Mikrobiom-metabolom otkriva doprinos osovine crijeva i bubrega na bubrežnu bolest

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan-Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3 i Ying-Yong Zhao1*

Abstract

Disbioza predstavlja promjene u sastavu i strukturi zajednice crijevnih mikrobioma (mikrobioma), koje mogu diktirati fiziološki fenotip (zdravlje ili bolest). Nedavni tehnološki napredak i napori u metagenomskim i metabolomskim analizama doveli su do dramatičnog rasta u našem razumijevanju mikrobioma, ali ipak mehanizmi koji leže u osnovi interakcije crijevnog mikrobioma i domaćina u zdravim ili bolesnim stanjima ostaju nedostižni i njihovirazjašnjenjeje u povojima. Poremećaj normalne crijevne mikrobiote može dovesti do crijevne disbioze, disfunkcije crijevne barijere i translokacije bakterija. Prekomjerni uremični toksini nastaju kao rezultat promjene mikrobiote crijeva, uključujući indoksil sulfat, p-krezil sulfat i trimetilamin-N-oksid, koji su svi uključeni u varijantne procesebubregbolestirazvoj. Ovaj pregled se fokusira na patogenu povezanost između crijevne mikrobiote ibubregbolesti(os crijeva-bubreg), koji pokriva CKD, IgA nefropatiju, nefrolitijazu, hipertenziju, akutnu ozljedu bubrega, hemodijalizu i peritonealnu dijalizu u klinici. Diskutovane su ciljane intervencije uključujući probiotičke, prebiotičke i simbiotske mjere zbog njihovog potencijala za ponovno uspostavljanje simbioze, a predlažu se učinkovitije strategije za liječenje pacijenata s bubrežnim bolestima. Novi uvidi u disbiozu crijevne mikrobiote kod bolesti bubrega pomažu u razvoju novih terapijskih strategija za prevenciju ili ublažavanjebolesti bubregai komplikacije.

Ključne riječi:mikrobiom, mikrobiota crijeva, metabolom,Bolesti bubrega, Probiotici

Za više informacija kontaktirajte:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje da biste dobili uzorak

Pozadina

Mikrobiota zdravih ljudskih crijeva je složena zajednica od više od 100 triliona mikrobnih ćelija među kojima je više od 1000 različitih vrsta [1]. U zdravom stanju, ovi mikrobi žive u komenzalnom odnosu sa svojim domaćinom, modulišući imunološki sistem, štiteći od patogena i regulišući endogeni metabolizam ugljikohidrata i lipida, doprinoseći tako nutritivnoj ravnoteži [2]. Promjene u mikrobiomu se sve više povezuju s razvojem raznih bolesti kao što su pretilost, rak, dijabetes, upalne bolesti crijeva, kardiovaskularne bolesti ibolest bubrega[3]. Slika 1 prikazuje disbiozu crijevnog mikrobioma na utjecaj različitih bolesti. Disbioza u crijevnoj mikrobioti je implicirana u progresiji različitih bolesti bubrega [4-10]. Zapravo, disbioza se često opaža u uremičnim stanjima karakterističnim za zadržavanje uremičnih toksina, od kojih većina proizlazi iz neuravnotežene fermentacije dušikovih metabolita. Ovi uremični toksini doprinose progresiji i komplikacijama CKD [11–15].

Ovaj pregled se fokusira na patogenu povezanost između crijevne mikrobiote i bolesti bubrega (os crijeva-bubreg), dotičući se CKD-a, hemodijalize, peritonealne dijalize, imunoglobulinske A nefropatije (IgAN), nefrolitijaze, hipertenzije i bolesnika s akutnom ozljedom bubrega (AKI). Dok razmišljamo o relevantnim studijama i sumiramo prikupljene nalaze, dolazimo do opaske da su prebiotici i probiotici, kao i njihova kombinacija, važne pomoćne terapije za liječenje CKD. Disbiotička crijevna mikrobiota predstavlja potencijalnu terapijsku metu za prevenciju ili iskorištavanje komplikacija.

Primjena pristupa crijevnog mikrobioma-metaboloma u proučavanju mikrobiote crijeva

Uspostavljanje naprednih tehnologija sekvenciranja sljedeće generacije, uključujući metagenomiku i analizu sekvenci 16S ribosomalne RNK (rRNA), olakšalo je analizu mnogo većeg broja crijevnih mikroorganizama. Oba pristupa imaju svoje jedinstvene prednosti. Metagenomsko sekvenciranje ima za cilj da odredi "šta mogu da urade" nasumičnim sekvenciranjem sve ekstrahovane DNK u uzorku [16], dok je analiza 16S rRNA bila korisnija u pronalaženju "ko je tamo?" sekvenciranjem konzerviranog 16S rRNA gena koji je prisutan u svim bakterijama [17]. Funkcionalna analiza metagenomikom sačmarice u velikoj meri zavisi od našeg osnovnog znanja o tome kako sekvence gena kodiraju za enzimske ili druge funkcije, a metaboličke baze podataka kao što su KEGG i MetaCyc su veliki resursi u tom pogledu. Slika 2 sumira neke metodologije korištene u proučavanju mikrobioma. Unatoč određenom napretku u procesima sekvenciranja mikrobioma, istraživanje mikrobioma crijeva suočava se s mnogim izazovima. Ograničeno razumijevanje mikrobne funkcije u uzročnosti bolesti ozbiljno ometa stvaranje hipoteza o složenim mehaničkim vezama između crijevnog mikrobioma i bolesti. Metabolomika bi mogla pružiti neke važne informacije o mikrobiomu crijeva.

Metabolomika je definirana kao "kvantitativno mjerenje dinamičkog multiparametarskog metaboličkog odgovora živih organizama na patofiziološku stimulaciju ili genetsku modifikaciju" [18–21]. Kao važan alat za razumijevanje funkcije crijevne mikrobiote, metabolomika se pojavila kao sistematski pristup endogenim metabolitima niske molekularne težine i može ispitati njihove promjene nakon bolesti, izlaganja toksičnosti ili genetskih varijacija [22–24]. Spektroskopija protonske nuklearne magnetne rezonance i pristupi zasnovani na spektrometriji mase glavni su analitički alati za istraživanje metabolomike [24, 25]. Kao moćna analitička platforma, u posljednje vrijeme metabolomika se široko primjenjuje za olakšavanje dijagnoze i prognoze različitih bolesti, otkrivanja biomarkera, farmaceutskog razvoja i procjene efikasnosti/toksičnosti lijekova [26–31]. Metabolomika se široko koristi u studijama različitih bolesti bubrega [18–20]. Ipak, primjena metabolomike na uzorke iz crijeva pod utjecajem mikrobiomabolesti bubregaje rijetko. Takva studija je neophodna za razumijevanje veza između crijevne mikrobiote ibolesti bubrega.

Sve u svemu, početno stanje podataka o mikrobiomu i metabolomu crijeva zahtijeva daljnje razumijevanje mehanizama i fenotipova u vezama između crijevne mikrobiote ibolesti bubregakroz multi-omic istraživanja.

Preslušavanje ispod ose crijeva i bubrega

Mikrobiom crijeva kao potencijalni izvor uremičnih toksina

Uremični toksini se tradicionalno kategoriziraju na osnovu fizičko-hemijskih karakteristika koje utiču na njihov klirens tokom dijalize. Tese je sadržavao molekule malo topljive u vodi (molekulska težina < 500="" da),="" veće="" srednje="" molekule="" (molekulska="" težina=""> 500 Da) i molekule vezane za proteine. Uremični toksini se također mogu klasificirati na osnovu mjesta porijekla: endogeni (metabolizam sisara), egzogeni (ishrana) ili mikrobiološki. Trenutno, poznati uremični toksini iz crijeva uključuju indoksil sulfat, p-krezil sulfat, indol-3 sirćetnu kiselinu, TMAO i fenilacetilglutamin; utvrđeno je da se oni povezuju sa kardiovaskularnim bolestima, smrtnošću u CKD-u i drugim toksičnostima za krajnje organe.

Indoksil sulfat i indol{0}} sirćetna kiselina nastaju metabolizmom triptofana u ishrani [32, 33]. Triptofan se metabolizira u indol triptofanazom crijevnih bakterija kao što je Escherichia coli; nakon crijevne apsorpcije, indol se sulfatira u indoksil sulfat u jetri. Indoksil sulfat se normalno izlučuje urinom; ne može se efikasno očistiti konvencionalnom hemodijalizom zbog visokog afiniteta vezivanja za albumin [34].

p-krezol/p-krezil sulfat se proizvodi katabolizmom fenilalanina i tirozina od strane anaerobnih crijevnih bakterija. p-krezol je konjugiran od strane crijevnih mikroba na p-krezil sulfat i p-krezil glukuronid. p-krezil sulfat je toksin zbog visoke cirkulirane koncentracije i biohemijskog utjecaja na tijelo [35]. p-krezol je konjugiran i u jetri, kao i može se takmičiti s ksenobioticima koji imaju ili sličnu strukturu ili dio u svojoj skeletnoj strukturi, što zauzvrat može utjecati na njihove odgovarajuće farmakokinetičke/farmakodinamičke profile (uključujući toksičnost/neželjene efekte) [25] .

TMAO je toksični metabolit dobiven iz crijeva iz bakterijskog metabolizma kvaternarnih amina koji uključuju betain, l-karnitin ili fosfatidilholin koji oslobađaju trimetilamin [36]. Trimetilamin se apsorbira i pretvara u TMAO pomoću enzima flavin monooksigenaze u jetri. Za razliku od toksičnih metabolita vezanih za proteine ​​kao što su indoksil sulfat i p-krezil sulfat, TMAO se može efikasno ukloniti dijalizom.

Fenilacetilglutamin je još jedan mikrobni proizvod debelog crijeva, proizveden fermentacijom fenilalanina. Mikrobi metaboliziraju fenilalanin u feniloctenu kiselinu, koja se podvrgava konjugaciji glutamina kako bi se formirao fenilacetilglutamin. Kao i TMAO, može se dijalizirati. Pokazalo se da teuremičko stanje izaziva promjene u mikrobioti crijeva. Unatoč značajnim razlikama u ukupnoj količini mikroorganizama, opisana je erozija aerobnih bakterija od strane anaerobnih bakterija (posebno Lactobacillus i Bifidobacterium) [37, 38]. Povećanje broja anaerobnih bakterija potaknulo je razgradnju dušikovih spojeva u deteriorativnom uremičnom stanju [39].

Disbioza crijevne mikrobiote i disfunkcija crijevno-epitelne barijere

Intestinalni epitel je jedan sloj kolonastih epitelnih ćelija koji odvaja lumen crijeva od donje lamine propria [40]. Igra važnu ulogu u apsorpciji nutrijenata i prirodna je barijera koja sprečava ili inhibira sistemsku translokaciju patogena i antigena [40]. Ove ćelije su međusobno povezane čvrstim spojevima, formirajući multifunkcionalni kompleks kao pečat između susednih epitelnih ćelija [40]. Probiotičke bakterije poboljšavaju funkciju crijevne epitelne barijere i kod životinja i kod ljudi [41]. Tretiranje monoslojeva ljudskih epitelnih stanica metabolitima dojenčadi Bifidobacterium rezultiralo je povećanjem proteina uske spojnice ZO-1 i okludina, ali smanjenjem klaudina-2, od sada je indicirana selektivnost čvrstog spoja [42]. Štaviše, komenzalne bakterije pomažu u održavanju crijevne epitelne barijere suzbijanjem crijevne upale [43].

Prvo, urea se hidrolizira ureazom kako bi se dobio amonijak i karbamat koji se spontano razgrađuje da bi se dobio drugi molekul amonijaka i bikarbonata. Amonijak se zatim podvrgava kiselo-baznoj reakciji sa vodom da bi se dobio amonijum hidroksid. Urea iz krvi difundira u lumen crijeva i metabolizira se ureazom dobivenom od bakterija, proizvodeći NH3 koji se hidrolizira u NH4OH, koji erodira epitelnu barijeru [38, 44]. Ovo je dodatno stimuliralo priliv leukocita, što je izazvalo drugi mehanizam u kojem su lokalna upala i proizvodnja citokina inducirali retrakciju i endocitozu transcelularnih proteina čvrstog spoja (klaudina i okludina) [45]. Kao što je gore spomenuto, SCFA iz crijevnih bakterija bio je važan izvor hranjivih tvari za enterocite, a teoretski, promjena u populaciji bakterija ugrozila je zdravlje epitelne barijere.

Mikrobiom crijeva kod pacijenata sabolesti bubregabio je povezan sa začepljenjem crijevnog zida, edemom crijevne stijenke, sporim prolazom kroz debelo crijevo, metaboličkom acidozom, čestom upotrebom antibiotika, smanjenom potrošnjom dijetalnih vlakana i oralnim unosom željeza, koji utiču na čvrste spojeve crijeva, dovode do povećane crijevne permeabilnosti i dovode do translokacije metabolički produkti bakterija preko crijevne barijere [46–49]. Kao posljedica toga, izaziva se imuni odgovor [46]. Imunološki odgovor objašnjava sistemsku upalu koja doprinosi pogoršanju stanjabolest bubrega[3, 50]. Štoviše, povećana gastrointestinalna sekrecija ureje rezultirala je disbiozom crijevne mikrobiote i povećanim stvaranjem toksičnog amonijaka. Dodatno, dodatak uree u vodi za piće doprinio je promjeni bakterijske mikrobiote crijeva [51]. Slika 3 predstavlja doprinos ose crijeva i bubrega na renalnu fibrozu kroz disbiozu crijevne mikrobiote i disregulaciju endogenih metabolita.

Mikrobiota crijeva u CKD

Sve veći broj dokaza sugerira da je mikrobiom crijeva promijenjen kod pacijenata sa CKD. Otprilike, 190 mikrobnih operativnih taksonomskih jedinica (OTU) značajno se razlikovalo u obilju kada je mikrobiom crijeva pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD) upoređivan sa zdravim kontrolama [52]. Utvrđen je manji broj porodica Lactobacillaceae i Prevotellaceae (obje se smatraju normalnom mikrobiotom debelog crijeva) i 100 puta veći broj vrsta Enterobacteria i Enterococci (koje su normalno prisutne u manjem udjelu) kod pacijenata sa CKD [52]. Broj aerobnih bakterija, uključujući vrste Enterococci i Enterobacteria, bio je veći kod pacijenata sa ESRD nego u zdravih kontrola [53]. Disbioza crijevne mikrobiote kod pacijenata sa CKD je doprinijela povišenoj koncentraciji uremičnog toksina što je zauzvrat potaknulo progresiju CKD [54, 55]. Disbalans crijevne mikrobiote u CKD-u se javlja i kvantitativno i kvalitativno, često je praćen porastom Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae i određenih Ruminococcaceae, te smanjenjem nekih Prevotellaceae, Bacteroidaceae, i pojedinih vrsta Lacfidobacterium i Bicfidobacterium. Apsolutna količina ukupnih bakterija značajno je smanjena kod pacijenata sa ESRD. Prevotella je bila rasprostranjena u zdravih kontrola, dok je baksteroid obogaćen kod pacijenata sa ESRD. Bakterije koje proizvode te butirat, uključujući Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus i Prevotella, smanjene su kod pacijenata sa ESRD [57].

Naše studije su dalje pokazale da su disregulacije oksidativnog stresa i upale povezane s poremećajima metabolizma aminokiselina, lipida, purina i lipida u serumu u CKD [58, 59], koji su povezani s metabolizmom crijevne mikrobiote. Pored toga, nedavne kliničke studije su pokazale da su trigliceridi u krvi i nivo HDL-holesterola i predviđanje metaboličkog odgovora na dijetu i lijekove povezani sa sastavom crijevne mikrobiote [60]. Oštećena bubrežna funkcija i disbioza crijevne mikrobiote doprinijeli su povećanju TMAO kod pacijenata sa CKD [61]. Uzorci fekalija pacijenata sa CKD i zdravih kontrola davani su antibioticima tretiranim C57BL/6 miševima, a miševi koji su primili crevnu mikrobiotu od pacijenata sa CKD imali su značajno veći TMAO u plazmi i drugačiji sastav crevne mikrobiote od uporednih miševa [61]. Osim toga, amonijak se metabolizirao iz uree mikrobnom ureazom. Amonijak bi mogao uzrokovati masivni poremećaj strukture i funkcije crijevne epitelne barijere, što dovodi do translokacije uremičnih toksina, antigena, endotoksina i crijevnih mikrobnih organizama/proizvoda iz crijeva u cirkulaciju [44, 62, 63]. Indoksil sulfat i p-krezil sulfat su povezani sa povećanim inflamatornim biomarkerima kod pacijenata sa stadijumom 3-4 CKD, kao što su glutation peroksidaza i interleukin-6 [64]. Druga studija otkrila je da je dominantna 19 mikrobnih porodica, a 12 posjedovana, predodređena, cellulomonaDadeae, dermabacteae, enterobackeaceae, metilokokane, moraxellaceae, mikrokoccaceae, odlično i pseudomonaDaceae), 5 posjedovana uricana (celulomonadaceae, mikrokoccaceae , Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae i Polyangiaceae porodice), a 3 posjeduju enzime za formiranje indola i p-krezila (tj. porodice koje posjeduju triptofanazu: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae i Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae i Lactobacilaceae, dvije porodice koje posjeduju enzime za formiranje SCFA (butirata) bile su među četiri porodice mikroba koje su bile iscrpljene kod pacijenata sa ESRD.

Na osnovu metabolomike, naše prethodne studije su pokazale da su poremećaji metabolizma aminokiselina, lipida, purina u serumu [66–70], kao i metabolizma žučne kiseline i fosfolipida u fecesu povezani sa CKD štakorima [71, 72]. Poremećaj crijevne barijere kod CKD-a doveo je do translokacije uremičnih toksina iz bakterija u sistemsku cirkulaciju, izazivajući na taj način upalu i stimulaciju leukocita. Koristeći metabolomske metode, naše prethodne studije su pokazale da su poremećaji oksidativnog stresa i upale povezani sa poremećajima metabolizma aminokiselina, metilamina, purina i lipida u serumu kod pacijenata sa CKD [31, 73–75].

Mikrobiota crijeva kod pacijenata na hemodijalizi i peritonealnoj dijalizi

Zamjenomekskretorna funkcija bubrega, dijaliza je namijenjena uklanjanju kompleksa simptoma poznatog kao uremijski sindrom. Hemodijaliza je omogućila preživljavanje za više od milion ljudi širom svijeta koji imaju ESRD sa ograničenim ili bezfunkciju bubrega[76, 77]. Putem metabolomičkih metoda, naše prethodne studije su pokazale da uremični toksini i otpadni produkti hemodijalize uklanjaju veliki broj identificiranih i još uvijek neidentificiranih metabolita [78]. Analiza filogenetskih mikromreža je demonstrirala mikrobiom crijeva pacijenata sa ESRD-om na hemodijalizi i uporedila ih sa zdravim osobama, pokazujući povećanje proteobakterija (prvenstveno gamaproteobakterija), aktinobakterija i Firmicutes (posebno podfila Clostridia) [52]. Međutim, pacijenti na hemodijalizi pokazali su veće inflamatorne biomarkere i uremične toksine nego pacijenti koji nisu na dijalizi [79]. Interleukin-6 i MCP-1, dva inflamatorna biomarkera, bili su u pozitivnoj korelaciji sa indoksil sulfatom i p-krezil sulfatom [79]. Smanjeni nivoi uremičnih toksina rezultirali su smanjenom ekspresijom inflamatornih biomarkera [80]. Mikrobiom crijeva kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na hemodijalizi uspoređen je sa mikrobiomom zdravih osoba [81]. Bakteroidi su značajno povećani, dok je proteobakterija značajno smanjena kod pacijenata na hemodijalizi u poređenju sa zdravim osobama [81]. Dodatno, fekalna analiza je pokazala da pacijenti na dijalizi pokazuju smanjen broj bakterija koje možemo proizvesti SCFA butirat [65].

Jedna studija je opisala smanjenje crijevnih Firmicutes i Actinobacteria, posebno Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum i Lactobacillus paracasei kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi [82]. Općenito, pacijenti sa CKD-om su pokazali kolonizaciju donjeg dijela crijeva Bifdobac-Nerium i Lactobacillus vrsta [56]. Stoga je smanjena populacija i raznolikost bakterija Lactobacillus i Bifdo kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi povezana s nekoliko štetnih efekata. Pedijatrijski pacijenti na peritonealnoj dijalizi pokazali su relativno nižu brojnost crijevnih bakterija unutar Firmicutes i Actinobacteria, dok su proteobakterije značajno povećane [81]. Povećana količina proteobakterija (bakterije koje oksidiraju željezo) bila je povezana s oralnim dodavanjem željeza kod pacijenata na peritonejskoj dijalizi. Dodatno, pacijenti na peritonealnoj dijalizi poboljšali su crijevnu apsorpciju glukoze iz dijalizata za peritonealnu dijalizu koji je promovirao bakterije Enterobacteriaceae koje fermentiraju glukozu [81]. Uzimajući u obzir translokaciju crijevne mikrobiote u peritonealnu šupljinu, pretpostavlja se da je porast Enterobac teriaceae odgovoran za razvoj peritonitisa kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi, budući da je porodica Enterobacteriaceae činila do 12 posto svih epizoda peritonitisa kod ovih pacijenata [83]. .

Mikrobiota crijeva u IgAN-u

Budući da je imunoglobulin A (IgA) široko rasprostranjen u imunološkom sistemu sluznice crijeva, disbioza crijevne mikrobiote igra ulogu u patogenezi IgAN [55].Hronične bakterijske infekcijei disbioza crijevne mikrobiote povećala je epitelne stanice da luče faktore koji aktiviraju B stanice i ligand koji inducira proliferaciju koji je ubrzao prekomjernu proizvodnju IgA. Dodatno, u IgAN-u je pronađena disbioza crijevne mikrobiote [55]. Ekskluzivne razlike u mikrobioti crijeva i sastavu metaboloma istraživane su kod pacijenata s IgAN-om i zdravih kontrola [84, 85], a mikrobiota crijeva i metaboliti u mokraći (uključujući slobodne aminokiseline i organske hlapljive metabolite) značajno su izmijenjeni između pacijenata s progresijom i ne- IgAN progresora [86]. Nagađalo se da su povišene slobodne aminokiseline u serumu koje su doprinijele patologiji IgAN-a možda bile povezane sa smanjenom apsorpcijom gastrointestinalnih proteina, što je vjerovatno pojačalo mikrobnu proteolizu, promijenilo mikrobiotu i doprinijelo povišenom fekalnom nivou p-krezola. Potencijalna veza između bakterijskih lipopolisaharida i hipogalaktozilacije IgA je postojala. Bakterijski lipopolisaharid mogao bi stimulirati sistemski inflamatorni odgovor, a lipopolisaharidi su bili uključeni u hiperprodukciju i hipogalaktozilaciju IgA1, važne patogeneze uključene u IgAN [87].

Mikrobiota crijeva u nefrolitijazi

Nefrolitijaza je složena bolest koja može biti uzrokovana genetskim i različitim faktorima okoline. Bubrežni kamenci su male naslage koje se nakupljaju u bubrezima, napravljene od kalcijuma, fosfata i drugih komponenti hrane. Hiperoksalurija je važan faktor rizika za pojavu nefrolitijaze budući da 75 posto bubrežnih kamenaca sadrži kalcijum oksalat [88]. Budući da se ljudsko tijelo uglavnom oslanja na crijevnu mikrobiotu za homeostazu oksalata, stranci Oxalobacter privukli su pažnju u medicini [89]. Te Oxalobacter formigenes, kao bakterija degradatora oksalata u crijevnom traktu, pokazala je zdravstvene prednosti kroz homeostazu oksalne kiseline [90]. Pokazana je inverzna veza između rekurentnih bubrežnih kamenaca i crijevne kolonizacije Oxalobacter formigenes, što je smanjilo koncentraciju oksalata koja je bila dostupna za apsorpciju konstantnom brzinom u crijevima. Oxalobacter formigenes može smanjiti izlučivanje oksalata u urinu i zaštititi od stvaranja kalcijum oksalatnog kamenca u bubregu [91, 92]. Osim toga, mikrobiom crijeva je sudjelovao u patofiziologiji stvaranja bubrežnih kamenaca [92]. Pacijenti s nefrolitijazom posjedovali su jedinstvenu crijevnu mikrobiotu u usporedbi sa zdravim kontrolama [93]. Bacteroides spp. bila je zastupljenija u stvaraocima bubrežnih kamenaca, dok je Prevotella spp. bio je zastupljeniji u zdravim kontrolama [93].

Osim toga, cijanurska kiselina je proizvedena iz melamina u crijevima mikrobnom transformacijom i služila je kao sastavni dio bubrežnih kamenaca odgovornih za bubrežnu toksičnost izazvanu melaminom kod pacova [94]. Klebsiella je naknadno identificirana u fecesu i mogla je direktno pretvoriti melamin u cijanuricnu kiselinu. Pacovi kolonizirani Klebsiella terrigenous pokazali su pojačanu nefrotoksičnost izazvanu melaminom [94]. Trenutno dostupni podaci potvrđuju da bi manipulacija crijevnim bakterijama mogla pružiti novu terapiju za pacijente s bubrežnim kamencima u budućnosti.

Mikrobiom crijeva u hipertenziji

Pacijenti s povišenim sistoličkim krvnim tlakom i CKD otkrili su promijenjen sastav bakterija i smanjeno bakterijsko bogatstvo [95]. Obilje crijevnih mikroba, Firmicutes i Bacteroidetes, povezano je s povišenim krvnim tlakom u nekoliko modela hipertenzije [96]. Prijavljeno je da je glavna komponenta olfaktornog puta u bubrezima, Olfr78, olfaktorni receptor eksprimiran u bubrežnom jukstaglomerularnom aparatu, gdje je posredovao lučenje renina kao odgovor na SCFA. SCFA su bili krajnji proizvodi fermentacije od strane crijevne mikrobiote i apsorbirani su u cirkulaciju [97]. Druga moguća veza između crijevne mikrobiote i hipertenzije bio je metabolizam crijevne mikrobiote holina i fosfatidilholina, koji metaboliziraju trimetilamin u TMAO. Trimetilamin je u izobilju u crvenom mesu i može se metabolizirati crijevnom mikrobiotom l-karnitina iz ishrane, a dalje se može metabolizirati u TMAO i ubrzati aterosklerozu kod miševa [98].

Mikrobiom crijeva u akutnoj ozljedi bubrega

Nedavno je nekoliko studija pokazalo da crijevna mikrobiota može regulisati AKI. Jedan od mogućih mehanizama bilo je renoprotektivno djelovanje SCFA protiv ishemijsko-reperfuzijske ozljede kod modela. SCFA s protuupalnim svojstvima proizvedene su mikrobiotom crijeva [99]. Liječenje s tri glavna SCFA (acetat, propionat i butirat) poboljšalo je bubrežnu disfunkciju i smanjilo upalu. Nadalje, crijevna mikrobiota je pokazala širi utjecaj i ulogu u autoimunim bolestima bubrega putem imunomodulatornih učinaka, poznatih po svojim učincima na polarizaciju podskupina T-ćelija i prirodnih stanica ubojica [32].

Probiotičke, prebiotičke i sinbiotičke intervencije za ublažavanje poremećaja crijevnog mikrobioma kod bolesti bubrega

Upotreba probiotika i prebiotika uobičajeni su terapeutici. Probiotici su živi organizmi koji se unose hranom ili suplementima koji mogu unaprijediti zdravlje domaćina. Probiotici se sastoje od živih bakterija, kao što su Lactobacilli, Streptococci i Bifidobacteria vrste, koje mogu promijeniti mikrobiotu crijeva i utjecati na upalno stanje kako bi proizvele manje patogenu mikrofloru i tako smanjile stvaranje uremičnih toksina. Pilot multinacionalno ispitivanje kod pacijenata sa stadijumom 3 i 4 CKD pokazalo je značajno smanjenje uree u krvi i poboljšanu kvalitetu života nakon tretmana Renadyl formulacijom Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus i Bifidobacterium u trajanju od 6 mjeseci [100]. Međutim, naknadna randomizirana kontrolirana studija na 22 pacijenta nije uspjela smanjiti količinu uremičnih toksina u plazmi i nije poboljšala kvalitet života [101]. Nekoliko prednosti probiotika moglo bi se objasniti upornim promjenama u biokemijskom miljeu crijeva uzrokovanim uremijom i režimima ishrane i lijekova koji su doveli do nepovoljnog miljea za simbiotsku mikrobiotu [102]. Kako bi se riješio ovaj nedostatak, jedno ispitivanje je ispitivalo kombinaciju probiotičke i prebiotske terapije tokom 6 sedmica kod pacijenata s CKD prije dijalize i pokazalo je sniženi p-krezil sulfat u serumu i promjene u mikrobiomu crijeva [103]. Stoga je izbor probiotičkog mikroba važan. Uključivanje bakterija koje su eksprimirale ureazu s namjerom da metaboliziraju crijevnu ureu uzrokovalo je povećanje nizvodnih produkata NH3 i NH4OH i promoviralo upalu crijevnog zida [102, 104].

Prebiotici su nesvarljivi ugljikohidrati koji selektivno stimuliraju rast i aktivnost korisnih crijevnih bakterija u debelom crijevu, kao što su bifidobakterije [105]. Prebiotici potiču rast vrsta Bifidobacteria i Lactobacilli na račun drugih grupa bakterija u crijevima [105]. P-inulin obogaćen prebiotikom oligofruktozom također je regulirao gubitak težine, inhibirao upalu i poboljšao metaboličku funkciju [105]. Serumski p-krezol i indoksil sulfat snižavaju se oralnim unosom p-inulina kod pacijenata na hemodijalizi [106]. Međutim, hranjenje uremičnih pacova tretiranih škrobom otpornim na amilozu može poboljšati klirens kreatinina i smanjiti upalu i fibrozu bubrega [107]. Polupročišćena dijeta sa niskim sadržajem vlakana ili dijeta s visokim udjelom vlakana značajno je poboljšala metabolome u serumu, urinu i crijevnoj tekućini, što je praćeno smanjenjem disbioze crijevne mikrobiote [108]. Otporni škrobovi su nesvareni prešli u debelo crijevo i metabolizirali su ih bakterije u SCFA koje su bile važne hranjive tvari za enterocite. Dodatak oligofruktoza-inulina ili rezistentnog škroba značajno je smanjio cirkulirajući indoksil sulfat i p-krezil sulfat kod pacijenata na hemodijalizi [106, 109].

Sinbiotici su kombinacija prebiotičkih i probiotičkih tretmana. Tretman Probinul neutro, sinbiotički tretman, pokazao je smanjenje ukupnog p-krezola u plazmi bez poboljšanja gastrointestinalnih simptoma u 30 stadijuma 3-4 pacijenata sa CKD tokom 4 nedelje [110]. Ispitivanje SINERGY pokazalo je smanjenje p-krezil sulfata u serumu, ali ne i indoksil sulfata i povoljnu promjenu mikrobioma stolice u 37 stadijuma 4-5 pacijenata sa CKD [103]. Tretman kombinacijom Lactobacillus casei soja Shirota i Bifidobacterium breve soja Yakult plus galaktooligosaharidi pokazao je značajno smanjenje serumskog p-krezola i poboljšanje količine i kvaliteta stolice kod devet pacijenata na hemodijalizi tokom 2 sedmice [39]. Nedavno je multicentrična studija na 42 pacijenta na hemodijalizi pokazala poboljšanje gastrointestinalnih simptoma i smanjenje C-reaktivnog proteina nakon 2 mjeseca liječenja [111].

Zaključne napomene

Sve veći broj dokaza pokazuje da postoji dvosmjerna veza između mikrobioma domaćina i crijeva kod pacijenata s različitim bolestima bubrega. Postoji hitna potreba za dodatnim studijama kako bi se dodatno okarakterizirao crijevni mikrobiom kod bolesti bubrega i istražio odnos između različitih bolesti bubrega i crijevnog mikrobioma. Intestinalna upala i razgradnja epitelne barijere ubrzavaju sistemsku translokaciju uremičnih toksina iz bakterija, uključujući indoksil sulfat, p-krezil sulfat i TMAO, i uzrokuju ozljede bubrega, kardiovaskularnog i endokrinog sistema oksidativnim stresom. Nedavno je proučavanje osovine crijeva i bubrega otvorilo nove terapeutske puteve za liječenje upale, ozljede bubrega i uremije kako bi se spriječili neželjeni ishodi kod pacijenata sa CKD. Izvršeno je više obećavajućih intervencija kako bi se preokrenula neravnoteža crijevne mikrobiote i usporilanapredovanje bubrežnih bolesti. Probiotici ili njihovi nusproizvodi korišteni su za razvoj inovativnih intervencija usmjerenih na signalizaciju koje nadmašuju tradicionalne lijekove s očiglednim nuspojavama. Odabir specifičnih probiotičkih vrsta s dobro poznatim metaboličkim funkcijama može ublažiti različita stanja bolesti. Na primjer, Streptococcus thermophiles se može koristiti za smanjenje uree iz uremije. Potrebna je buduća pažnja i ispitivanje ovih intervencija kako bi se znanje o mikrobioti donijelo u praktične koristi za pacijente s CKD. Međutim, intervencije je potrebno dalje ispitati u velikim ispitivanjima prije nego što postanu primarna terapija za pacijente sabolesti bubrega.

Metagenomika i metabolomika korišteni su za istraživanje funkcije ključnih endogenih metabolita niske molekularne težine dobivenih iz crijevnog mikrobioma u bolestima bubrega. Razumijevanje metaboličkih sposobnosti crijevne mikrobiote vrlo je važno u razjašnjavanju njihovih funkcija na zdravlje i bolest. Iako je analiza sekvenciranja 16S rRNA upotrijebljena za prikladno ispitivanje sastava i strukture crijevnog mikrobioma, informacije o njihovim metabolitnim efektima bile su ograničene nepotpunim znanjem u bazama podataka o genomu bakterija. Metagenomsko sekvenciranje daje više znanja o postojećim genima, ali funkcije većine ovih gena ostaju nepoznate. KEGG i MetaCyc su najsveobuhvatnije baze podataka za povezivanje ortolognih genskih grupa sa reakcijama i metabolitima. Da bi se postigla efikasnija kombinacija mikrobioma i metaboloma za razumijevanje mikrobnog metabolizma crijeva u kontekstu bolesti bubrega, potrebno je razviti napredne metode multi-omske integracije. Da bismo unaprijedili naše razumijevanje funkcionalnog potencijala crijevne mikrobiote povezane s domaćinom, možemo popuniti praznine u gore spomenutim bazama podataka putem sekvenciranja genoma, neciljane biokemije i funkcionalnih studija. Stoga, čak i uz ove ogromne izazove, sve veće studije su otkrile ključne mikrobe i njihove enzime/metabolite kao potencijalne mete medicinskih intervencija u kontekstu bolesti bubrega. Uz poboljšano razumijevanje metaboličke interakcije između mikrobioma i domaćina, mogu se istražiti novi prebiotici i probiotici, a personalizirano liječenje CKD-a koje koristi znanje o mikrobiomu crijeva i njihovim interakcijama s domaćinom će postati izvodljivo.

Reference

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Mikrobiota crijeva olakšava promjene u genetskoj raznolikosti i infektivnosti bakterijskih virusa. Cell Host Microbe. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Mikrobiota crijeva, metaboliti i imunitet domaćina. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Doprinosna uloga crijevne mikrobiote i njihovih metabolita prema kardiovaskularnim komplikacijama kod kronične bolesti bubrega. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Hormoni crijeva i crijevna mikrobiota: implikacije na funkciju bubrega i hipertenziju. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Promjene crijevnog mikrobioma i metaboloma u serumu u gojaznosti i nakon intervencije za mršavljenje. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Metformin mijenja mikrobiom crijeva kod osoba s dijabetesom tipa 2 koji nisu bili liječeni, doprinoseći terapijskim efektima lijeka. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Interakcija genetike domaćina i crijevne mikrobiote koja leži u osnovi početka i kliničke prezentacije upalne bolesti crijeva. Gut. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Postignuti krvni pritisak i kardiovaskularni ishodi kod visokorizičnih pacijenata: rezultati ispitivanja ONTARGET i TRANSCEND. Lancet. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Globalno zdravlje bubrega 2017. i dalje: mapa puta za zatvaranje praznina u njezi, istraživanju i politici. Lancet. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Mikrobiom crijeva i bolest bubrega: dvosmjerni odnos. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Mikrobiom crijeva u hroničnoj bolesti bubrega: izazovi i mogućnosti. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Uloga crijevnog mikrobioma u uremiji: potencijalni terapeutski cilj. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea i oštećenje osovine crijeva i bubrega kod kronične bolesti bubrega. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Mehanizmi djelovanja i terapeutski ciljevi renalne fibroze. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Prirodni proizvodi za prevenciju i liječenje bolesti bubrega. fitomedicina. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr-lich D, Dore J. Metagenomski uvid u mikrobiom naših crijeva. Gut. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Projekat ribosomalne baze podataka (RDP‑II): uvođenje myRDP prostora i javnih podataka pod kontrolom kvaliteta. Nukleinske kiseline Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika u nefrotoksičnosti. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: novi uvid u bolest bubrega. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomika kod hronične bubrežne bolesti. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Povećanje strogosti u metabolomici zasnovanoj na NMR-u kroz validirane alate otvorenog koda. Curr Opin Biotechnol. 2017;43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC‑MS^Eprimjena u otkrivanju biomarkera bolesti: otkrića u proteomici do metabolomike. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Tečna hromatografija ultra-performanse-masena spektrometrija je osjetljiva i moćna tehnologija u primjenama lipidoma. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Metabonomske aplikacije zasnovane na UPLC-u za otkrivanje biomarkera bolesti u kliničkoj hemiji. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Farmakometabonomska identifikacija značajne metaboličke interakcije domaćin-mikrobiom koja utječe na metabolizam lijekova kod ljudi. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Primene lipidomike za otkrivanje biomarkera bolesti u modelima sisara. Biomark Med. 2015;9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika kod dislipidemije. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Primjena lipidomike za otkrivanje biomarkera bolesti u kliničkoj hemiji. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomika: novi uvid u biohemijski mehanizam metabolizma lipida i bolesti povezane s disregulacijom. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomika naglašava farmakološku bioaktivnost i biohemijski mehanizam tradicionalne kineske medicine. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomska primjena u evaluaciji toksičnosti i identifikaciji toksikoloških biomarkera prirodnog proizvoda. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Omjer proteina i vlakana u ishrani povezan s cirkulirajućim razinama indoksil sulfata i p-krezil sulfata kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Dijetalni l-triptofan modulira strukturni i funkcionalni sastav crijevnog mikrobioma kod odbijenih prasadi. Front Microbiol. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Pregled uremičnih toksina: klasifikacija, koncentracija i interindividualna varijabilnost. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p-krezol, ali ne i p-krezil sulfat, stimulišu proizvodnju MCP-1 preko NF-kappaB p65 u ljudskim vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimetilamin N-oksid, mikrobiom i bolest srca i bubrega. Annu Rev Nutr. 2017;37:157–81.

37. Vaziri ND. CKD narušava funkciju barijere i mijenja mikrobnu floru crijeva: glavna veza s upalom i uremičkom toksičnošću. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Uremička plazma narušava funkciju barijere i iscrpljuje proteinske sastojke u čvrstom spoju intestinalnog epitela. Am J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Efekti tretmana sinbioticima na nivo p-krezola u serumu kod pacijenata na hemodijalizi: preliminarna studija. Transplantacija Nephrol Dial. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. Intestinalna epitelna barijera: terapeutski cilj? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Regulacija propusnosti uskih spojeva crijevnim bakterijama i komponentama ishrane. J Nutr. 2011;141:769–76.

42. Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom crijeva, bolest bubrega i ciljane intervencije. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Toll-like receptor 2 kontrolira upalu sluznice regulacijom funkcije epitelne barijere. Gastroenterologija. 2007;132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Uloga uree u disfunkciji crijevne barijere i poremećaju epitelnog čvrstog spoja kod kronične bolesti bubrega. Am J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al‑Sadi R, Boivin M, Ma T. Mehanizam modulacije citokina epitelne tijesne junction barijere. Front Biosci. 2009;14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Promjene crijevne barijere i mikrobiote u hroničnoj bolesti bubrega. Transplantacija Nephrol Dial. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije kod pacijenata sa povišenim sadržajem ureje u krvi, ali normalnim za sve druge markere oštećenja bubrega. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Refraktorna anemija sa hiperoksalurijom. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Prirodni proizvodi kao izvor terapije protiv fibroze. Trendovi Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom crijeva kod kronične bolesti bubrega. Exp Physiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Hronična bolest bubrega, uremijski milje i njeni učinci na disbiozu crijevne bakterijske mikrobiote. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Hronična bolest bubrega mijenja crijevnu mikrobnu floru. Kidney Int. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Inhibicija akumulacije uremičnih toksina u krvi i njihovih prekursora u fecesu nakon oralne primjene Lebenina, preparata bakterija mliječne kiseline, uremicima pacijenata koji su na hemodijalizi. Nefron. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Promijenjeni mikrobiom kod kronične bolesti bubrega: sistemski efekti uremičnih toksina iz crijeva. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. Utjecaj mikrobiote crijeva na funkciju bubrega i patogenezu. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.

56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares-Silva IJ. Uloga crijevnog mikrobioma u kroničnoj bolesti bubrega. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Promjena mikrobiote crijeva u kineskoj populaciji s kroničnom bubrežnom bolešću. Sci Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomska analiza otkriva povezanost između abnormalnosti lipida i oksidativnog stresa, upale, fibroze i disfunkcije Nrf2 kod nefropatije izazvane aristolohičnom kiselinom. Sci Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Veza između fenotipa i metabolizma masnih kiselina kod uznapredovale kronične bolesti bubrega. Transplantacija Nephrol Dial. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Mikrobiom crijeva i metabolizam lipida: od asocijacija do mehanizama. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Oštećena bubrežna funkcija i disbioza crijevne mikrobiote doprinose povećanju trimetilamin-N-oksida u kroničnoj oboljelih od bolesti bubrega. Sci Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Hronična bubrežna bolest uzrokuje narušavanje tijesnog spoja epitela želuca i tankog crijeva. Am J Nephrol. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Dezintegracija čvrstog spoja epitela debelog crijeva kod uremije: vjerojatni uzrok upale povezane s CKD. Transplantacija Nephrol Dial. 2012;27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Uremijski toksini vezani na proteine, upala i oksidativni stres: unakrsno sekcijska studija u stadijumu 3-4 hronične bolesti bubrega. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Ekspanzija crijevne mikrobiote koja sadrži ureazu i urikazu, formiranje indola i p-krezola i kontrakcija crijevne mikrobiote koja proizvodi kratkolančane masne kiseline u ESRD. Am J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Studija metabonomije u serumu kronične bubrežne insuficijencije izazvane adeninom kod pacova tečnom hromatografijom ultra-performanse u kombinaciji s kvadrupolnom masenom spektrometrijom vremena leta. Biomarkeri. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Učinak Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one (ergone) na kroničnu bubrežnu insuficijenciju izazvanu adeninom pacova: metabonomska studija seruma zasnovana na spojenoj tečnoj hromatografiji ultra-performanse/masenoj spektrometriji visoke osjetljivosti sa MassLynx i‑FIT algoritmom. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Metabonomska studija terapijskog efekta površinskog sloja bazirana na tečnoj hromatografijiPoria cocoso hroničnoj bubrežnoj bolesti izazvanoj adeninom pruža novi uvid u mehanizam protiv fibroze. PLoS ONE. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Integrisana lipidomika i metabolomika otkrivaju nefroprotektivni efekat i biohemijski mehanizamRheum officinale kod hroničnog zatajenja bubrega. Sci Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Integrirana studija lipidomike i fenotipa otkriva zaštitni učinak i biohemijski mehanizam tradicionalno korištenihAlisma OrientaleJuzepzuk kod hronične bubrežne bolesti. Front Pharmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC‑Q-TOF/HSMS/MS^EMetabonomija zasnovana na adeninom izazvanim promenama u metaboličkim profilima izmeta pacova i intervencijskim efektima Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Diuretička aktivnost etanola i vodenih ekstrakata površinskog slojaPoria kokos kod pacova. J Ethnopharmacol. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomički uvid u aktiviranu redoks signalizaciju i disfunkciju metabolizma lipida u progresiji kronične bubrežne bolesti. Redox Biol. 2016;10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomski potpisi kronične bolesti bubrega različite etiologije kod pacova i ljudi. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinirana klinička fenotipska i lipidomska analiza otkrivaju utjecaj kronične bolesti bubrega na metabolizam lipida. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodijaliza. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Ultrazvuk pluća uz krevet u procjeni statusa volumena kod kroničnih bolesnika na hemodijalizi. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Uklanjanje produkata uremijske retencije hemodijalizom je povezano sa neselektivnim gubitkom vitalnih metabolita. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Uremični toksini vezani za proteine ​​iz crijevne mikrobiote i inflamatorni markeri kod kronične bolesti bubrega. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y‑L. Indoksil sulfat pojačava ekspresiju E-selektina izazvanu IL-1 u endotelnim ćelijama kod akutne povrede bubrega putem ROS/MAPKs/NFκB/AP-1 puta. Arch Toxicol. 2016;90:2779–92.

81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Intestinalna mikrobiota kod pedijatrijskih pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti: studija konzorcijuma za pedijatrijsku nefrologiju srednjeg zapada. Mikrobiom. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. PCR analiza crijevne mikrobiote u realnom vremenu kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonitis koji komplikuje peritonealnu dijalizu: pregled 210 uzastopnih slučajeva. Kidney Int. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Mikrobiota i metabolom povezan sa imunoglobulinskom A nefropatijom (IgAN). PLoS ONE. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Mikrobiota pljuvačke povezana sa imunoglobulinskom A nefropatijom. Microb Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Postoji li veza između unosa triptofana ishranom i nivoa indoksil sulfata u plazmi kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega na hemodijalizi? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN prvi simpozijum 2015: IgA nefropatija, crijevna mikrobiota i preslušavanje crijeva i bubrega. Kidney International Reports. 2016;1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouche YS. Hiperoksalurija dovodi do disbioze i dovodi do selektivnog obogaćivanja bakterijskih vrsta koje metaboliziraju oksalate u rekurentnom postojanju bubrežnih kamenaca. Sci Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Kritička analiza uloge crijevaOxalobacter formigeneskod bolesti oksalatnog kamenca. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka‑Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Crijevna mikrobiota kod zdravih odraslih osoba: temporalna analiza otkriva individualnu i zajedničku srž i vezu sa crijevnim simptomima. PLoS ONE. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. Nova era u liječenju kalcijum oksalatnih kamenaca? Kidney Int. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. Uloga kolonizacije Oxalobacter formigenes u bolesti kalcijum oksalatnog kamena. Kidney Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Dokazi za različit mikrobiom crijeva kod onih koji stvaraju bubrežni kamenac u usporedbi s onima koji ne stvaraju kamenac. Urolitijaza. 2016;44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. Toksičnost bubrega izazvana melaminom je posredovana mikrobiotom crijeva. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubčević J, et al. Disbioza crijeva povezana je s hipertenzijom. Hipertenzija. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. Disbioza crijevne mikrobiote doprinosi razvoju hipertenzije. Mikrobiom. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Uloga gastrointestinalne mikrobiote na ozljedu bubrega i stanje gojaznosti. Am J Med Sci. 2017;353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. Utjecaj CKD na mikrobni metabolizam debelog crijeva. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Metabolizam proteina u ishrani od strane crijevne mikrobiote i njegove posljedice za pacijente s kroničnom bubrežnom bolešću. Future Microbiol. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Pilot studija probiotičkih dodataka prehrani za promicanje zdrave funkcije bubrega kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Adv Ther. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Randomizirano kontrolirano ispitivanje formulacije probiotika specifične za soj (Renadyl) kod pacijenata na dijalizi. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Promijenjena crijevna mikrobna flora i poremećena struktura i funkcija epitelne barijere u CKD: priroda, mehanizmi, posljedice i moguće liječenje. Transplantacija Nephrol Dial. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Sinbiotici ublažavaju zatajenje bubrega poboljšanjem mikrobiologije crijeva (SYNERGY): randomizirano ispitivanje. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. Crijeva su izvor upale kod kronične bolesti bubrega. Nefron. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebiotici: zašto su definicije važne. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. Koncentracije p-Cresyl sulfata u serumu kod pacijenata na hemodijalizi smanjene su prebiotikom oligofruktozom obogaćenim inulinom. Transplantacija Nephrol Dial. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Visokokvalitetna dijeta otporna na amilozu smanjuje oksidativni stres, upalu i napredovanje kronične bolesti bubrega. PLoS ONE. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Otporni škrob mijenja mikrobiom crijeva i metabolomske profile istovremeno s poboljšanjem kronične bolesti bubrega kod pacova. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Utjecaj povećanja dijetalnih vlakana na plazmatske razine otopljenih tvari iz debelog crijeva kod pacijenata na hemodijalizi. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Učinak kratkotrajnog sinbiotskog tretmana na nivoe p-krezola u plazmi kod pacijenata s kroničnom bubrežnom insuficijencijom: randomizirano kliničko ispitivanje . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Garcia‑Garcia G. simbiotičkog gela (Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium lactis inulin) o prisutnosti i ozbiljnosti gastrointestinalnih simptoma kod pacijenata na hemodijalizi. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.