju smrti neurona [115].

Dobro je poznato da astroglija izmjenjuje regulatorne molekule s neuronima koji također obezbjeđuju molekule neophodne za proizvodnju energije. Interakcija neurona i mikroglije je manje očigledna u homeostatskim uslovima. Međutim, ove interakcije igraju važnu ulogu u cerebralnoj hipoksiji/ishemiji i neurološkim bolestima povezanim s upalom.

Osim toga, funkcionalnost mikroglije je neophodna u fiziološkoj neuronskoj smrti, koja se javlja kako u razvoju nervnog sistema tako i kasnije u ljudskom životu. Interakcije neurona i mikroglije imaju dvije strane, jedna se odnosi na uklanjanje neuronskih komponenti nakon smrti, a druga ima za cilj i pokretanje i zaustavljanje upale.
Ukratko, čini se da je glija bolja meta od neurona za pružanje neuroprotekcije. U skladu s naslovom specijalnog izdanja u kojem je ovaj članak uključen, bavit ćemo se potencijalom mikroglije da zaštiti neurone i/ili obezbijedi neuroprotekciju kroz pravilnu manipulaciju fenotipskom ravnotežom M1/M2 (vidi dolje).

5. Microglia

Microglia se smatra dijelom imunološkog sistema koji se nalazi u CNS-u. Njihova uloga je slična ulozi krvnih makrofaga, koje karakteriziraju dvije funkcije, fagocitna i upalna. Mikroglijalne ćelije je identifikovao Pio del Rio Hortega, savremenik Santiaga Ramona i Kajala [116–118]. Aktivacija mikroglije se nekoliko godina smatrala štetnom; aktivirane ćelije su opisane kao reaktivna mikroglija (vidi [119] za pregled).

Sada je poznato da su ove ćelije važne za neuroprotekciju i zbog toga postoje različiti fenotipovi koji nastaju kao rezultat mikroglijalne aktivacije [11]. Makrofagi su ključni u borbi protiv raznih infekcija parazitskog, gljivičnog, bakterijskog i virusnog porijekla.

Iz stanja mirovanja, oni se podvrgavaju aktivaciji kako bi pokazali M1, ili proinflamatorni fenotip, ili slijede alternativni put aktivacije koji vodi do takozvanog M2 fenotipa, koji sudjeluje u rješavanju upale i čišćenju.

Svojstva dvije populacije u kontekstu bakterijske infekcije sažeto su opisana u [120]: „Na osnovu ograničenog broja markera, aktivirani makrofagi se mogu klasificirati kao klasično aktivirani (M1) makrofagi koji podržavaju mikrobicidnu aktivnost ili aktivirani (M2) makrofagi koji nisu kompetentni za eliminaciju patogena".

Ontogeneza i anatomske studije dovele su do i) prepoznavanja mikroglije kao rezidentnih ćelija u CNS-u, ii) prepoznavanja da se te rezidentne ćelije mogu aktivirati i iii) velikih lezija mogu dovesti do ulaska i aktivacije makrofaga iz krvi [121,122]. U homeostatskim uslovima, mikroglija miruje (M0). Svako štetno stanje rezultira aktivacijom ćelije koja, analogno makrofagima, može dovesti do različitih mikroglijalfenotipova. Kao što je recenzirano na drugom mjestu, glavni fenotipovi aktivacije su M1 i M2, iako se M2, ovisno o specifičnoj funkciji i markerima koji su izraženi, može podijeliti na 2a, 2b, 2c i 2d [18].GPCR su uključeni u GPCRs. regulacija mikroglijalne polarizacije.

Važne naznake vezane za mikroglijalnu polarizaciju dolaze iz detaljnih studija o tome kako neuropeptidi inhibiraju klasičnu mikroglijalnu aktivaciju, što sugerira da oni mogu inducirati M2 polarizaciju. Djelovanje vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP) na smanjenje mikroglijalne proizvodnje proinflamatornih citokina proinflamatornih citokina vasopeptida je posljedica aktivacije vasopeptida. receptori1 i 2 (VPAC1 i VPAC2) [123,124]. Neurozaštita od strane VIP koji djeluje na mikroglijalne receptore može biti posljedica proizvodnje IL-4 i zaštite neuralnog stabla/progenitorćelija hipokampusa [125].

Putevi uključeni nakon aktivacije GPCR-a mogu regulisati mikroglijalnu aktivaciju i polarizaciju. Gs spajanje i aktivacija PKA puta utiču na transkripcionu aktivnost NFKB, čime se inhibira ekspresija hemokinskog gena. Ekspresija kompleksa formiranih od CREB vezujućeg proteina (CBP) i NFKB može se regulisati putem GPCR-a (Delgado, 2002). U skladu s tim, GPCR-ovi preko Gs/Gi, tj. modifikacijom nivoa cAMP, moduliraju mikrogliaaktivaciju balansirajući djelovanje ovih transkripcijskih faktora ( Slika 1) [126,127].

Neuropeptidi koji djeluju preko Gs/cAMP/PKA inhibiraju MAPK4, utiču na JNK put i sastav cJun/cFos i cJunB kompleksa, smanjujući tako ekspresiju IFN-gama, CD40, CXCL10 i iNOS [126,128]. Međutim, ne posreduju svi Gs-spregnuti receptori u mikrogliji u neuroprotekciji, aktivacija adenozinskog A2A receptora povećava ekspresiju dušikovog oksida u mikrogliji [129] dok kanabinoidni receptori posreduju u neuroprotekciji uprkos tome što su povezani sa Gi.

To znači da različiti putevi utječu na konačni učinak u smislu proizvodnje proupalnih ili antiinflamatornih medijatora (slika 2A). Bilo bi vrlo interesantno proučiti varijacije vremenskog toka u programu aktivacije različitih puteva. U skladu sa razlikama u ekspresiji/funkcionalnosti proteina u mikroglijama tokom upale, postoje GPCR eksprimirani na niskim nivoima u mikroglijama u mirovanju, ali preterano eksprimirani nakon aktivacije.

A2Areceptori su jedan od primjera, oni su jedva izraženi u mikroglijama u mirovanju, ali su izrazito regulirani u okolnim mikroglijalnim plakovima pronađenim kod pacijenata s AD [130]. Zanimljivo je da je receptor adenozina A1 takođe pojačan u neurodegenerativnim strukturama u AD i njegova aktivacija modulira i fosforilaciju i translokaciju tau i procesiranje amiloidnog prekursorskog proteina [130].

Postoji svojevrsna kontroverza oko pojma "neuroinflamacija" jer je sumnjivo da se CNS upali. Štaviše, smatra se da funkcija aktivirane mikroglije u razvoju CNS-a ne dovodi do neuroinflamacije.

Stoga se predlaže da neuroinflamaciju treba zamijeniti mikroglijalnom aktivacijom ili pseudoinflamacijom CNS-a 6]. Mikroglija se aktivira u fiziološkom/zdravom razvoju CNS-a. Ako se neuronska smrt dogodi (i) povremeno tokom ljudskog života i (ii) progresivno kod zdravih osoba, vjerovatno će se aktivirati mikroglija.

U različitim patološkim stanjima, uključujući neurodegenerativne bolesti, mikroglija se aktivira. Kada se aktivacija mikroglija treba smatrati upalom? Šta ako je neka vrsta mikroglijalne aktivacije potrebna za preživljavanje neurona i u zdravlju i u bolesti? Štaviše, neuronska smrt zahtijeva uklanjanje tih ostataka fagocitnom aktivnošću aktivirane mikroglije.

Bez sumnje, prekomjerna proizvodnja proinflamatornih citokina kada postoji neravnoteža u omjeru M1/M2 može dovesti do daljnje smrti neurona. Ukratko, mikroglijalna aktivacija je fiziološki mehanizam koji može postati opasan i potencirati određenu neuropatologiju ako se iskrivljenje prema M2 fenotipu ne dogodi u odgovarajućem periodu.

Iako ekspresija AR ovisi o stanju mikroglije (u mirovanju ili aktiviranoj) i specifičnom fenotipu, prijavljeno je da su svi AR, osim A2B, eksprimirani u stanicama u mirovanju. [131,132]. Ekspresija može varirati ovisno o mikroglijalnoj lokaciji u mozgu. A2B receptor je vjerovatno izražen u M1 i/ili M2 iskrivljenim ćelijama.

A2BR je prisutan u primarnoj mikrogliji iz prednjeg mozga štakora i njegova aktivacija (stanice za povlačenje) uključuje put p38 MAPK da inducira oslobađanje interleukina(IL)-6 [133]. Nakon ekscitotoksičnog inzulta u korteksu ili strijatumu, antagonisti A2AR diferencijalno moduliraju astrogliozu i aktivaciju mikroglije. U mikroglijama aktiviranim ekscitotoksičnošću izazvanom quisqualicacidom, antagonisti A2AR inhibiraju ekspresiju ciklooksigenaze-2(COX-2) ​​[134].

S druge strane, ekscitotoksičnost glutamatom aktivira glutamatne Nmetil-D-aspartat (NMDA) receptore eksprimirane u mikroglijama i dovodi do oslobađanja proinflamatornih citokina [135]. Začarani krug koji održava mikrogliju M1 i smrt neuronskih stanica može se uspostaviti osim ako se bilo kakvo fiziološko djelovanje ne vrati u homeostazu ili bilo kojom farmakološkom intervencijom.

Na primjer, ciljanje adenozinskih receptora dovodi do iskrivljenosti M2. Funkcija NMDA receptora u mikrogliji se povećava direktnim interakcijama sa A2AR, povećavajući mogućnost da antagonisti A2AR mogu biti neuroprotektivni smanjenjem ekscitotoksičnog opterećenja povezanog s neurodegenerativnim bolestima [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com