Metilacija kao ključni regulator tau agregacije i zdravlja neurona kod Alchajmerove bolesti
Apr 28, 2023
Abstract
Neurodegenerativne bolesti poput Alchajmerove, Parkinsonove i Huntingtonove bolesti uključuju abnormalnu agregaciju i nakupljanje toksičnih proteinskih agregata. Posttranslacijske modifikacije (PTM) uzročnih proteina igraju važnu ulogu u etiologiji bolesti jer mogu ili usporiti ili ubrzati progresiju bolesti. Alchajmerova bolest je povezana sa agregacijom i akumulacijom dva glavna proteinska agregata – intracelularnih neurofibrilarnih čvorića sačinjenih od proteina Tau povezanog sa mikrotubulama i ekstracelularnih amiloidnih plakova. Posttranslacijske modifikacije su važne za regulaciju Tau funkcije, ali neravnoteža u PTM-ima može dovesti do abnormalne Tau funkcije i agregacije. Tau metilacija je jedan od važnih PTM-a Taua u njegovom fiziološkom stanju. Međutim, metilacijski potpis na Tau lizinu se mijenja kada dobije patološki agregirani oblik. Tau metilacija može se takmičiti s drugim PTM-ima kao što su acetilacija i ubikvitinacija. Stanje PTM-a na ovim mjestima određuje sudbinu Tau proteina u smislu njegove funkcije i stabilnosti. Globalna metilacija u neuronima, mikroglijama i astrocitima uključena je u višestruke ćelijske funkcije uključujući njihovu ulogu u epigenetskoj regulaciji ekspresije gena putem metilacije DNK. Ovdje smo raspravljali o efektu metilacije na Tau funkciju na način specifičan za mjesto i njihovom unakrsnom razgovoru s drugim modifikacijama lizina. Također smo elaborirali ulogu metilacije u epigenetskim aspektima i neurodegenerativnim stanjima povezanim s neravnotežom u metabolizmu metilacije koja utiče na globalno stanje metilacije ćelija.
Ključne riječi
Tau, metilacija, metiltransferaze, posttranslacijske modifikacije, epigenetika, agregacija.
Kliknite ovdje da dobijetekoji su efekti Cistanchea
Pozadina
Alchajmerova bolest je povezana sa pogrešnim savijanjem uglavnom dva proteina. Amiloidni peptid se agregira ekstracelularno i stvara se cijepanjem membranski povezanog amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Tau je ključni protein uključen u stabilizaciju mikrotubula u neuronskim aksonima koji formira intracelularne neurofibrilarne zaplete (NFT) [1]. Mikrotubule funkcionišu kao tragovi za molekularne motore kinezin i dinein za obavljanje unutarćelijskog transporta, kao i za uklanjanje nakupljanja toksičnih proteina. Tau kvar uzrokuje defekt u ovom transportnom mehanizmu koji dovodi do citotoksičnosti i neurodegeneracije jer se mogu širiti i inducirati toksičnost u drugim stanicama [2-4]. Neurofibrilarni čvorovi su karakteristični znak Alchajmerove bolesti i srodnih neurodegenerativnih tauopatija u kojima je Tau glavna komponenta [5, 6]. Tau je visoko rastvorljiv protein, ali njegove abnormalne post-translacijske modifikacije utiču na njegovu prirodno nesavijenu strukturu i njegovu sposobnost da se povezuje sa mikrotubulama [7-9]. Funkcija i struktura Taua zavise od ćelijskog okruženja, kao i od posttranslacionih modifikacija [10]. Fosforilacija se smatra važnim PTM-om Taua jer je uključena i u fiziološka i u patološka stanja. Fosforilacija je potrebna za povezivanje Taua sa mikrotubulama. Međutim, hiperfosforilacija Taua rezultira njegovom disocijacijom od mikrotubula i dovodi do agregacije [10–12]. Fosforilirano stanje Taua, pak, zavisi od nivoa aktivnosti kinaze i ravnoteže između kinaza i fosfataza u neuronima [13]. Mapiranje PTM-a u Tau proteinu dobijenom iz mozga pacijenata sa AD otkrilo je mjesta fosforilacije, koja nisu prisutna u normalnim uvjetima [14]. Neka od glavnih patoloških mesta uključuju AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT4093 i p. Većina ovih mesta leži unutar regiona ponavljanja i bočnog regiona (N i C-terminal) Taua. Modifikacije na određenim mestima će verovatno izazvati agregaciju Tau remećenjem raspodele naboja i menjanjem intramolekularnih interakcija [15-18]. Različite porodice kinaza provode fosforilaciju Taua. To uključuje prolinom usmjerene proteinske kinaze poput GSK-3, CDK5 i MAP kinaza (proteinske kinaze aktivirane mitogenom); neprolin-usmjerene protein kinaze poput CK (kazein kinaze), MARKs (kinaze koje reguliraju afinitet mikrotubula), PKA (protein kinaza A) i SFK-ove slične tirozin specifičnim kinazama (Src familija kinaza) [19]. Nivo i aktivnost ovih kinaza su povišeni u slučaju AD, a većina njih je lokalizovana sa NFT. Tau hiperfosforilacija nastaje kada postoji neto povećanje fosforilacije, tj. postoji neravnoteža između fosforilacije i defosforilacije. Ovo stanje općenito nastaje zbog povećanja aktivnosti kinaze zajedno sa inhibicijom proteinskih fosfataza. PP2A (Protein fosfataza 2A) je glavna fosfataza ćelije sa skoro 70 procenata ukupne aktivnosti ćelijske fosfataze [20-22]. PP2A se reguliše pomoću dva načina – metilacije i djelovanja endogenih ćelijskih inhibitora zvanih I1 i I2. Aktivnost PP2A može biti smanjena i do 50 posto u AD zbog hipometilacije ili povećanja nivoa njegovih inhibitora [23].
Značajno je da postoji 11 poznatih mjesta metilacije na Tauu u fiziološkim uslovima dok se agregiraju; stepen metilacije je smanjen. 7 metilacijskih mjesta je mapirano u Tauu prisutnim kao upareni spiralni filamenti (PHF) [24, 25]. Metilacija na ovim mjestima potencijalno korelira s pojavom fosforilacije serina na ovim motivima. Postoje studije, koje su pokazale povezanost Tau fosforilacije (pT181) sa povećanim nivoima ukupnog homocisteina i smanjenim odnosom S-adenozil metionina: S-adenozil homocistein u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) [26, 27]. Povećani nivo homocisteina ukazuje na defektan potencijal metilacije u ćelijama. Protein fosfataza 2A (PP2A) funkcioniše kao aktivni enzim u svom metiliranom stanju što pokazuje efekat aberantnog potencijala metilacije na fosforilaciju Tau [28-30]. Osim indirektnog efekta metilacije na Tau fosforilaciju, metilacija može igrati važnu ulogu u modulaciji sklonosti Tau agregaciji. Utvrđeno je da in vitro metilacija Tau smanjuje sklonost Tau agregaciji bez utjecaja na njegovu sposobnost da stabilizira sklop mikrotubula. Polimerizacija mikrotubula je otežana samo u prisustvu Tau metiliranog pri višim stehiometrijama. Metilirani Tau je formirao fibrile slične nemodificiranom Tauu, ali je utvrđeno da su ukupna sklonost agregaciji i kritična koncentracija Tau za iniciranje reakcije agregacije povišene [24].
Metilaciju provodi klasa enzima zvanih metiltransferaze. Metiltransferaze klase II su enzimi koji sadrže SET domene koji uglavnom funkcionišu kao histon metiltransferaze [31-33]. Međutim, postoje metiltransferaze iste klase poput G9a i SUV39, koje se kreću između jezgra i citoplazme kako bi djelovale na citoplazmatske proteine [34, 35]. Ostaci lizina u proteinu mogu biti podvrgnuti metilaciji, acetilaciji, ubikvitinaciji, SUMOilaciji i glikaciji (slika 1) [9, 36, 37]. Jedan od važnih atributa posttranslacijske modifikacije na reziduu lizina je mogućnost nadmetanja za modifikaciju jednog specifičnog mjesta. Stanje modifikacije može odrediti funkciju proteina. Postoji direktna veza metilacije sa drugim modifikacijama lizina, uglavnom acetilacijom i ubikvitinacijom u Tau proteinu [9, 25, 29]. Zauzetost jednog ostatka lizina metilacijom, acetilacijom ili ubikvitinacijom može pokrenuti sudbinu Tau proteina u različitim smjerovima. Stoga je važno proučiti prirodu unakrsnog razgovora koji se javlja između svih ovih PTM-a kako bi se bolje razumio mehanizam Tau funkcije u zdravlju i bolesti. Također, postoji moguća unakrsna pregovaranja između metilacije sa fosforilacijom na PHF6 i PHF6* motivima (VQIINK i VQIVYK), pri čemu se čini da acetilacija igra važnu ulogu kao što sugeriraju neke od studija [38, 39]. Međutim, potrebno je dalje istraživanje kako bi se razumjeli osnovni mehanizmi uključeni u preslušavanje između metilacije i fosforilacije.
Tau metilacija kod Alchajmerove bolesti
Tau može biti podvrgnut mono-metilaciji ili di-metilaciji, što određuje njihovu regulatornu ulogu, ali do sada tri-metilacija nije prijavljena u Tau [9, 24]. Na primjer, stepen metilacije na određenim mjestima je obrnuto proporcionalan sklonosti Tau agregacije. Tau metilacija se događa na nekoliko lizina i nekoliko ostataka arginina djelovanjem enzima zvanih lizin metil transferaze ili arginin metil transferaze. Međutim, ne zna se mnogo o metil transferazama uključenim u modifikaciju Tau proteina. Nedavno je objavljen izvještaj Bachmann et al., o ulozi metil transferaze SETD7 na Tau mono-metilaciju na K130 i njenom obližnjem lizinskom ostatku K132 i njegovoj važnosti u nuklearnoj Tau lokalizaciji [40]. Većina metilacijskih mjesta leži u regiji Tau koja se vezuje za mikrotubule [9, 24, 25]. Da bi pristupili ulozi metilacije Tau u MTBR-u, Funk et al., izvršili su in vitro test polimerizacije tubulina u odsustvu Tau i prisutnosti sintetički metiliranog ili nemodificiranog Taua. Uočeno je da Tau metilacija ne utiče na stepen polimerizacije tubulina u njegovom metiliranom stanju. Utvrđeno je da je polimerizacija tubulina smanjena samo kada Tau ima višu stehiometriju metilacije. Nadalje, utvrđeno je da je sklonost Tau agregaciji u obrnutoj vezi sa stepenom metilacije [24].
Proučavano je da se obim monometiliranih mjesta povećava sa starenjem, kao i napredovanjem AD. Bazen rastvorljivog Tau takođe sadrži metilovana argininska mesta u normalnom mozgu. Trenutna saznanja o implikacijama Tau metilacije u AD sugeriraju da je metilacija dio normalnog Taua kao i njegovog patološkog oblika kao PHF. Poznato je da su ostaci arginina R126, R155 i R349 monometilirani iu normalnom i patološkom Tau [41]. Pretpostavlja se da je metilacija arginina u Tauu uključena u vezivanje Taua na membranu i njegovo nukleo-citoplazmatsko prebacivanje [42, 43]. Međutim, mehanizam ovih procesa nije jasan. Promjene u potpisu metilacije javljaju se u AD, što može promijeniti intramolekularne sile unutar Tau molekula što rezultira izmijenjenim lokalnim konformacijama. Promjene u lokalnim konformacijama zauzvrat utiču na rastvorljivost i svojstva vezivanja. Dakle, skup PTM-a određuje rastvorljivost i sklonost agregaciji Tau. U blizini je prisutno nekoliko mjesta fosforilacije i metilacije u Tauu, što može promijeniti pojavu obje modifikacije. Na primjer, nađeno je da se tau fosforilacija na S262 češće javlja zajedno sa metilacijom na K267 [25]. Dodatno, metilirani Tau je preovladavao u zahvaćenim regijama mozga dobijenim od pacijenata sa AD. Te Tau lezije u AD mozgu pokazale su imunoreaktivnost za metilirani Tau kada su označene anti-meK (anti-metilirani lizin) antitijelo [25].
Obrazac metilacije na normalnom Tauu i Tauu izvedenom iz PHF daje važan nagoveštaj za njegovu regulatornu ulogu u agregaciji. Normalni Tau u ljudskom mozgu može biti monometiliran ili dimetiliran dok je Tau u PHF samo monometiliran [37]. Postoji osam lizinskih ostataka, koji su dimetilirani od ukupno jedanaest metilacijskih mjesta u Tauu. Također, postoji manje metilacijskih mjesta u Tauu izvedenom iz PHF u odnosu na normalni Tau. Prisustvo metiliranog Taua u blizini mjesta fosforilacije, posebno u KXGS motivima, može pružiti zaštitnu ulogu protiv fosforilacije. Nadalje, dva mjesta metilacije na K24 i K44 leže uz mjesta cijepanja kaspaze i kalpaina, dok druga stvaraju fragmente, koji su skloni agregatima [44-46]. Postoje ograničene studije o direktnoj ulozi metilacije na Tau funkciju i agregaciju, ali sadašnja saznanja sugeriraju da bi ona mogla imati važnu ulogu u odlučivanju o sudbini Taua.
Cistanche piluleiCistanche koristi
Metilacija kao način epigenetske regulacije i njena uloga u Alchajmerovoj bolesti
U neurodegenerativnim stanjima, metilacija je uključena ne samo kao PTM Tau, već je i ključna u pogledu njegove uloge u epigenetskoj regulaciji i metaboličkim aspektima. Alchajmerova bolest je povezana sa brojnim promenama u epigenetskom sastavu nervnih ćelija uključujući neurone, mikrogliju i astrocite [47–50]. U mikrogliji, pojačivač zest homologa 2 (EZH2) radi zajedno sa katalitičkom podjedinicom polikomb represivnog kompleksa 2 kako bi izvršio utišavanje transkripcije. Ovaj kompleks je uključen u trimetilaciju na H3K27 (H3K27me3) [51]. Mikroglije prolaze kroz česte promjene u svom epigenetskom sastavu i pokazuju fenotipske promjene nakon stimulacije [52]. Utvrđeno je da mikroglija prethodno izložena LPS ili TLR4 ligandu podliježe izrazitim promjenama u epigenetskom sastavu u svom pripremljenom i neprimiranom stanju [51]. Suprotno tome, u imunosupresivnom stanju, nivoi metilacije u H3K3Me3 su smanjeni. U neuronskim ćelijama dolazi do CpG hipometilacije na promotoru brca1 (karcinom dojke 1) [53]. Smanjenje regulacije BRCA1 rezultira defektima u popravci prekida dvolančane DNK i na kraju dovodi do smrti neurona (slika 2). Epigenetska regulacija ekspresije gena odvija se metilacijom na dva načina – modifikacijom rezidua lizina u histonskom jezgru i metilacijom CpG dinukleotida [54–57]. Međutim, postoje pojave ne-CpG metilacije. I metilacija na histonskom lizinu i metilacija DNK služe utišavanju gena i supresiji transkripcije. Klasteri CpG koji se nazivaju CpG ostrva često su prisutni u promotorskoj i pojačivačkoj regiji gena. Ova CpG ostrva imaju ili metilirane ili hidroksimetilirane citozine kao 5-metil citozin (5mC) i 5-metil hidroksi citozin (5hmC) [58–60]. 5mC je povezan sa represijom gena, dok konverzija 5mC u 5mC predstavlja aktivaciju gena [61, 62]. Metilacija na CpG ometa vezivanje transkripcionih faktora kao što je Ets-1, kao i proteina koji se vezuju za 5mC domaćina kao što su MeCP2, MBD1, MBD2 i MBD4, koji funkcioniše kao transkripcioni represor [63]. Osim metilacije DNK na CpG mjestima, postoji i veliki broj CpH (H se odnosi na A, T ili C) mjesta koja su metilirana [64, 65].
Postoji pet tipova DNK metil transferaza uključenih u transfer metil grupe sa S-adenozil-L-metionina na nukleotide u DNK – DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b i DNMT3L [66, 67]. Od ovih DNMT1 prvenstveno je uključen u održavanje metilacijskih potpisa na DNK. Kod Alchajmerove bolesti postoje dokazi o smanjenju nivoa 5mC i DNK metil transferaze 1 (DNMT1) u hipokampalnoj i temporalnoj regiji mozga [68, 69]. Međutim, u drugoj studiji, povećani nivoi metilacije DNK i DNMT su pronađeni u frontalnom korteksu, temporalnom korteksu i malom mozgu [70–72]. Metilacija DNK je snažan mehanizam regulacije gena na epigenetskom nivou, tako da se potpisi metilacije mijenjaju na lokusu gena u zavisnosti od staničnih uslova. Nivoi metilacije CpG ostrva u regionima pojačivača i promotora su proučavani u AD, što ukazuje na epigenetsku disregulaciju u pojačivačima gena ključnih za zdravlje neurona [73, 74]. Gubitak metilacije na CpH kod pojačivača i promotora uočen je u uslovima AD što rezultira pojačanom ekspresijom ciljnog gena. Smanjeni nivoi metilacije na ovim ciljnim genima povezani su sa prekomernom stimulacijom apoptotičkih i inflamatornih puteva [73-76]. Slično, smanjena metilacija kod pojačivača bace1 dovodi do prekomjerne proizvodnje BACE1 što zauzvrat rezultira proizvodnjom amiloida [73, 77]. Povećanje nivoa BACE1 je takođe povezano sa hipometilacijom pojačivača elemenata u molekulima adhezije ćelija sa Downovim sindromom kao što je 1 (DSCAML1). Ovo dovodi do prekomjerne regulacije bace1 u ranim fazama AD [73]. Mnoge od promena u pojačivaču metilacije leže u genima koji regulišu ekspresiju regulatornih proteina ćelijskog ciklusa kao što su kinaze zavisne od ciklina (CDK). Smanjena pojačivačka metilacija CDK povećava njihov nivo i remeti regulaciju ćelijskog ciklusa [78–80]. Ovo rezultira naglim ponovnim ulaskom u neuronski ćelijski ciklus koji postaje neuspešan zbog nedostatka odgovarajućih regulatornih mehanizama [79]. To dovodi do promicanja neuronske smrti i sinaptičkog gubitka koji dovodi do neurodegeneracije. Pojava hipometilacije DNK kod pojačivača povezana je sa formiranjem amiloidnih agregata u ranim fazama AD [73].
Postoje kontradiktorna zapažanja o nivoima metilacije što otežava razumijevanje uloge metilacije DNK u neurodegeneraciji. Dakle, efekat metilacije može zavisiti ne samo od nivoa, već i od lokusa metilacije DNK. Posebni obrasci metilacije DNK i ekspresije gena povezani su sa normalnim fiziološkim stanjima i patološkim stanjima [81–85]. Detaljna studija AD-specifičnih metilacijskih potpisa na DNK može pružiti važan biomarker za procjenu faktora rizika, progresije i otkrivanje AD.
Ekstrakt Cistanche
Razgovor o Tau metilaciji sa drugim PTM-ima
PTM su način regulacije višestrukih ćelijskih procesa, koji su sami po sebi visoko regulirani. Skup PTM-ova na proteinu generiše kod koji određuje njegovu strukturu i funkciju. Pojava skupa višestrukih modifikacija ili vjerovatnoća da će jedno mjesto biti modificirano različitim PTM-ovima je ključno za funkciju proteina i varira ovisno o ćelijskom okruženju. Različiti ostaci lizina na Tau su podvrgnuti više od jedne vrste modifikacije. Na primjer, K180 može biti acetiliran ili metiliran, K254 i K290 mogu biti metilirani ili ubikvitinirani, a K385 može biti metiliran ili SUMOiliran [9, 36]. Stanje PTM-a na određenom ostatku karakteristično je za Tau funkcionalno stanje.
Postoje dokazi o mogućem unakrsnom razgovoru između metilacije, acetilacije, ubikvitinacije i SUMOilacije, pri čemu se preferira jedan PTM u skladu sa stanjem. Ubikvitinacija na K254 je kritična u fiziološkim uslovima za održavanje Tau homeostaze [25, 86]. U AD, nivo Tau metilacije na K254 premašuje nivo ubikvitinacije u PHF, ometajući klirens Tau agregata od strane ubikvitin proteazomalnog sistema (UPS) [25]. Međutim, pronađeno je da je drugi lizinski ostatak K290 ubikvitiniran u agregiranom Tauu dok je metiliran u normalnim uvjetima [41]. Ubikvitinacija također ima moguću međusobnu komunikaciju s fosforilacijom jer je utvrđeno da je ubikvitinacija Tau u PHF povezana s fosforilacijom jer prethodi ubikvitinaciji i inkorporaciji u PHF [87–90]. Slično, acetilacija kao PTM poznata je po svojoj ulozi u tauopatijama. Tau protein kao PHF je visoko acetiliran u patološkom stanju u odnosu na fiziološka stanja. Ostaci lizina K163, K174 i K180 mogu biti podvrgnuti acetilaciji ili metilaciji u patološkim i fiziološkim stanjima [37, 91]. Metilacija ima važnu funkciju u stabilnosti Tau proteina. Može postojati unakrsni razgovor između Tau metilacije i fosforilacije, gdje su oba mjesta susjedna. Na primjer, tri lizina u KXGS motivima (K259, K290 i K353) su metilirana u fiziološkim uvjetima [24, 37]. Modifikacije lizina na KXGS motivima uvelike smanjuju potencijal fosforilacije na susjednom serinu, što implicira zaštitnu ulogu metilacije. Međutim, otkriveno je da je acetilacija lizina na KXGS motivu prisutna u PHF i poznato je da povećava hiperfosforilaciju Tau [92]. Većina mjesta za metilaciju prisutna je u regiji za vezivanje mikrotubula (MTBR), od kojih se tri mjesta preklapaju sa ubikvitinacijom [24, 25]. Prijavljeno je da se acetilacija na K163, K174 i/ili K180 javlja in vivo, dok se zauzetost acetilacijom povećava sa napredovanjem AD. Lokacije unutar (K274 i K280) ili susjedne (K259 i K353) PHF6* u MTBR su također acetilirane [9, 37]. SUMOilacija Taua se dešava uglavnom na dva mesta – K340 i K385, od kojih oba leže u regionu ponavljajućeg domena Tau [93]. Poznato je da SUMOilacija na K340 ima patološki uticaj jer je u korelaciji sa Tau fosforilacijom na AD-povezanim fosfoepitopima kao što su T231 i S262 [94]. Iako je poznato da SUMOilacija na K340 ima patološku ulogu; K385 služi i kao mjesto za metilaciju i ubikvitinaciju, što ukazuje na njegovu odlučujuću ulogu u neurodegeneraciji. Mogućnost modifikacije jednog mjesta putem različitih PTM oznaka (metilacija, acetilacija, itd.) može dovesti do različitih sudbina Tau proteina (slika 3). Trenutni dokazi različitih PTM unakrsnih razgovora sugeriraju da konkurencija za ostatke lizina može upravljati funkcionalnim stanjem kao i prometom Tau proteina.
Regulacija Tau metilacije i njene metaboličke implikacije na zdravlje neurona
Status ukupne metilacije/demetilacije u ćelijama zavisi od skupa donora univerzalnih metilnih grupa, tj. S-adenozil metionina (SAM) dobijenog iz metionina. SAM se nakon doniranja metil grupe pretvara u S-adenozil homocistein (SAH), koji se zauzvrat hidrolizira u homocistein u reverzibilnoj reakciji (slika 4) [95–97]. Homocistein se može pretvoriti natrag u metionin pomoću enzima metionin sintaze koji favorizira optimalni potencijal metilacije u ćeliji ili se može pretvoriti u cistein u reakciji trans-sulfuracije pomoću folata [98, 99]. Stoga je odnos SAM i SAH važna determinanta potencijala metilacije gdje viši nivo potonjeg odražava poremećenu ćelijsku metilaciju [100]. Metabolizam metilne grupe u ćelijama smatra se kritičnim faktorom za zdravlje neurona zbog uključenosti metilacije u različite regulatorne procese kao što su represija gena putem metilacije DNK, epigenetska regulacija modifikacijom histona, metabolizam neurotransmitera, uloga u sintezi fosfolipida i formiranju mijelina. [101–108].
Neravnoteža u Tau fosforilaciji nastaje ili prekomjernom aktivnošću kinaze ili smanjenom aktivnošću fosfataze. U AD, hiperfosforilacija Tau može doći ako je aktivnost PP2A potisnuta bez ikakve promjene aktivnosti kinaze [109]. Niži odnos SAM:SAH je važan kod tauopatija, jer postoji indirektna veza između poremećene ćelijske metilacije i hiperfosforilacije Tau [110]. U ovom aspektu, PP2A je važna proteinska fosfataza za koju se zna da reguliše stanje fosforilacije Tau. PP2A se sastoji od tri podjedinice u svom aktivnom obliku — A, B i C [111–113]. Stvaranje aktivnih enzima regulirano je reverzibilnom metilacijom na C-terminalu podjedinice C, koja usmjerava stvaranje enzima heterotrimera. Takođe, metilacija se dešava na AC dimeru, za koji se pokazalo da promoviše njegov afinitet za podjedinicu B [113]. Stoga, metilacija igra centralnu ulogu u aktivaciji PP2A. SAH formiran kao rezultat metilacije posredovane SAM dovodi do homocisteina, koji se obično pretvara u metionin ili se može vratiti u SAH povezivanjem s adenozinom [114]. Određeni faktori rizika kao što su nedostatak folata (potreban za reakciju transsulfuracije) ili kobalamina (potreban za pretvaranje homocisteina u metionin), prehrambene navike, genetski faktori itd. promovišu akumulaciju SAH [97, 115–117]. Akumulacija SAH podstiče ukupnu hipometilaciju koja favorizuje iscrpljivanje SAM pula metil donora, kao i kompetitivni inhibitor enzima metil transferaze. Povišeni homocistein se obično smatra biomarkerom kod vaskularnih bolesti [118–120]. Poznato je da metabolički defekti koji dovode do akumulacije homocisteina utiču na kognitivne funkcije putem različitih mehanizama [121, 122]. Homocistein je odgovoran za djelovanje na zdravlje neurona putem oksidativnog stresa, taloženja amiloida i promoviranja Tau fosforilacije [123–130]. Nivo homocisteina se može smatrati i faktorom rizika i patološkim markerom. Stoga, ciljanje na povišeni nivo homocisteina može pomoći u provjeri progresije AD.
Sažetak i budući pravci
Pojava i napredovanje Alchajmerove bolesti zavise od bezbroj faktora, od kojih glavnu ulogu igraju posttranslacione modifikacije ključnih proteina. Tau je podvrgnut velikom broju PTM-a na više mjesta i u smislu PTM-ova Taua, fosforilacija je dobro proučena i utvrđeno je da ima definitivnu ulogu u progresiji bolesti. Međutim, ulogu metilacije treba istražiti i jasno razumjeti. S jedne strane, Tau metilacija služi zaštitnoj funkciji protiv njegove agregacije, dok s druge strane može imati štetan učinak. Ovisno o mjestu metilacije i mogućem unakrsnom razgovoru i konkurenciji za dostupno mjesto, učinak može varirati. Ostaci lizina koji mogu biti podvrgnuti i acetilaciji i metilaciji važni su za Tau funkciju i stabilnost jer je poznato da je acetilacija povezana sa agregiranim Tau. Tau PHF izvedeni iz AD mozga su jako acetilirani na više mjesta. Zaštitna funkcija metilacije protiv Tau agregacije može se pripisati preferencijalnoj metilaciji takvih mjesta. Međutim, ostaci lizina poput K254 koji mogu biti podvrgnuti metilaciji i ubikvitinaciji, predstavljaju drugačiji scenario. U takvim slučajevima, metilacija može spriječiti degradaciju Taua i promet u stanicama ometajući proteasomalnu degradaciju Taua.
Cistanche suplementi
Epigenetska regulacija je važan aspekt Alchajmerove bolesti jer je poznato da je nivo ekspresije mnogih ključnih proteina kao što su APP, BACE1, presenilini i ApoE pod epigenetskom regulacijom. Ovdje je ključna uloga metilacije kao represora gena putem metilacije DNK, kao i u remodeliranju hromatina kroz modifikaciju histonskog lizina. Ukupni metilacijski potencijal ćelija je neophodan za kontrolu nivoa transkripcije gena. Uslovi koji promovišu hipometilaciju mogu dovesti do povećanog nivoa transkripata gena, a time i do povećanja nivoa proteina. Proteini koji su direktno (APP, Tau i Presenilini) ili indirektno (BACE1 i razne druge kinaze) uključeni u progresiju AD se povećavaju, što rezultira pomjeranjem ravnoteže prema progresiji bolesti. Nadalje, enzimi uključeni u zaštitnu funkciju kao što je PP2A regulirani su metilacijom. Pod smanjenom metilacijom u ćelijama, supresija PP2A dovodi do povećanih i abnormalnih nivoa fosforilacije uključujući hiperfosforilaciju Taua.
Metilacija je direktno uključena u Tau regulaciju, kao i epigenetske mehanizme, a hipometilirano stanje u ćelijama je jedan od uzročnih faktora. Postoji zamršena ravnoteža između nivoa univerzalne metil grupe donora SAM i njegovog dvojnika SAH koji određuje ukupni potencijal metilacije. Neravnoteža metabolizma metilne grupe može biti uzrokovana unutarnjim i vanjskim faktorima, što rezultira nižim omjerom SAM:SAH i time smanjenim potencijalom metilacije. U takvim slučajevima, nivoi homocisteina u plazmi su visoko povišeni, što se dugo koristilo kao marker zdravlja srca. Međutim, utvrđeno je da je i njegov nivo povišen u neurodegenerativnim stanjima što ukazuje na važnu ulogu metilacije.
Metilacija može poslužiti kao represor ili aktivator ekspresije gena u zavisnosti od mesta modifikacije histonskog lizina [131]. Primjena specifičnih DNMT inhibitora može pomoći u ublažavanju patoloških stanja koja proizlaze iz hipermetilacije. Hipoksična stanja u kortikalnim i hipokampalnim neuronima rezultirala su povećanjem H3K9Me2 i smanjenom acetilacijom H3 na promotoru neprilizina što je dovelo do njegove smanjene regulacije. Smanjeni nivoi neprilizina promovišu akumulaciju amiloidnog plaka jer on funkcioniše kao enzim koji razgrađuje A [132]. Derivat diazepinkinazolin-amina-BIX-01294 je DNMT inhibitor koji specifično djeluje na metil transferazu G9a [133]. Prijavljeno je da tretman BIX-01294 obnavlja sinaptičku plastičnost u modelu amiloidnih štakora [134]. Međutim, većina inhibitora ili modulatora metilacije, kao što su decitabin (DAC) i azacitidin (AZA), su nespecifični i pokazuju globalne efekte u cijelom genomu [135]. Stoga je korištenje inhibitora ili modulatora koji su specifični agensi koji mogu djelovati na održavanje potencijala metilacije poželjno za osmišljavanje terapijskih strategija.
Navike u ishrani i terapeutske intervencije mogu pomoći u obnavljanju normalnih nivoa homocisteina, a time i potencijala za metilaciju. Pošto je metilacija uključena i direktno kao Tau modifikator i indirektno kao epigenetski modulator na AD; može se pokazati kao važan terapeutski cilj za prevenciju bolesti. Alchajmerova bolest je povezana sa nižim nivoima SAM kao što se vidi u AD mozgu [136, 137]. U AD, evidentne su promjene u metabolizmu jednog ugljika koji uključuje metilaciju, što ometa globalni potencijal metilacije. Smanjen potencijal metilacije zauzvrat dovodi do ukupne hipometilacije. Hipometilirano stanje u neuronima povezano je sa Tau agregacijom, povećanom ekspresijom presenilina i akumulacijom amiloida [138, 139]. Prema tome, terapeutske strategije koje imaju za cilj da dopune smanjeni potencijal metilacije u neuronima mogu se pokazati korisnima u liječenju AD (slika 5). Utvrđeno je da je primjena SAM kod 3xTg-AD miševa djelotvorna protiv amiloidne i Tau patologije i ublažava faktore povezane s oglasima kao što su genetska predispozicija i oksidativni stres [140, 141].
Prirodna jedinjenja koja mogu da moduliraju stanje metilacije DNK mogu pružiti pomoćni pristup za ublažavanje patoloških obeležja u AD. Na primjer, epigalokatehin-3-galat (EGCG) kompetitivno inhibira DNMT1 i rezultira ponovnom ekspresijom gena utišanog metilacijom posredovanom DNMT1- [142–144]. Postoje i drugi mali molekuli prirodnog porijekla kao što su -naringin, apigenin, luteolin, kurkumin, genistein, itd., za koje se zna da imaju umjerene efekte na metilaciju DNK [144-146].
Reference
1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Nepravilno savijanje proteina u neurodegenerativnim bolestima. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.
2. Dehmelt L, Halpain S. MAP2/Tau porodica proteina povezanih s mikrotubulama. Genome Biol. 2005;6:1–10.
3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Aksonalni transport, tau protein i neurodegeneracija kod Alchajmerove bolesti. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.
4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Prionska propagacija post-translacijsko modificiranog taua kod Alchajmerove bolesti: hipoteza. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.
5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau protein skupljen od strane molekularnih pratilaca tokom Alchajmerove bolesti. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.
6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Autofagijski putevi za čišćenje tau agregata kod Alchajmerove bolesti. Cell Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.
7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Pojedinačne posttranslacijske modifikacije u centralnim ponovljenim domenima Tau4 utiču na njegovu agregaciju i vezivanje tubulina. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.
8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. Post-translacijski modifikacijski potpis definira promjene u rastvorljivom tau u korelaciji sa oligomerizacijom u mozgu u ranoj fazi Alchajmerove bolesti. Acta Neuropathol Commun. 2019;7:1–19.
9. Martin L, Latypova X, Terro F. Post-translacijske modifikacije tau proteina: implikacije za Alchajmerovu bolest. Neurochem Int. 2011;58:458–71.
10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alchajmerova bolest hiperfosforilirani tau sekvestrira normalni tau u spletove filamenata i rastavlja mikrotubule. Nat Med. 1996;2:783–7.
11. Johnson GV, Stoothof WH. Tau fosforilacija u funkciji i disfunkciji neuronskih stanica. J Cell Sci. 2004;117:5721–9.
12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Evolucija tau fosforilacije i interakcija. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.
13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Razvojna regulacija tau fosforilacije, tau kinaza i tau fosfataza. J Neurochem. 2009;108:1480–94.
14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforilacija različitih tau mjesta tokom progresije Alchajmerove bolesti. Acta Neuropathol Commun. 2018;6:52.
15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Hiperfosforilacija i agregacija Tau proteina u Alchajmerovoj bolesti i drugim tauopatijama, i moguće neuroprotektivne strategije. Biomolekule. 2016;6:6.
16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analiza fosforilacije taua sa antitijelima specifičnim za mjesta fosforilacije. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.
17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Epitopsko mapiranje monoklonskih antitijela na uparene spiralne filamente Alchajmerove bolesti: identifikacija mjesta fosforilacije u tau proteinu. Biochem J. 1994;301:871–7.
18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. U Simpozijima Biohemijskog društva, vol. 67. Portland Press; 2001. str. 73–80.
19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Ćelijska fosforilacija tau pomoću GSK-3 beta utiče na vezivanje taua za mikrotubule i organizaciju mikrotubula. J Cell Sci. 1996;109:1537–43.
20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Fosforilacija proteina tau povezanog s mikrotubulama regulirana je protein fosfatazom 2A u implikacijama mozga sisara za neurofibrilarnu degeneraciju kod Alchajmerove bolesti. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.
21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Doprinos proteinskih fosfataza PP1, PP2A, PP2B i PP5 regulaciji tau fosforilacije. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.
22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulacija aktinske mreže i tau fosforilacija pomoću HDAC6 ZnF UBP domena. BioRxiv, 702571; 2019.
23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 utječe na Tau fosforilaciju kroz povezanost sa katalitičkom podjedinicom protein fosfataze 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.
24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Metilacija lizina je endogena post-translacijska modifikacija tau proteina u ljudskom mozgu i modulator sklonosti agregaciji. Biochem J. 2014;462:77–88.
25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Dvostruka modifikacija PHF-tau proteina Alchajmerove bolesti metilacijom lizina i ubikvitilacijom: pristup masenom spektrometrijom. Acta Neuropathol. 2012;123:105–17.
26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Protein fosfataza 2A metiltransferaza povezuje metabolizam homocisteina sa regulacijom tau i amiloida. J Neurosci. 2007;27:2751–9.
27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocistein povećava tau fosforilaciju, skraćivanje i oligomerizaciju. Int J Mol Sci. 2018;19:891.
28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Metilirani C-terminalni leucinski ostatak PP2A katalitičke podjedinice važan je za vezivanje regulatorne B podjedinice. Biochem J. 1999;339:241–6.
29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Unakrsni razgovori između PI3K-AKT-GSK-3 i PP2A puteva određuju tau hiperfosforilacija. Neurobiol Aging. 2015;36:188–200.
30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A reguliše tau fosforilaciju direktno i indirektno putem aktiviranja GSK-3. J Alzheimers Dis. 2010;19:1221–9.
31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Protein metiltransferaze kao ciljna klasa za otkrivanje lijekova. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.
32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. Superfamilija proteina SET domena: protein lizin metiltransferaze. Genome Biol. 2005;6:227.
33. Qian C, Zhou MM. SET domena proteina lizin metiltransferaze: struktura, specifičnost i kataliza. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.
34. Rathert P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lizin metiltransferaza G9a djeluje na nehistonske mete. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.
35. Tamas R. Istraživanje proteina odgovornih za uspostavljanje i prepoznavanje istaknutih modifikacija lizina; 2014.
36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Post-translacijske modifikacije tau proteina u Alchajmerovoj bolesti. J Neural Transm. 2005;112:813–38.
37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Lizinom usmjerene posttranslacijske modifikacije tau proteina u Alchajmerovoj bolesti i srodnim tauopatijama. Front Mol Biosci. 2017;4:56.
38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Kritična uloga acetilacije u tau-posredovanoj neurodegeneraciji i kognitivnim deficitima. Nat Med. 2015;21:1154–62.
39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Acetilacija taua inhibira njegovu degradaciju i doprinosi tauopatiji. Neuron. 2010;67:953–66.
40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. SETD7-posredovana monometilacija lizina je obilna na nehiperfosforiliranom nuklearnom Tauu. bioRxiv; 2020.
41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau post-translacijske modifikacije kod divljeg tipa i humanog amiloidnog prekursora proteina transgenih miševa. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.
42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interakcija tau sa neuralnom plazma membranom posredovana tau-ovim amino-terminalnim projekcijskim domenom. J Cell Biol. 1995;131:1327–40.
43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, narednik N, Humez S. Nuklearni tau, ključni igrač u zaštiti neuronske DNK. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.
44. Park SY, Ferreira A. Generisanje neurotoksičnog fragmenta od 17 kDa: alternativni mehanizam kojim tau posreduje neurodegeneraciju izazvanu amiloidom. J Neurosci. 2005;25:5365–75.
45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA receptor posreduje neurotoksičnost izazvanu tau aktivacijom kalpaina i ERK/MAPK. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.
46. Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Implikacija kalpaina u tau-posredovanu toksičnost in vivo. PLoS ONE. 2011;6:e23865.
47. Neal M, Richardson JR. Epigenetska regulacija funkcije astrocita kod neuroinflamacije i neurodegeneracije. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.
48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Epigenetske promjene u Alchajmerovoj bolesti: dekrementi u metilaciji DNK. Neurobiol Aging. 2010;31:2025–37.
49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Epigenetske razlike u kortikalnim neuronima kod para monozigotnih blizanaca neskladne za Alchajmerovu bolest. PLoS ONE. 2009;4:e6617.
50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Glia-specifične APOE epigenetske promjene u mozgu Alchajmerove bolesti. Brain Res. 2018;1698:179–86.
51. Cheray M, Joseph B. Epigenetika kontroliše plastičnost mikroglije. Neurosci prednjih ćelija. 2018;12:243.
52. Das R, Chinnathambi S. Mikroglijalna priprema prezentacije antigena i adaptivna stimulacija kod Alchajmerove bolesti. Cell Mol Life Sci. 2019;6:1–14.
53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Analiza metiloma specifična za neurone otkriva epigenetsku regulaciju i disfunkciju BRCA1 vezanu za tau Alchajmerova bolest. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.
54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetički mehanizmi u neurološkim bolestima: geni, sindromi i terapije. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.
55. Jakovcevski M, Akbarian S. Epigenetski mehanizmi u neurološkim bolestima. Nat Med. 2012;18:1194–204.
56. Holliday R. DNK metilacija i epigenetski mehanizmi. Cell Biophys. 1989; 15:15–20.
57. Fuks F. DNK metilacija i modifikacije histona: udruživanje radi utišavanja gena. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.
58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Orphan CpG ostrva identifikuju brojne konzervirane promotere u genomu sisara. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.
59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Procjena klastera vezivnih mjesta za faktor transkripcije o ljudskom promotoru, CpG ostrvima i ekspresiji gena. BMC Genom. 2004;5:16.
60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Hipermetilacija DNK promotora—implikacije za Alchajmerovu bolest. Neurosci Lett. 2019;711:134403.
61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Epigenetske promjene u progresiji Alchajmerove bolesti. Mech Aging Dev. 2013;134:486–95.
62. Fu Y, He C. Modifikacije nukleinske kiseline s epigenetskim značajem. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.
63. Kriaucionis S, Bird A. DNK metilacija i Rettov sindrom. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.
64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Većina metiliranih deoksicitidina u ljudskoj DNK nije u CpG dinukleotidu. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888–94.
65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Genomska distribucija i varijacije među uzorcima ne-CpG metilacije preko tipova ljudskih ćelija. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.
66. Robertson KD. Metilacija DNK i ljudska bolest. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.
67. Moore LD, Le T, Fan G. DNK metilacija i njena osnovna funkcija. Neuropsychopharmacology. 2013;38:23–38.
68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Epigenetski biomarkeri i dijagnostika. Amsterdam: Elsevier; 2016. str. 401–15.
69. Fedotova EY, Illarioshkin S. DNK metilacija u neurodegenerativnim bolestima. Russ J Genet. 2019;55:271–7.
70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Razlike u metilaciji DNK u cijelom genomu između kasne Alchajmerove bolesti i kognitivno normalnih kontrola u ljudskom frontalnom korteksu. J Alzheimers Dis. 2012;29:571–88.
71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Epigenetske modifikacije u frontalnom korteksu kod pacijenata s Alchajmerovom bolešću i bipolarnim poremećajem. Transl Psychiatry. 2012;2:e132.
72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetika kod Alchajmerove bolesti: fokus na modifikacije DNK. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.
73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Epigenetska disregulacija pojačivača u neuronima povezana je sa patologijom Alchajmerove bolesti i kognitivnim simptomima. Nat Commun. 2019;10:1–14.
74. Pogribny IP, Beland FA. Hipometilacija DNK u nastanku i patogenezi ljudskih bolesti. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.
75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. Hipometilacija DNK remeti funkciju i preživljavanje CNS neurona kod postnatalnih životinja. J Neurosci. 2001;21:788–97.
76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amiloid- mijenja status metilacije DNK gena ćelijske sudbine u modelu Alchajmerove bolesti. J Alzheimers Dis. 2014;38:831–44.
77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Alchajmerova sekretaza BACE1 lokalizira se na normalne presinaptičke terminale i na distrofične presinaptičke terminale koji okružuju amiloidne plakove. Acta Neuropathol. 2013;126:329–52.
78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Oporavak učenja i pamćenja povezan je s remodeliranjem hromatina. Priroda. 2007;447:178–82.
79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Ponovni ulazak u neuronski ćelijski ciklus posreduje promjene tipa Alchajmerove bolesti. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.
80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Povišena aktivnost neuronske kinaze poput Cdc2-u mozgu kod Alchajmerove bolesti. Neurosci Res. 1999;34:21–9.
81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Ljudski DNK metilomi neurodegenerativnih bolesti pokazuju uobičajene epigenomske obrasce . Transl Psychiatry. 2016;6:e718–e718.
82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. DNK metilacija, ruka iza neurodegenerativnih bolesti. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.
83. Wen KX, Milić J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragić A, Bramer WM, Troup J. Uloga DNK metilacije i histonskih modifikacija u neurodegenerativnim bolestima: sistematski pregled. PLoS ONE. 2016;11:e0167201.
84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Mapa metilacije DNK mišjeg i ljudskog mozga identificira ciljne gene u Alchajmerovoj bolesti. Mozak. 2013;136:3018–27.
85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNK metilacija u repetitivnim elementima i Alchajmerova bolest. Brain Behav Immun. 2011;25:1078–83.
86. Goldbaum O, Richter C. Neurobiologija proteolitičkog stresa bolesti uzrokuje indukciju proteina toplotnog šoka, tau ubikvitinaciju i regrutovanje ubikvitina u tau-pozitivne agregate u oligodendrocitima u kulturi; 2004.
87. Kosik KS, Shimura H. Fosforilirani tau i neurodegenerativne ciliopatije. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.
88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Može biti potrebno za upalu, fosforilaciju i sveprisutnost da se "zamrše u Alchajmerovoj bolesti". Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.
89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Akumulacija abnormalno fosforiliranog τ prethodi formiranju neurofibrilarnih čvorova kod Alchajmerove bolesti. Brain Res. 1989;477:90–9.
90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Abnormalna fosforilacija tau prethodi ubikvitinaciji u neurofibrilarnoj patologiji Alchajmerove bolesti. Brain Res. 1991;539:11–8.
91. Yang XJ, Seto E. Acetilacija lizina: kodificirano preslušavanje s drugim posttranslacijskim modifikacijama. Mol Cell. 2008;31:449–61.
92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Acetilacija KXGS motiva u tau je kritična determinanta u modulaciji tau agregacije i klirensa . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.
93. Dorval V, Fraser PE. Mali modifikator sličan ubikvitinu (SUMO) modifikacija prirodno nesavijenih proteina tau i -sinukleina. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.
94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOilacija na K340 inhibira tau degradaciju kroz deregulaciju njegove fosforilacije i ubikvitinacije. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.
95. Finkelstein JD. Metabolička regulatorna svojstva S-adenozilmetionina i S-adenozilhomocisteina. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.
96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.
97. Obeid R, Herrmann W. Homocistein i lipidi: S-adenozil metionin kao ključni intermedijer. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.
98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: integracija uloga homocisteina i folne kiseline u kardiovaskularnoj patobiologiji. Nutrienti. 2013;5:3235–56.
99. Williams KT, Schalinske KL. Novi uvidi u regulaciju metabolizma metilne grupe i homocisteina. J Nutr. 2007;137:311–4.
100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Klinički potencijal ademetionina (S-adenozilmetionina) kod neuroloških poremećaja. Droge. 1994;48:137–52.
101. Vaillant I, Paszkowski J. Uloga histona i metilacije DNK u regulaciji gena. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.
102. Razin A, Cedar H. DNK metilacija i ekspresija gena. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.
103. Miller AL. Veze metilacije, neurotransmitera i antioksidansa između folata i depresije. Alternative Med Rev. 2008;13:3.
104. Rosengarten H, Friedhof AJ. Pregled nedavnih studija o biosintezi i izlučivanju halucinogena nastalih metilacijom neurotransmitera ili srodnih supstanci. Schizophr Bull. 1976;2:90.
105. Hirata F, Axelrod J. Fosfolipidna metilacija i biološki prijenos signala. Nauka. 1980;209:1082–90.
106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Uloga metilacije fosfatidiletanolamina u sintezi fosfatidilholina od strane hepatocita izolovanih od pacova sa nedostatkom holina. FEBS Lett. 1982;145:293–7.
107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Biološka metilacija baznog proteina mijelina: enzimologija i biološki značaj. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743–51.
108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Smanjena metilacija arginina i promjene mijelina kod pacova izloženih arsenu. Neurotoxicology. 2010;31:94–100.
109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Inhibicija protein fosfataze 2A poništava inhibiciju tau protein kinaze I/kinaze glikogen sintaze 3 i ciklin zavisne kinaze 5 i rezultira hiperfosforilacijom tau u hipokampusu. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.
110. Vafai SB, Stock JB. Metilacija protein fosfataze 2A: veza između povišenog homocisteina u plazmi i Alchajmerove bolesti. FEBS Lett. 2002;518:1–4.
111. Janssens V, Goris J. Protein fosfataza 2A: visoko regulirana porodica serin/treonin fosfataza uključenih u rast i signalizaciju ćelija. Biochem J. 2001;353:417–39.
112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Molekularne interakcije između protein fosfataze 2A, tau i mikrotubula Implikacije za regulaciju tau fosforilacije i razvoj tauopatija. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.
113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Metilacija karboksila reguliše fosfoprotein fosfatazu 2A kontrolišući povezanost regulatornih B podjedinica. EMBO J. 2000;19:5682–91.
114. De La Haba G, Cantoni G. Enzimska sinteza S-adenozilL-homocisteina iz adenozina i homocisteina. J Biol Chem. 1959;234:603–8.
115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Povećanje homocisteina u plazmi povezano s paralelnim povećanjem S-adenozilhomocisteina u plazmi i hipometilacijom DNK limfocita. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.
116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenozil metionin: veza između nutritivnih i genetskih faktora rizika za neurodegeneraciju kod Alchajmerove bolesti. J Nutr Zdravlje Starenje. 2006;10:541.
117. Bottiglieri T. Folat, vitamin B12 i S-adenozilmetionin. Psychiatric Clin. 2013;36:1–13.
118. Srećković B, Srećković VD, Soldatović I, Čolak E, Šumarac-Dumanović M, Janeski H, Janeski N, Gačić J, Mrdović I. Homocistein je marker za metabolički sindrom i aterosklerozu. Diabetes Metab Syndr. 2017;11:179–82.
119. Schalinske KL, Smazal AL. Disbalans homocisteina: patološki metabolički marker. Adv Nutr. 2012;3:755–62.
120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocistein kao marker rizika od kardiovaskularnih bolesti. Georgian Med News. 2005;5:65–70.
121. Obeid R, Herrmann W. Mehanizmi neurotoksičnosti homocisteina u neurodegenerativnim bolestima s posebnim osvrtom na demenciju. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.
122. Herrmann W, Obeid R. Homocistein: biomarker u neurodegenerativnim bolestima. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.
123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Identifikacija kognitivnog oštećenja kod starijih osoba: homocistein je rani marker. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.
124. Moretti R, Caruso P. Kontroverzna uloga homocisteina u neurologiji: od laboratorija do kliničke prakse. Int J Mol Sci. 2019;20:231.
125. Hofman M. Hipoteza: hiperhomocisteinemija je pokazatelj oksidativnog stresa. Med Hypotheses. 2011;77:1088–93.
126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocistein oštećuje put sintaze dušikovog oksida: uloga asimetričnog dimetilarginina. Cirkulacija. 2001;104:2569–75.
127. Morris MS. Homocistein i Alchajmerova bolest. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.
128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Struktura protein fosfataze metiltransferaze 1 (PPM1), leucin karboksil metiltransferaza uključena u regulaciju aktivnosti protein fosfataze 2A. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.
129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Defosforilacija Alchajmerovih uparenih spiralnih filamenata pomoću protein fosfataze-2A i- 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.
130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Nedostatak folne kiseline i homocistein ometaju popravku DNK u neuronima hipokampusa i povećavaju njihovu osjetljivost na amiloidnu toksičnost u eksperimentalnim modelima Alchajmerove bolesti. J Neurosci. 2002;22:1752–62.
131. Wood IC. Doprinos i terapeutski potencijal epigenetskih modifikacija kod Alchajmerove bolesti. Front Neurosci. 2018;12:649.
132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Hipoksijom izazvana regulacija neprilizina na niže stanje modifikacijom histona u primarnim kortikalnim i hipokampalnim neuronima miša. PLoS ONE. 2011;6:e19229.
133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Preokretanje H3K9me2 inhibitorom male molekule za G9a histon metiltransferazu. Mol Cell. 2007;25:473–81.
134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Epigenetska regulacija G9a/GLP kompleksom poboljšava amiloid-beta 1–42 indukovane deficite u dugotrajnoj plastičnosti i sinaptičkom označavanju/hvatanju u hipokampalnim piramidalnim neuronima. Aging Cell. 2017;16:1062–72.
135. Neja SA. Demetilacija DNK specifična za mjesto kao potencijalna meta za epigenetsku terapiju raka. Epigenetics Insights. 2020;13:2516865720964808.
136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Nivoi S-adenozilmetionina u mozgu su ozbiljno smanjeni kod Alchajmerove bolesti. J Neurochem. 1996;67:1328–31.
137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulić L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenozilmetionin je smanjen u likvoru pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. Neurodegener Dis. 2010;7:373–8.
138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. Deprivacija B-vitamina izaziva hiperhomocisteinemiju i S-adenozilhomocistein u mozgu, iscrpljuje mozak S-adenozilmetion i povećava PS1 Ekspresija BACE i taloženje amiloida kod miševa. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731–46.
139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-Adenozilmetionin i superoksid dismutaza 1 sinergistički se suprotstavljaju progresiji Alchajmerove bolesti kod TgCRND8 miševa. Antioksidansi. 2017;6:76.
140. Shea TB, Chan A. S-adenozil metionin: prirodni terapeutski agens efikasan protiv višestrukih obeležja i faktora rizika povezanih sa Alchajmerovom bolešću. J Alzheimers Dis. 2008;13:67–70.
141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Dodatak ishrani sa S-adenozil metioninom odgodio je amiloidnu i tau patologiju kod 3xTgAD miševa. J Alzheimers Dis. 2012;28:423–31.
142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Epigenetski i genetski mehanizmi doprinose inhibiciji telomeraze od strane EGCG. J Cell Biochem. 2008;103:509–19.
143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. ćelije. Br J Rak. 2008;99:647–54.
144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mehanizmi za inhibiciju DNK metiltransferaza katehinima čaja i bioflavonoidima. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.
145. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenoli u ishrani mogu uticati na metilaciju DNK. J Nutr. 2007;137:223S-228S.
146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. DNK metilacija i flavonoidi u genitourinarnim karcinomima. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.
Abhishek Ankur Balmik1,2 i Subashchandrabose Chinnathambi1,2.
1. Grupa za neurobiologiju, Odsjek za biohemijske nauke, CSIR-Nacionalna hemijska laboratorija (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, Indija.
2. Akademija za naučna i inovativna istraživanja (AcSIR), Ghaziabad 201002, Indija.
