Meksički konzorcij za istraživanje kolorektalnog raka (MEX-CCRC): etiologija, dijagnoza/prognoza i inovativne terapije, 2. dio

4.2.2. Uloga imunološkog odgovora tokom CRC-a

Kako je imuni odgovor predložen kao novo obilježje raka [34], naglasak je stavljen na njegovu ulogu u nekim onkološkim patologijama, kada se imunoterapija razvijala preko nekih negativnih regulatora imunološke aktivacije (imunoloških kontrolnih tačaka) izraženih u tumorskom mikrookruženju kao vodećim uloga [35].

Imunološka aktivacija se odnosi na odgovor imunog sistema na vanjske podražaje, a imunitet se odnosi na otpor ljudskog imunološkog sistema. Između njih dvoje postoji neraskidiva veza.

U normalnim okolnostima, imunološki sistem tijela će odgovoriti na egzogene faktore kao što su virusi i bakterije koje ulaze u tijelo, štiteći tako tijelo od infekcije. Međutim, kod nekih ljudi odgovor imunog sistema nije pravovremen ili dovoljno jak, što će dovesti do toga da se tijelo ne može oduprijeti invaziji bolesti, što je manifestacija smanjenog imuniteta.

Postoji mnogo načina za poboljšanje imuniteta, među kojima su usko povezani sa imunološkom aktivacijom. Istraživanja su otkrila da dobre životne navike, razumna ishrana i odgovarajuća fizička aktivnost mogu podstaći aktivaciju imunog sistema, čime se poboljšava imunitet organizma.

Prije svega, prilagođavanje životnih navika je ključ za poboljšanje imuniteta. Održavanje dobrih radnih i odmornih navika i mentaliteta može smanjiti neravnotežu endokrinog sistema u tijelu, unaprijediti sposobnost samoodbrane tijela od bolesti i pojačati aktivaciju imunološkog sistema.

Drugo, razumna ishrana je još jedan važan faktor u poboljšanju imuniteta. Uravnotežena prehrana može osigurati potrebe tijela za različitim nutrijentima, čime se povećava otpornost organizma. Istovremeno, umjeren unos hrane bogate antioksidativnim nutrijentima kao što su vitamin C i vitamin E također može pomoći u aktivaciji imunološkog sistema.

Konačno, fizička aktivnost je jedno od važnih sredstava za poboljšanje imuniteta. Pravilno vježbanje može poboljšati cirkulaciju krvi, pojačati aktivnost imunoloških stanica i povećati otpornost tijela na bolesti.

Stoga je veza između imunološke aktivacije i imuniteta vrlo bliska. Samoimunitet treba da jačamo ishranom, životnim navikama, fizičkim vežbama itd., kako bismo sprečili nastanak bolesti i održali zdravo telo i duh. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer polisaharidi u mesu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema, poboljšati stresnu sposobnost imunih ćelija i poboljšati imunitet imunih ćelija. Baktericidno dejstvo.

Kliknite dodatak cistanche deserticola

Kao konzorcijum, zainteresovani smo da istražimo ulogu imunog odgovora u CRC; u tu svrhu koristili smo CAC mišji model.

4.2.3. Faktor inhibicije migracije makrofaga (MIF) je ključni regulator pokretanja CRC-a

Brojne studije su se fokusirale na razumijevanje kako upaljeno tkivo postaje maligno. Između ostalih hipoteza, sugerirano je da su priroda infiltrirajućih imunih stanica i topljivi faktori koje luče, kao što su citokini i hemokini, kritični faktori koji mogu modificirati stanice u blizini inflamatornog mikrookruženja [36].

U kroničnim upalnim procesima, kao što su IBD, proinflamatorni faktor inhibitora migracije makrofaga proinflamatornog citokina (MIF) je značajno pretjerano eksprimiran, a njegovi nivoi se obnavljaju tijekom razvoja ove patologije [37]. Ova povećana proizvodnja MIF-a dovela je do prijedloga da ovaj citokin igra ključnu ulogu u promoviranju progresije CAC-a [38].

Postoje dokazi da MIF djeluje kao hemokin koji olakšava regrutaciju imunoloških stanica na mjesto tumora. Na primjer, Mif nokaut (Mif−/−) miševi kojima je implantirana ćelijska linija CT-26 izvedena iz CRC-a razvili su manje tumore od miševa divljeg tipa. Naime, iako je mišu nedostajao MIF, implantirane CT-26 ćelije mogle su proizvesti velike količine MIF.

Prisustvo MIF-a je povezano sa povećanim regrutacijom CD8 plus T ćelija na tumorsko mesto, čime je uspostavljena regulatorna uloga MIF-a u prometu T-ćelija [39]. Ovi nalazi su u skladu sa onim što je uočeno kod pacijenata sa CRC: oni sa većom koncentracijom MIF-a u vezivnom tkivu imaju stope preživljavanja duže od pet godina i značajno bolje preživljavanje od pacijenata sa smanjenim nivoima MIF-a [40].

Naš originalni rad je otkrio da su ženke Mif−/− miševa sa hemijski indukovanim CAC (bez implantacije tumorskih ćelija) razvile više tumora debelog creva. Međutim, otkrili smo nižu učestalost makrofaga regrutovanih za tumore crijevnog epitela nego kod miševa divljeg tipa.

Ovi rezultati potvrđuju da MIF igra ulogu u kontroli početnog razvoja CAC privlačeći makrofage u tumor, što je stanje koje može favorizirati početni antitumorski odgovor (Slika 2c) [41].

Nalazi u kojima se čini da MIF kontrolira razvoj CAC-a i nalazi gdje MIF može promovirati malignitet i metastaze izgledaju kontradiktorni. Ipak, ova neslaganja bi se mogla riješiti ako se ova zapažanja potvrde i prošire u različitim fazama razvoja CAC-a, što ukazuje na to da li se uloga MIF-a razlikuje prema vremenskoj progresiji tumorigeneze.

Predlažemo da bi MIF mogao suzbiti razvoj CAC u ranoj fazi njegovog razvoja, dok je uključen u malignitet i metastaze ako je CAC već uspostavljen. Uloga MIF-a u promoviranju CAC-a je već razmotrena [42]. Stoga predlažemo dvostruku ulogu MIF-a tokom razvoja CAC-a, a trenutno radimo na testiranju ove hipoteze.

4.2.4. Uloga za STAT (pretvornik signala i aktivator transkripcije) signaliziranje pri pokretanju i napredovanju CRC-a

Citokini olakšavaju komunikaciju između imunih ćelija, ćelija raka i netransformisanih stromalnih ćelija unutar tumorskog mikrookruženja. Prijavljena je ključna uloga transduktora signala i aktivatora transkripcijskih (STAT) proteina u započinjanju maligne transformacije i uspostavljanju tumora kod eksperimentalnih modela i pacijenata sa rakom [43].

Tumorski nivoi fosforiliranog STAT6 (p-STAT6) često su otkriveni u debelom crevu pacijenata sa klinički detektivnom IBD, a tumorski p-STAT6 pozitivno korelira sa kliničkim stadijumom i lošom prognozom humanog CRC-a [44]. Aktivacija STAT6 signalnog puta je kritična za regrutovanje imunih ćelija i igra centralnu ulogu u inicijaciji i napredovanju tumora. Inhibicija STAT6 funkcije u ćelijama kolitisa ili tumora može predstavljati novu strategiju za liječenje CRC-a [45].

U mišjem modelu karcinogeneze kolitisa, miševi s nedostatkom STAT6- (Stat6−/−) pokazali su manje i manje agresivnih tumora, što je bilo povezano sa smanjenjem mobilizacije inflamatornih monocita (CD11b plus Ly6Chi) i granulocita (CD11b). plus Ly6G plus ) u poređenju sa životinjama divljeg tipa. Štaviše, odsustvo STAT6 je takođe narušilo nivoe ekspresije upalnih citokina IL-17A i TNF- [46].

Značajno, prvi put smo izvijestili da je STAT6 kritičan za indukciju regulatornih T ćelija (Tregs) (CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus), koje su sposobne supresirati antitumorski odgovor posredovan CD4 plus /CD8 plus T stanicama i kontrolirati početne faze CAC-a [47].

Pokazali smo važnost ravnoteže proinflamatornih citokina u kontroli razvoja CRC-a koristeći nokaut miševe za STAT1 (STAT1−/−)—signalni put za nekoliko proinflamatornih citokina—u AOM/DSS modelu CAC, primjećujući da daje prednost brzo i opsežno oštećenje crijeva i povećana proliferacija stanica, što dovodi do rane pojave tumora [48].

Ovi nalazi su povezani sa disregulacijom regrutacije mijeloidnih ćelija od strane IL 17, što je dovelo do povećanog regrutovanja neutrofila i, posljedično, pogoršanog upalnog mikrookruženja (Slika 2b) [49]. Dakle, STAT1 i STAT6 signalni putevi mogu predstavljati održive mete za terapijsku intervenciju tokom početnih faza CRC.

Naše studije su naglasile da su odgovori povezani sa T-ćelijama kritični u biologiji CRC. Iako tumorsko mikrookruženje utiče na funkcije T-ćelija, sve je više dokaza da rezidentni mikroorganizmi moduliraju imunitet domaćina u CRC. Na primjer, sastav crijevne mikrobiote utječe na frekvencije ćelija lamina propria kao što su Tregs [50] i T helper (Th) 17 ćelije [51].

Promjene u frekvencijama Tregs i Th17 ćelija mogu promovirati karcinogenezu [52]. U skladu s ovim nalazima, pokazalo se da je ekspresija molekula povezane s T-ćelijama klase I (CRTAM) na intraepitelijalnim i lamina propria T stanicama ključna za održavanje homeostaze crijevne mikrobiote, kao i Th17 imunološkog odgovora tokom upale. (Slika 3a) [53]. Štaviše, trostruka blokada EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta), MEK (mitogen-aktivirana protein kinaza) i PD-L1 indukuje prekomjernu ekspresiju CRTAM-a i ima antitumorsko djelovanje [54].

Precizni mehanizmi pomoću kojih interakcija između imunog sistema i mikrobiote domaćina doprinosi razvoju CRC-a nisu u potpunosti shvaćeni; stoga je proučavanje ćelijskih i molekularnih mehanizama koji leže u osnovi razvoja ove patologije od najveće važnosti.

4.2.5. Imunosupresija u CAC modelu

Prethodne studije su sugerirale da Treg ćelije induciraju okruženje koje potiče tumor tokom CRC-a, jer su klinički uzorci krvi ili tumora pokazali povećane nivoe Treg-a. Neki eksperimenti razvijeni na miševima CAC i adenomatozne polipoze coli (APC) Min sugeriraju da ablacija Treg stanica može izazvati antitumorski odgovor; međutim, u oba slučaja razvio se pojačan hiperinflamatorni imuni odgovor [35,55]. Ovi izvještaji sugeriraju da su i vrijeme i tip cilja za iscrpljivanje Treg ćelija od suštinskog značaja za izazivanje zaštite u CAC mišjem modelu.

Prvo smo otkrili da Treg ćelije imaju povećani supresivni profil tokom CAC prekomerne ekspresije Tim3, PD1, CD127 i CD25. Također smo otkrili da Treg ćelije izolirane od kroničnih CAC miševa pokazuju povećani supresivni kapacitet u odnosu na T-CD4 plus i T-CD8 plus ćelije. Konačno, tokom početnih koraka razvoja CAC modela, koristili smo anti-CD25 monoklonsko antitelo za iscrpljivanje Treg ćelija, dokazujući da ova metodologija uglavnom smanjuje Treg ćelije, ali ne i aktivira T ćelije. Kada su Treg ćelije bile privremeno iscrpljene, došlo je do smanjenja razvoja tumora debelog crijeva (Slika 3c) [56].

Osim toga, također smo predložili da tokom CRC-a postoje subpopulacije regulatornih T ćelija koje bi mogle generirati povoljnu prognozu za razvoj CRC-a, ovisno o ko-ekspresiji različitih površinskih, intracelularnih i intranuklearnih markera, bilo u tumoru ili u krvotok [57]. Neophodno je analizirati ulogu Treg ćelija tokom punog razvoja CRC-a kako bi se bolje definisao njegov značaj u ovoj vrsti raka.

Slika 3. Faktori načina života koji smanjuju rizik od CRC-a. (a) Dijeta koja uključuje voće, sjemenke i cjelovite žitarice kao mediteranska prehrana poboljšava mikrobiotu crijeva, povećavajući populaciju protuupalnih bakterija (zelena strelica). CRTAM, lELS receptor, je vitalan u održavanju homeostaze u debelom crijevu. Ovaj zdravi mikrobiom smanjuje rizik od IBD-a. (b) Nekoliko prirodnih spojeva kao što su ekstrakti C. procera ili STAT6 inhibitori mogu smanjiti upalu uzrokovanu IBD. Ekstrakt D. hansenite smanjuje oksidativna oštećenja uzrokovana kolitisom. (c) Treg inhibicija pojačava odgovor imunog sistema limfocita T ćelija, a produkti izlučenog izlučenog T. crnssiceps moduliraju nekoliko. putevi koji vode do smanjene upale (zelena strelica). (d) Kao rezultat toga, razvoj tumora se smanjuje. Kreirano sa BioRender.com, pristupljeno 27. juna 2022.

U drugom pristupu, koristeći genetski modificirane miševe kojima nedostaje jedan od glavnih receptora za polarizaciju protuupalnog imunološkog odgovora, kao što je lanac receptora interleukina 4 (IL4R), primijetili smo povećan i trajni proinflamatorni odgovor, što je rezultiralo smanjenim kolonskim odgovorom. opterećenje tumorom [58].

Da bismo pokazali da li makrofagi imaju ulogu u ovoj zaštiti, isključili smo IL-4R receptor u makrofagima, koji pokazuju samo M1 klasični profil. Uočili smo da ukupna polarizacija na M1 profil u makrofagima izaziva povećanu tumorigenezu debelog crijeva (Slika 2c) [58]. Ovi rezultati snažno sugeriraju da je izbalansiran imunološki odgovor neophodan za induciranje zaštite, uz koegzistenciju proupalnih i protuupalnih odgovora.

4.3. Razvoj novih terapija

4.3.1. Hemijske terapije

Iako je CRC izlječiv kada se dijagnosticira rano, većina pacijenata dobija dijagnozu u uznapredovalim fazama. Stoga, tretmani u uznapredovalim fazama uključuju kemoterapiju sa ozbiljnim nuspojavama. S obzirom na ozbiljnost kemoterapije, sve je veći interes za razvoj novih spojeva za liječenje CRC-a koji mogu biti manje agresivni kod pacijenata [59,60]. Posljednjih godina, nekoliko studija se fokusiralo na metabolizam i autofagiju kod raka kako bi se razvili efikasni i specifični tretmani koji ograničavaju ozbiljne nuspojave i, posljedično, poboljšavaju prognozu pacijenata [61].

4.3.2. Tradicionalna meksička medicina: Cyrtocarpa procera

Kao što je već spomenuto, upala je dio imunološkog odgovora, koji može oštetiti zdravo tkivo, ali kada je adekvatno regulirana, korisna je za domaćina. Ipak, kronična upala je sada prepoznata kao značajno povećanje rizika od raka. Stoga bi strategije usmjerene na smanjenje kronične upale mogle spriječiti ili odgoditi pojavu raka [62]. Na primjer, u mišjem modelu kroničnog kolitisa, primjena metanolnog ekstrakta Cyrtocarpa procera (C. procera), biljke koja se koristi u tradicionalnoj meksičkoj medicini, smanjila je kliničke simptome povezane s kolitisom, kao i nivoe kronične upale [ 63].

Pored C. procera, nekoliko tradicionalno korištenih biljaka pokazalo je citotoksičnu aktivnost u ljudskim CRC ćelijskim linijama in vitro (slika 3b) [61]. U drugoj studiji, in vivo tretman sa ćelijskim ekstraktom kvasca Debaryomyces hansenii efikasno je smanjio oksidativna oštećenja uzrokovana hemijski izazvanim kolitisom u uzorcima mišje jetre (Slika 3b) [64]. Ova otkrića otvaraju put daljem istraživanju novih terapija zasnovanih na prirodnim proizvodima i identifikaciji i izolaciji najefikasnijih molekula.

4.3.3. Drug Repositioning

Nedavno je opao broj novih lijekova koji su podvrgnuti pretkliničkim ispitivanjima, što podstiče ponovnu namjenu lijekova [65]. Na primjer, metformin, najčešći lijek koji se koristi za liječenje dijabetesa tipa 2, eksperimentalno je korišten u kombinaciji sa standardnim lijekovima protiv raka, kao što su doksorubicin i natrijev oksamat – trostruka terapija, Tt – za liječenje CAC. Ova trostruka terapija poboljšala je individualnu ili pojedinačnu korist svakog lijeka jer, kada se kombinira, značajno inhibira rast tumora debelog crijeva i pro i protuupalne citokine, čak i u uznapredovalim fazama tumorigeneze povezane s kolitisom (Slika 4a) [66].

Različiti pristup od naše grupe koji koristi prirodnu i netoksičnu supstancu trimetilglicin, poznat i kao betain, ocijenjen je kao protuupalni i nekonvencionalni adjuvans sa inhibitorom STAT6 fosforilacije (AS1517499). Ova kombinovana terapija poboljšala je efekat 5-FU u uznapredovalim stadijumima CAC, smanjujući broj tumora u debelom crevu putem indukcije apoptoze (slika 4b) i smanjujući nivoe proteina povezanih sa malignitetom u tumorskim ćelijama u kasnim fazama , kao što su IL-10, TGF-, IL-17A, SNAIL, i reducirajuće translokacije -katenina u jezgro.

Ova kombinovana terapija potiče značajniji odgovor na 5-FU od pojedinačnih terapija [67]. Zajedno, ovi rezultati pokazuju da inhibiranje upale na kontrolirani način može pomoći u borbi protiv tumorigeneze povezane s kolitisom.

4.3.4. Ciljanje mikroRNA (miRNA)

MikroRNA (miRNA) su kratke jednolančane RNK dužine između 18 i 25 nukleotida koje učestvuju u biološkim procesima kroz negativnu regulaciju transkripata mRNA, koji imaju bitnu ulogu u različitim funkcijama, kao što je rak [68]. Zbog njihovog relevantnog učešća u ovoj patologiji, sve je veći interes za razumijevanje utjecaja miRNA na razvoj raka.

Na primjer, in vitro primjena Tt indukuje apoptozu i autofagiju smanjenjem miR-26a u ćelijskoj liniji humanog kolorektalnog karcinoma HCT116 (Slika 4a) [69]; pored toga, miR-26a djeluje kao downregulator tumor supresorskog gena Rb1 i promovira proliferaciju, metabolizam i migraciju ćelija u CRC [70]. Stoga, miR-26a može biti biomarker za ovu bolest [71].

S druge strane, ova kombinacija lijekova smanjuje ekspresiju miR-106a u CRC stanicama, što rezultira indukcijom autofagije i kasnijom apoptozom [72]. Čak i infekcija sa Entamoeba histolytica pokreće apoptozu epitelnih ćelija debelog crijeva indukcijom miR-643, koja inhibira antiapoptotički protein XIAP [73]. U skladu s tim, utišavanje SOX9 potencira proapoptotički efekat generiran inhibicijom BCL21 u slabo diferenciranim CRC ćelijskim linijama [14]. Ovaj nalaz pokazuje ulogu miRNA u kontroli razvoja tumora i apoptoze u stanicama debelog crijeva.

Proinflamatorni citokini aktiviraju ćelijsku proliferaciju i puteve migracije, uspostavljajući vezu između upale i progresije CRC-a [74]. Nekoliko linija dokaza pokazuje da miRNA reguliraju puteve uključene u signalizaciju citokina; na ovaj način, miRNA deregulacija ima značajnu ulogu u razvoju patologija kao što su IBD i CRC [75]. U skladu s tim, nedavno smo, koristeći bazu podataka, pronašli neke miRNA različito izražene u zdravom i upaljenom tkivu debelog crijeva, gdje su miR-30b-5p i miR3065-5p korelirali sa smanjenim ukupnim preživljavanje.

Pored toga, u CAC modelu smo pronašli diferencijalni izraz miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p i miR{{ 6}}p (Slika 2d) kod tumora u poređenju sa upaljenim ili zdravim tkivom debelog creva. Ovi nalazi ukazuju na miR-30b-5p i miR{10}}p kao prognostičke biomarkere CRC-a.

4.3.5. Terapija metaboličke blokade: autofagija

Autofagija je intracelularni proces koji isporučuje citoplazmatske makromolekule, agregirane proteine, oštećene organele ili patogene za probavu u lizozomima, stvarajući pojedinačne nukleotide, aminokiseline, šećere, masne kiseline i ATP za ponovnu upotrebu u citosolu [76]. Ovaj degradativni proces može održati metabolizam i opstanak ćelije tokom stresa i očuvati kvalitet i količinu proteina i organela dok eliminiše oštećene organele i proteine ​​[77]. Stoga autofagija može spriječiti rak i upalu. Kod CAC, autofagija smanjuje prekomjerni ROS proizveden tokom upalnih odgovora, povećava antibakterijsku odbranu i smanjuje permeabilnost intestinalnog epitelnog tkiva, čime inhibira kolitis i nastanak CRC-a [78].

Međutim, iako autofagija može pogodovati supresiji tumora smanjenjem oštećenih ćelijskih komponenti, ona također može promovirati njegovu progresiju regulacijom homeostaze matičnih stanica raka [77]. Osim toga, objavljeno je da matične ćelije raka doprinose razvoju raka povećavajući dotok krvi u tumor ili dajući prednost otpornosti na tretmane; ranije su ovi mehanizmi bili detaljno pregledani za gastrointestinalne karcinome [79].

Zanimljivo je da je u CRC-u predloženo da je autofagija jedan od kritičnih faktora koji promoviraju rezistenciju na lijekove, ograničavajući efikasnost liječenja [80]. Stoga su gornji nalazi potaknuli potragu za novim terapijama ili repozicioniranje postojećih terapija koje ciljaju na autofagiju. Poslednjih godina, nekoliko lekova, kao što su aspirin, hlorokin, njegovi derivati ​​i niklozamid, pokazali su antikancerogena svojstva, inhibirajući put -katenina, autofagiju ili oboje. Ovi i drugi tretmani koji ciljaju na ove mehanizme su detaljno opisani na drugom mjestu [81].

4.3.6. Izlučeni produkti helminta

Pored faktora rizika povezanih sa životnim navikama, procjenjuje se da je 25 posto karcinoma povezano s kroničnom upalom. Stoga je uglavnom prepoznata snažna povezanost između kronične upale i raka [82]. Na primjer, kod IBD-a, razvoj CRC-a je jedan od vodećih uzroka smrtnosti [83], naglašavajući važnost razumijevanja uključenosti upale u mikrookruženje tumora, što je dovelo do predlaganja protuupalnih terapija povezanih s dugotrajnim antitumorski odgovori [84].

Upalni proces može biti mehanizam koji omogućava da se neke oštećene protumoralne ćelije eliminiraju. Međutim, kao što se vidi kod IBD, kronična upala potiče tumorigenezu debelog crijeva [45]. U slučajevima kronične upale, predloženo je da protuupalni tretmani mogu smanjiti rizik od razvoja nekih vrsta raka. Shodno tome, nove biološke terapije se fokusiraju na modulaciju inflamatornih medijatora [85].

Nedavne studije su ispitale sposobnost helminta da moduliraju eksacerbirane upalne odgovore [86]. Međutim, uloga infekcija helmintima ili njihovih proizvoda u razvoju kolorektalnog karcinoma je kontroverzna. Trenutno, nema sigurnosti o tome kako imunomodulacija helminta utiče na pojavu i napredovanje CRC. Nekoliko spojeva izvedenih iz helminta ima protuupalni potencijal, iako neke crijevne infekcije helmintima mogu pogoršati razvoj CAC [87]. Najmanje dva izvještaja su pokazala da bi kolonizacija crijeva Heligmosomoides polygyrus [88] ili kronična infekcija Trichuris muris [89] mogla favorizirati eksperimentalni CAC. Nasuprot tome, živa preinfekcija helmintom Taenia crassiceps smanjila je broj tumora debelog crijeva i posljedično odgodila razvoj raka kod sličnog mišjeg modela CAC [90].

Štaviše, nedavni dokazi iz in vitro eksperimenata sa upotrebom antigena izvedenih iz H. polygyrus značajno su smanjili proliferaciju ćelijskih linija mišjih i ljudskih CRC izvedenih, što je bilo povezano sa povećanom ekspresijom p53 i p21 [91]. U skladu s tim, naša istraživačka grupa je bila pionir u demonstriranju da izlučeni produkti T. crassiceps (TcES), umjesto cijele infekcije, smanjuju in vivo tumorigenezu debelog crijeva kao terapiju koja se primjenjuje u ranim fazama CAC (Slika 4b). ). Čini se da je ovaj efekat posredovan supresijom STAT3 i NF-κB signalnih puteva, koji pokreću proinflamatorne i protumorske signale [92]. Neke od ovih korisnih osobina helminta već su detaljno razmotrene [93]. Ova zapažanja pružaju dokaz da su nove terapeutske strategije za borbu protiv CRC-a neophodne.

5. Završne napomene

Naši nalazi otkrivaju da poremećaji mikrobiote, gojaznost, oralna konzumacija aditiva u hrani i deregulacija STAT1/6 signalizacije mogu biti etiološke komponente razvoja CRC-a. Također smo otkrili da MIF citokin, miR26a, panel miRNA povezanih s regulacijom upale, i tekuće biopsije koje otkrivaju rane mutacije mogu biti potencijalni biomarkeri dijagnoze i prognoze CRC.

Među inovativnim terapijama predložili smo C. procera, biljku koja se koristi u tradicionalnoj meksičkoj medicini, inhibiciju STAT6 u kombinaciji sa standardnim hemoterapijskim agensom, upotrebu trimetilglicina i izlučenih produkata helminta kao moguće alternativne pomoćne terapije. njihova sposobnost da smanje upalu. Sveukupno, doprinijelo je širenju znanja o nastanku i razvoju ove kritične patologije. Osim toga, ovo intenzivno istraživanje je doprinijelo i obuci i formiranju mladih naučnika za sticanje različitih diploma kao što su diplomski, magistarski i doktorski, doprinoseći na taj način razvoju naučnog kadra u Meksiku.

6. Buduća pravca

Osnovno znanje koje smo stekli kao Mex-CCRC navelo nas je da predložimo još dva cilja u našem projektu: prvo da prevedemo neke od nalaza iz pretkliničkih ispitivanja u pilot studije na meksičkim pacijentima sa CRC-om (Slika 5), ​​i drugo, tražiti mogućnosti za interakciju s drugim organizacijama zainteresiranim za prevenciju i liječenje CRC-a.

Osim toga, incidencija CRC-a u našoj zemlji je u porastu, kao iu ostatku svijeta, ali uz suštinske razlike u (a) polu, (b) geografiji i (c) pristupu zdravstvenom osiguranju. Identificiramo ovo kao priliku za podsticanje ili povećanje novih istraživačkih ciljeva, dijagnostičkih i prognostičkih strategija i inovativnih terapija.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, AA-M. i MR-S.; istraga, AA-M., IJ-A. i MR-S.; resursi, AA-M., IJ-A. i MR-S.; pisanje – priprema originalnog nacrta, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT i MR-S.; pisanje—pregled i uređivanje, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV-P., OV-C. i MR-S.; vizualizacija, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT i MR-S.; nadzor, AA-M., YIC i MR-S.; administracija projekta, YIC i MR-S.; pribavljanje sredstava, MR-S. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

finansiranje:

Ovaj rad je dijelom finansiran od strane Nacionalnog vijeća za nauku i tehnologiju Meksika (CONACYT), broj granta (A1-S-10463) i Program podrške istraživačkim projektima i tehnološkim inovacijama (PAPIIT) -UNAM, broj odobrenja (IN-217021 i IN-212722). AA-M. je doktorand na Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) i dobio je CONACYT stipendiju 1082892.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

Dijeljenje podataka nije primjenjivo. U ovoj studiji nisu kreirani niti analizirani novi podaci.

Priznanja:

Želimo da se zahvalimo ljudima koji su direktno ili indirektno uključeni u projekat, uključujući studente osnovnih i postdiplomskih studija, tehničare i sve koji omogućavaju razvoj ovog konzorcijuma.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Međunarodna agencija za istraživanje raka, WHO Cancer Over Time 1990–2020. Dostupno na mreži: https://gco.iarc.fr/ overtime/en (pristupljeno 26. avgusta 2022.).

2. Međunarodna agencija za istraživanje raka, WHO Cancer Tomorrow. Dostupno na mreži: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (pristupljeno 10. septembra 2022.).

3. Lichtenstern, CR; Ngu, RK; Shalapour, S.; Karin, M. Imunoterapija, upala i kolorektalni karcinom. Ćelije 2020, 9, 618. [CrossRef] [PubMed]

4. Islami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ma, J.; Soerjomataram, I. Udio i broj slučajeva raka i smrti koji se mogu pripisati potencijalno promjenjivim faktorima rizika u Sjedinjenim Državama. CA A Rak J. Clin. 2018, 68, 31–54. [CrossRef] [PubMed]

5. Terzic, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Upala i rak debelog crijeva. Gastroenterology 2010, 138, 2101–2114.e2105. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Rano otkrivanje kolorektalnog karcinoma povezanog s ulceroznim kolitisom. Gastroenterol. Rep. 2018, 6, 83–92. [CrossRef]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin–Biroulet, L. Rizik od kolorektalnog karcinoma kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom: meta-analiza kohortnih studija zasnovanih na populaciji. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 639–645. [CrossRef]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Horning, AM; Guha, TK; Laquindanum, R.; Mills, M.; Chaib, H.; Ladabaum, U.; et al. Analize pojedinačnih ćelija definišu kontinuum stanja ćelije i promene sastava u malignoj transformaciji polipa u kolorektalni karcinom. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [CrossRef]

9. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Mikrobiota sluznice intestinalnih polipa otkriva navodne biomarkere kolorektalnog karcinoma. Sci. Rep. 2018, 8, 13974. [CrossRef]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. Uznapredovali kolorektalni karcinom: ESMO kliničke preporuke za dijagnozu, liječenje i praćenje. Ann. Oncol. 2009, 20, iv61–iv63. [CrossRef] [PubMed]

11. Van der Stok, EP; Spaander, MC; Grünhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Nadzor nakon kurativnog tretmana kolorektalnog karcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017, 14, 297–315. [CrossRef]

12. Ladabaum, U.; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Strategije za skrining kolorektalnog karcinoma. Gastroenterology 2020, 158, 418–432. [CrossRef]

13. Xi, Y.; Xu, P. Globalno opterećenje kolorektalnim karcinomom u 2020. i projekcije do 2040. Transl. Oncol. 2021, 14, 101174. [CrossRef] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-García, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermúdez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payán, R.; RomeroQuintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Preživljavanje ćelija je regulisano preko SOX9/BCL2L1 osi u ćelijskoj liniji HCT-116 kolorektalnog karcinoma. J. Oncol. 2020, 2020, 5701527. [CrossRef] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Sveobuhvatan pregled ciljane terapije za kolorektalni karcinom. Signal Transduct. Target. Ther. 2020, 5, 22. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com