Metil jasmonat: bihejvioralne i molekularne implikacije kod neuroloških poremećajaⅡ

MEHANIZAM MODULATORNIH AKTIVNOSTI MJ

Antioksidans

Oksidativni stres je impliciran kao mehanizam oštećenja ćelija, a time i smrti neuronskih ćelija. Oksidativni stres nastaje kada postoji veći nivo reaktivnih vrsta kiseonika u odnosu na antioksidanse u telu. Razni stresori iz okoline pokreću proizvodnju slobodnih radikala, koji pokreću niz događaja koji dovode do neurodegeneracije [69,70]. Također, inflamatorni medijatori koje oslobađaju oštećene neuronske stanice dodatno povećavaju proizvodnju slobodnih radikala što rezultira smrću neuronskih stanica [69]. MJ među ostalim adaptogenima pokazuje antioksidativna svojstva (slika 2). Ovo je viđeno u studijama u kojima je MJ smanjio i povećao nivoe MDA i GSH koji su prvobitno bili povećani, odnosno smanjeni u mozgu miševa tretiranih UCMS [20,22,57,71].

Click to cistanche tubulosa puder za AD&PD

U drugoj studiji koju je sproveo Shanmugarajan [72], MJ je značajno povećao aktivnost superoksid dismutaze, glutation-S-transferaze, glutation reduktaze, GSH peroksidaze i katalaze u poređenju sa grupom indukovanom lipopolisaharidom, što je dodatno potvrdilo njegovu antioksidativnu aktivnost.

Inflamatorni biomarkeri

Povrijeđena tkiva prolaze kroz upalne odgovore kako bi se ograničio nivo oštećenja i poboljšalo zacjeljivanje [73]. Upala je uglavnom osnovni uzrok boli. I manifestiraju se u drugim oblicima kao što su crvenilo, toplina, otok i gubitak funkcija [74]. Protuupalni lijekovi su dizajnirani da inhibiraju djelovanje enzima ciklooksigenaze (COX-1 i COX-2). Ovi enzimi su odgovorni za stvaranje prostaglandina, koji su moćni posrednici upale [75]. Hronični stres je također povezan s povećanjem oslobađanja proinflamatornih citokina, neuroinflamacijom i ponašanjem sličnim depresiji [66].

Ovi inflamatorni markeri su povezani sa patogenezom neurodegenerativnih bolesti kao što je Alchajmerova bolest [76,77]. Interleukin-1 (IL-1) je, na primjer, dobro poznati moćni proinflamatorni citokin sa pleiotropnim funkcionalnim i bihevioralnim funkcijama [78,79]. IL-1 aktivira mikrogliju i povećava permeabilnost krvno-moždane barijere, što potiče prodiranje leukocita i regulaciju drugih proinflamatornih molekula kao što su prostaglandin E2 (PGE2) i TNF- [78,79]. Kliničke studije su povezale povišene nivoe inflamatornih biomarkera u mozgu kod pacijenata sa AD [78,80]. Također, uzročna veza između nivoa IL-1 u mozgu i deficita pamćenja dobro je opisana u brojnoj literaturi [80,81].

Zbog strukturne sličnosti između MJ i antiinflamatornih prostaglandina, provode se istraživanja kako bi se utvrdio njegov terapeutski potencijal za upalne poremećaje [5]. Lee et al. [82] i Dang et al. [4] istraživali su protuupalni potencijal MJ u kultiviranim stanicama. Inhibicija NF-B signalnog puta dovela je do potvrde antiinflamatornog potencijala MJ [82]. Sličan put je uočen kod biljaka kao rezultat povećanog lučenja jasmonata nakon infekcija ili ozljeda [1]. Umukoro i Eduviere [21] su dalje ispitivali učinak MJ na inflamatorne biomarkere u mozgu miševa nakon injekcije lipopolisaharida. U toj studiji, MJ je smanjio nivo PGE2, inflamatornih citokina (TNF- i IL-1), COX2, iNOS i NF-B. Ovi nalazi dalje sugeriraju anti-neuroinflamatornu aktivnost MJ. MJ (5-20 mg/kg, ip) smanjio je povećani nivo TNF- u mozgu miševa podvrgnutih UCMS. Također je predloženo da MJ ublaži antidepresivno ponašanje izazvano UCMS-om putem inhibicije oksidativnog stresa i neuroinflamacije [18]. Prethodne studije su takođe pokazale sposobnost MJ da utiša gene uključene u sintezu proinflamatornih citokina [4,83].

Regulacija neurotransmitera

Neurotransmiteri su vitalni biohemijski molekuli koji regulišu bihevioralne i fiziološke funkcije u CNS-u i PNS-u. Shodno tome, proučavanje neurotransmitera u biološkim uzorcima ima ogroman klinički i farmaceutski značaj [84]. Pokazalo se da MJ, adaptogen, reguliše sintezu i djelovanje različitih neurotransmitera (slika 2). Poboljšava i serotonergičku i noradrenergičku transmisiju [37]. Djeluje kao agonist 5-HT1 receptora, čime se pojačava serotonergička neurotransmisija [42]. Studije koje inkriminiraju noradrenalin i serotonin u patogenezi depresije su detaljno opisane u pretkliničkoj i kliničkoj literaturi [2,33,34,36,85].

Različiti agensi kao što je MJ sa antidepresivnim djelovanjem kod glodara povećavaju ekstracelularnu dostupnost amina u mozgu [37,86]. Iako je potrebno istražiti tačan mehanizam djelovanja MJ prije donošenja bilo kakvih zaključaka o njegovom mehanizmu djelovanja, preliminarna istraživanja sugeriraju da njegov učinak sličan antidepresivima može uključivati ​​serotonergičke i noradrenergičke mehanizme [37]. Dodatno, MJ značajno smanjuje aktivnost acetilholinesteraze u mozgu miševa povećavajući nivo acetilholina u mozgu. Acetilholin je esencijalni neurotransmiter u procesu učenja i pamćenja [20,87,88]. Takođe postoje dokazi o modulaciji monoaminergičkog sistema vis-à-vis adrenalina, dopamina, serotonina i monoaminooksidaze od strane MJ [57].

MJ takođe povećava imunoekspresiju tirozin hidroksilaze u srednjem mozgu i strijatumu pacova izazvanih rotenonom [89]. Smanjena ekspresija tirozin hidroksilaze je implicirana u smanjenju dopamina [90,91]. Ove promjene ukazuju na regulaciju aktivnosti MJ na sintezu neurotransmitera i aktivnost u CNS-u.

Neuroregeneration

Ključna prepreka neuralnom popravljanju je slaba regenerativna sposobnost oštećenih neurona, iako neonatalni mozak ima veći kapacitet za oporavak od mozga odrasle osobe. Postoje različiti izvještaji o ulozi nekih agenasa u promicanju regeneracije oštećenih i degenerirajućih neurona u mozgu [92]. U studiji Umukoroa et al. [22], MJ je smanjio opseg neuronskog oštećenja u piramidalnom sloju CA3 i subgranularnom sloju dentat gyrusa miševa podvrgnutih UCMS [22]. Oni su također kvantificirali populaciju neuronskih stanica i prijavili povećanu neuronsku gustoću u piramidalnom sloju CA3 i subgranularnom sloju dentat gyrusa kod miševa pod stresom UCM nakon tretmana s MJ [22]. Slični rezultati su uočeni u studiji Eduvierea et al.

[93] gdje je MJ poboljšao neuronsku strukturu i gustinu u prefrontalnom korteksu i CA1 miševa tretiranih lipopolisaharidom [93]. U drugoj studiji, MJ je smanjio citoarhitektonske promjene i gubitak neurona u striatumu pacova tretiranih rotenonom [89]. MJ je također značajno preokrenuo strukturne promjene dendritske kralježnice i poboljšao dendritičku gustoću kod pacova tretiranih rotenonom [89]. Osim toga, smanjio je i gubitak dopaminergičkih neurona u srednjem mozgu rotenon pacova [89].

TERAPIJSKI POTENCIJAL MJ KOD NEURODEGENERATIVNIH BOLESTI

Alchajmerova bolest

Progresivni gubitak pamćenja glavna je karakteristika Alchajmerove bolesti, neurodegenerativnog poremećaja. Njegova prevalencija raste s godinama [94]. Njegovo patohistološko obilježje uključuje neurodegeneraciju moždanih regija povezanih s učenjem i pamćenjem poput hipokampusa [94]. Takođe je povezan sa gubitkom ćelija uključenih u holinergički put. Ćelije mozga su vrlo osjetljive na štetno djelovanje reaktivnih oksidativnih vrsta (ROS) zbog njihove povećane stope korištenja kisika i smanjenog antioksidativnog odbrambenog sistema [20]. ROS inicira peroksidaciju lipida, koja izaziva degeneraciju neurona, posebno u holinergičkom sistemu, a potom i Alchajmerovu bolest [20]. Uloga oksidativnog stresa u AD je potvrđena povećanim nivoima MDA u postmortem mozgu [95-97].

Potencijal MJ kao terapeutskog sredstva za liječenje Alchajmerove bolesti istražen je brojnim studijama. MJ je smanjio memorijske deficite izazvane lipopolisaharidom povećanjem alternacionog ponašanja miševa podvrgnutih Y-labirint testu [21]. Y-lavirint se koristi za pristup prostornoj radnoj memoriji, koja je obično oštećena u AD. Stoga, poboljšana prostorna radna memorija nakon tretmana MJ ukazuje na njegovu antiamnezičku aktivnost i aktivnost koja poboljšava pamćenje. Histomorfološka studija Umukoroa et al. [22] su pokazali meliorativni efekat MJ na oštećenje neurona izazvano UCMS u piramidalnim i subgranularnim regionima CA3 i DG miševa [22]. Oštećenje neurona u hipokampusu često se dovodi u vezu s AD. MJ takođe smanjuje smanjenu populaciju hipokampalnih neurona kod miševa podvrgnutih UCMS, dodatno dokazuje njegov neuroprotektivni efekat. Budući da je nekoliko neurohemijskih studija povezano s neuroinflamacijom s AD patogenezom [76,77].

Umukoro i Eduviere [21] pristupili su terapeutskom potencijalu MJ za AD ispitivanjem različitih neuroinflamatornih biomarkera kod miševa tretiranih lipopolisaharidima. Njihovi rezultati su pokazali smanjenje nivoa PGE2, inflamatornih citokina (TNF- i IL-1), COX2, iNOS i NF-B nakon tretmana MJ. Inhibirajući faktori uključeni u inflamatorni proces mogu biti koristan terapijski pristup za ovaj poremećaj [21]. Stoga je sigurno zaključiti da sposobnost MJ da preokrene nivoe IL-1, PGE2 i TNF- sugerira važnu ulogu u poboljšanju pamćenja. Takođe, MJ je potisnuo ekspresiju A1−42 u mozgu miševa tretiranih lipopolisaharidom, što ukazuje na svojstva poboljšanja pamćenja. Povećani nivo A1−42 izaziva smrt neurona, što karakteriše patološki znak AD [98,99].

Dodatno, prekomjerna akumulacija A u mozgu dodatno pogoršava oksidativni stres i povećava upalne odgovore u toku, šireći tako neuroinflamaciju koja rezultira progresivnom neurodegeneracijom i gubitkom kognitivnih funkcija kod životinja tretiranih lipopolisaharidima [77,98-100]. Smanjujući efekat MJ na nivo A označava njegov efekat sličan antiamiloidnoj genezi. Također je imperativ napomenuti da je MJ općenito siguran za upotrebu kod ljudi, jer čini glavnu komponentu naše ishrane poput voća i povrća, što ga čini obećavajućim terapeutskim sredstvom za AD [5].

Parkinsonova bolestlakoća

Parkinsonova bolest (PD) je druga najpopularnija neurodegenerativna bolest i općenito se vjeruje da prvenstveno pogađa dopaminergičke neurone crne supstance [101,102]. Često se vjeruje da je patološka progresija PD jednostavan proces koji uključuje selektivnu degeneraciju nigrostriatalnog puta i istovremeno smanjenje strijatalnog dopamina [103]. Ovaj model je usmjerio razvoj postojećih terapija za PB i istraživanja za nove. Većina njih se fokusira na ublažavanje motoričkih simptoma, a ne na modificiranje bolesti [103]. Prepoznavanje nekoliko nemotornih simptoma PD koji se odnose na degeneraciju nedopaminergičkih transmiterskih sistema [104] učinilo je ove terapije manje efikasnim.

Ovi nemotorički simptomi uključuju olfaktornu disfunkciju, abnormalnosti spavanja, gastrointestinalnu disfunkciju, anksioznost, depresiju i bol [105]. Ovo, zajedno sa činjenicom da lijekovi poput levodope gube efikasnost i uzrokuju diskinezije i anomalije ponašanja kod mnogih pacijenata, zahtijeva razvoj efikasne terapije koja cilja i na motorne i nemotorne puteve. Iako postoje brojne studije o poboljšanju potencijala MJ na različite nemotoričke simptome povezane s PD, međutim, nije sigurno da li oni označavaju terapeutski učinak MJ protiv Parkinsonove bolesti. MJ je ublažio efekat UCMS sličan anksioznosti kod miševa [22]. Ovo je u skladu sa rezultatom uočenim u studiji [18] gdje je MJ (5-20 mg/kg, ip) poboljšao spontane mišićne aktivnosti koje su u početku smanjene UCMS kod miševa.

MJ je smanjio period nepokretnosti u FST i TST [37]. Učinak MJ na motoričke simptome proučavali su Alabi et al. [89]. Preokrenuo je rotenonom izazvane deficite u lokomotornoj aktivnosti i uzgojnom ponašanju kod pacova. Značajno inhibira rotenonom indukovanu redukciju dopamina u strijatumu, srednjem mozgu i prefrontalnom korteksu i povećava ekspresiju tirozin hidroksilaze i dopamina u striatumu i supstanciji nigra pacova izazvanih rotenonom [89]. Sa gubitkom dopaminergičkih neurona, lokalna zaliha dopamina je povezana s motoričkim deficitima [106]. MJ takođe poboljšava histomorfologiju sprečavanjem i vraćanjem oštećenja neurona u SN i strijatumu štakora izazvanih rotenonom. Očuvao je dendritsku mrežu u supstanciji nigra i strijatumu štakora izazvanih rotenonom [89].

ZAKLJUČAKNAPOMENE

Patogeneza mnogih neuroloških poremećaja i neurodegenerativnih bolesti ima uzročne veze s oksidativnim stresom, upalom i neurotransmiterskom dishomeostazom. Ovi poremećaji pokazuju simptome kao što su anksioznost, depresija, agresija, psihoza i oštećenje pamćenja. Nedavni dokazi koji naglašavaju terapijski potencijal MJ u upravljanju ovim simptomima i dalje su pregledani neurološki poremećaji. Izvještaji iz različitih studija navode da MJ posjeduje sposobnost da djeluje kao antioksidans, protuupalno, antineurogenerativno i sredstvo za regulaciju neurotransmitera. Njegova neuroprotektivna i anti-neurodegenerativna svojstva u mozgu glodara također su bila uključena u Alchajmerovu i Parkinsonovu bolest. Iako različite studije naglašavaju neuroprotektivno svojstvo MJ, nijedna nije ispitala tačan mehanizam MJ. Stoga će dalje razumijevanje mehanizma djelovanja MJ dati bolji uvid u modeliranje MJ kao ciljane terapije za upravljanje bolestima mozga.

zašto cistanche ima efikasnu neuroprotekciju

Cistanche je prirodna biljka koja se tradicionalno koristi u kineskoj medicini za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući neurološke poremećaje. Istraživanja su pokazala da cistanche sadrži određene bioaktivne spojeve kao što su ehinakozid i akteozid koji imaju snažna neuroprotektivna svojstva. Utvrđeno je da ovi spojevi štite moždane stanice od oksidativnog stresa i upale, koji su glavni uzroci neuroloških oštećenja i degeneracije. Osim toga, pokazalo se da cistanche poboljšava cirkulaciju krvi i poboljšava kognitivne funkcije, što dodatno doprinosi njegovim neuroprotektivnim efektima. Sve u svemu, cistanche može biti efikasan prirodni lijek za promicanje i održavanje zdravlja mozga.

REFERENCE

1Cohen S, Flescher E. Metil jasmonat: biljni hormon stresa kao lijek protiv raka. Phytochemistry 2009;70: 1600-1609.

2. Umukoro S, Olugbemide AS. Antinociceptivni efekti metil jasmonata u eksperimentalnih životinja. J Nat Med 2011; 65:466-470.

3. Besson JCF, de Carvalho Picoli C, Matioli G, Natali MRM. Metil jasmonat: fitohormon s potencijalom za liječenje upalnih bolesti crijeva. J Pharm Pharmacol 2018;70:178-190.

4. Dang HT, Lee HJ, Yoo ES, Hong J, Bao B, Choi JS, et al. Novi analozi jasmonata kao potencijalni protuupalni agensi. Bioorg Med Chem 2008;16:10228-10235.

5. Cesari IM, Carvalho E, Figueiredo Rodrigues M, Mendonça Bdos S, Amôedo ND, Rumjanek FD. Metil jasmonat: navodni mehanizmi djelovanja na ciklus ćelija raka, metabolizam i apoptozu. Int J Cell Biol 2014;2014:572097.

6. Farmer EE, Ryan CA. Interplant komunikacija: metil jasmonat u zraku inducira sintezu inhibitora proteinaze u listovima biljaka. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:7713- 7716.

7. Rotem R, Heyfets A, Fingrut O, Blickstein D, Shaklai M, Flescher E. Jasmonates: novi agensi protiv raka koji djeluju direktno i selektivno na mitohondrije ljudskih ćelija raka. Cancer Res 2005;65:1984-1993.

8. Parra-Lobato MC, Fernandez-Garcia N, Olmos E, Alvarez Tinaut MC, Gómez-Jiménez MC. Antioksidativna odbrana izazvana metil jasmonatom u apoplastu korijena iz sadnica suncokreta. Environ Exp Bot 2009;66:9-17.

9. Kuroda K, Inoue N, Ito Y, Kubota K, Sugimoto A, Kakuda T, et al. Sedativni efekti mirisa čaja jasmina i (R)-(-)-linalola, jedne od njegovih glavnih komponenti mirisa, na aktivnost autonomnog živca i stanja raspoloženja. Eur J Appl Physiol 2005;95:107-114.

10. Fingrut O, Flescher E. Hormoni stresa biljaka potiskuju proliferaciju i indukuju apoptozu u ljudskim ćelijama raka. Leukemia 2002;16:608-616.

11. Fingrut O, Reischer D, Rotem R, Goldin N, Altboum I, Zan-Bar I, et al. Jasmonati indukuju neapoptotičku smrt u ćelijama B-limfoma visoke rezistencije mutantnih p53-koji eksprimiraju. Br J Pharmacol 2005;146:800-808. 12. Flescher E. Jasmonates--novu porodicu lijekova protiv raka. Anticancer Drugs 2005;16:911-916.

13. Ofer K, Gold D, Flescher E. Metil jasmonat izaziva blokadu ćelijskog ciklusa i ćelijsku smrt u amitohondrijskom parazitu Trichomonas vaginalis. Int J Parasitol 2008;38:959-968.

14. Palmieri B, Iannitti T, Capone S, Flescher E. Preliminarna studija lokalnog liječenja preneoplastičnih i malignih lezija kože korištenjem metil jasmonata. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011;15:333-336.

15. Raviv Z, Zilberberg A, Cohen S, Reischer-Pelech D, Horrix C, Berger MR, et al. Metil jasmonat smanjuje ekspresiju survivina i senzibilizira ćelije karcinoma debelog crijeva prema TRAIL-indukovanoj citotoksičnosti. Br J Pharmacol 2011;164: 1433-1444.

16. Hossain SJ, Aoshima H, Koda H, Kiso Y. Mirisi u oolong čaju koji pojačavaju odgovor GABAA receptora. Biosci Biotechnol Biochem 2004;68:1842-1848.

17. Annafi OS, Aluko OM, Eduviere AT, Omorogbe O, Umukoro S. Vjerovatni mehanizmi uključeni u antipsihotičku aktivnost metil jasmonata kod miševa. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2017;390:883-892. 18. Adebesin A, Adeoluwa OA, Eduviere AT, Umukoro S. Metil jasmonat atenuiran lipopolisaharidom izazvano depresivno ponašanje kod miševa. J Psychiatr Res 2017;94: 29-35.

19. Eduviere AT, Omorogbe O, Umukoro S. Metil jasmonat poboljšava memorijske deficite kod miševa izloženih paradigmi pasivnog izbjegavanja. J Neurosci Res 2017;1:6.

20. Eduviere AT, Umukoro S, Aderibigbe AO, Ajayi AM, Adewole FA. Metil jasmonat poboljšava performanse pamćenja kroz inhibiciju oksidativnog stresa i aktivnosti acetilholinesteraze kod miševa. Life Sci 2015;132:20-26.

21. Solomon U, Eduviere AT. Metil jasmonat ublažava poremećaj pamćenja i smanjuje nivoe biomarkera neuroinflamacije u mozgu izazvanih lipopolisaharidom kod miševa. Brain Res Bull 2017;131:133-141.

22. Umukoro S, Aluko OM, Eduviere AT, Owoeye O. Evaluacija adaptogenih svojstava metil jasmonata kod miševa izloženih nepredvidivom hroničnom blagom stresu. Brain Res Bull 2016;121:105-114.

23. Aluko OM, Umukoro S, Annafi OS, Adewole FA, Omorogbe O. Efekti metil jasmonata na akutne reakcije na stres kod miševa podvrgnutih prisilnom plivanju i anoksičnim testovima. Sci Pharm 2015;83:635-644.

24. Ghasemi Pirbaluti A, Sajjadi SE, Parang K. Pregled (istraživanje i patenti) o jasmonskoj kiselini i njenim derivatima. Arch Pharm (Weinheim) 2014;347:229-239.

25. Scognamiglio J, Jones L, Letizia CS, Api AM. Pregled mirisnog materijala o metil dihidro jasmonatu. Food Chem Toxicol 2012;50 Suppl 3:S562-S571.

26. Agencija za zaštitu životne sredine (EPA). Metil jasmonat izuzeće od zahtjeva tolerancije. Washington, DC: Agencija za zaštitu okoliša;2013. str.22789-22794.

27. Organizacija Ujedinjenih nacija za hranu i poljoprivredu (FAO); Svjetska zdravstvena organizacija (WHO). Zajednički FAO/WHO stručni komitet za aditive u hrani (JECFA). Ženeva: Svjetska zdravstvena organizacija;2004.

28. Hoehn-Saric R. Neurotransmiteri u anksioznosti. Arch Gen Psychiatry 1982;39:735-742.

29. Kaur S, Singh R. Uloga različitih neurotransmitera u anksioznosti: sistemski pregled. Int J Pharm Sci Res 2017;8:411-421.

30. Martin EI, Ressler KJ, Binder E, Nemeroff CB. Neurobiologija anksioznih poremećaja: snimanje mozga, genetika i psihoneuroendokrinologija. Psychiatr Clin North Am 2009; 32:549-575.

31. Nuss P. Anksiozni poremećaji i GABA neurotransmisija: poremećaj modulacije. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11:165-175.

32. Annafi OS, Umukoro S, Eduviere AT. Procjena antikonvulzivnog i anksiolitičkog potencijala metil jasmonata kod miševa. Sci Pharm 2014;82:643-654.

33. Cowen PJ. Neuroendokrini i neurohemijski procesi u depresiji. Psychopathol Rev 2016;3:3-15. 34. Moret C, Briley M. Važnost norepinefrina u depresiji. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7(Suppl 1):9-13.

35. Baars MY, Müller MJ, Gallhofer B, Netter P. Depresivni i agresivni odgovori na frustraciju: izrada upitnika i njegova validacija na uzorku muških alkoholičara. Depress Res Treat 2011;2011:352048.

36. Palazidou E. Neurobiologija depresije. Br Med Bull 2012;101:127-145.

37. Umukoro S, Akinyinka AO, Aladeokin AC. Antidepresivna aktivnost metil jasmonata, hormona biljnog stresa kod miševa. Pharmacol Biochem Behav 2011;98:8-11.

38. Allison DJ, Ditor DS. Uobičajena upalna etiologija depresije i kognitivnih oštećenja: terapijski cilj. J Neuroinflammation 2014;11:151.

39. Zomkowski AD, Santos AR, Rodrigues AL. Putrescin proizvodi efekte slične antidepresivima u testu prisilnog plivanja i testu ovjesa repa kod miševa. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:1419-1425.

40. Blair RJ. Psihopatija, frustracija i reaktivna agresija: uloga ventromedijalnog prefrontalnog korteksa. Br J Psychol 2010; 101 (Pt 3):383-399.

41. Tam FW-m, Taki M. Maltretiranje među djevojkama u Japanu i Hong Kongu: ispitivanje modela frustracije-agresije. Educ Res Eval 2007;13:373-399.

42. Umukoro S, Eduviere AT, Aladeokin AC. Antiagresivna aktivnost metil jasmonata i vjerojatni mehanizam njegovog djelovanja kod miševa. Pharmacol Biochem Behav 2012;101: 271-277.

43. de Boer SF, Koolhaas JM. 5-Agonisti i agresija HT1A i 5-HT1B receptora: farmakološki izazov hipoteze o nedostatku serotonina. Eur J Pharmacol 2005;526: 125-139.

44. Gowin JL, Swann AC, Moeller FG, Lane SD. Zolmitriptan i ljudska agresija: interakcija s alkoholom. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:521-531. 45. Nelson RJ, Chiavegatto S. Agresija kod nokaut miševa. ILAR J 2000;41:153-162.

46. ​​Takahashi A, Miczek KA. Neurogenetika agresivnog ponašanja: studije na glodarima. Curr Top Behav Neurosci 2013; 17:3-44.

47. McEwen BS. Centralni efekti hormona stresa na zdravlje i bolest: razumijevanje zaštitnih i štetnih učinaka stresa i medijatora stresa. Eur J Pharmacol 2008;583: 174-185.

48. Rajkumar R, Wu Y, Farooq U, Tan WH, Dawe GS. Stres aktivira nukleus incertus i modulira plastičnost u hipokampalno-medijalnom prefrontalnom kortikalnom putu. Brain Res Bull 2016;120:83-89.

49. McEwen BS, Nasca C, Grey JD. Učinci stresa na neuronsku strukturu: hipokampus, amigdalu i prefrontalni korteks. Neuropsychopharmacology 2016;41:3-23.

50. Oken BS, Chamine I, Wakeland W. Sistemski pristup stresu, stresorima i otpornosti kod ljudi. Behav Brain Res 2015;282:144-154.

51. Panossian AG. Adaptogeni kod mentalnih poremećaja i poremećaja ponašanja. Psychiatr Clin North Am 2013;36:49-64.

52. Rothman SM, Mattson MP. Nepovoljan stres, hipokampalne mreže i Alchajmerova bolest. Neuromolecular Med 2010;12:56-70.

53. Fendt M, Fanselow MS. Neuroanatomska i neurohemijska osnova uslovljenog straha. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:743-760.

54. Zlatni PE. Upotreba treninga izbjegavanja u studijama modulacije memorije. Behav Neural Biol 1986;46: 87-98.

55. Baarendse PJ, van Grootheest G, Jansen RF, Pieneman AW, Ogren SO, Verhage M, et al. Diferencijalno uključivanje dorzalnog hipokampusa u pasivno izbjegavanje kod C57bl/6J i DBA/2J miševa. Hippocampus 2008;18:11-19.

56. McGaugh JL. Amigdala modulira konsolidaciju sjećanja na emocionalno uzbudljiva iskustva. Annu Rev Neurosci 2004;27:1-28.

57. Aluko OM, Umukoro S. Metil jasmonat preokreće hronične disfunkcije pamćenja izazvane stresom kroz modulaciju monoaminergičke neurotransmisije, antioksidativnog odbrambenog sistema i ekspresije Nrf2. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2020;393:2339-2353.

58. Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson FB, Dixon LB. Tim za istraživanje ishoda pacijenata sa shizofrenijom (PORT): ažurirane preporuke za liječenje 2009. Schizophr Bull 2010;36:94-103.

59. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atipični antipsihotici i rizik od iznenadne srčane smrti. N Engl J Med 2009;360:225-235.

60. Draper ML, Stutes DS, Maples NJ, Velligan DI. Trening kognitivne adaptacije za ambulantne pacijente sa shizofrenijom. J Clin Psychol 2009;65:842-853.

61. Barch DM, Sheffield JM. Kognitivna oštećenja kod psihotičnih poremećaja: uobičajeni mehanizmi i mjerenje. Svjetska psihijatrija 2014;13:224-232.

62. Annafi O. Procjena antipsihotičnih efekata metil jasmonata kod miševa. Ibadan: Univerzitet u Ibadanu; 2017. [Disertacija].

63. Lakshmi B, Sudhakar M. Skrining ekstrakta listova Psidium guajava za antistresno djelovanje u različitim eksperimentalnim životinjskim modelima. Pharmacogn Res 2009;1:359-366.

64. Larzelere MM, Jones GN. Stres i zdravlje. Prim Care 2008;35:839-856.

65. Panossian A, Wikman G. Efekti adaptogena na centralni nervni sistem i molekularne mehanizme povezane sa njihovom aktivnošću zaštite od stresa. Pharmaceuticals (Basel) 2010;3:188-224.

66. Vaváková M, Ďuračková Z, Trebatická J. Markeri oksidativnog stresa i neuro progresije kod depresivnog poremećaja. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:898393.

67. Munhoz CD, García-Bueno B, Madrigal JL, Lepsch LB, Scavone C, Leza JC. Neuroinflamacija izazvana stresom: mehanizmi i nove farmakološke mete. Braz J Med Biol Res 2008;41:1037-1046.

68. Aluko OM, Umukoro S. Uloga purinergičkih signalnih puteva u adaptogenoj aktivnosti metil jasmonata kod pacova izloženih nepredvidivom hroničnom blagom stresu. Drug Metab Pers Ther 2020. doi: 10.1515/dmdi-2020-0117. [Epub prije štampanja]

69. Zhu Q, Gu L, Wang Y, Jia L, Zhao Z, Peng S, et al. Uloga alfa-1 i alfa{2}} adrenoreceptora u ograničavanju ozljede jetre izazvane stresom kod miševa. PLoS One 2014;9:e92125.

70. Han SG, Kim Y, Kashon ML, Pack DL, Castranova V, Vallyathan V. Korelati oksidativnog stresa i aktivnosti slobodnih radikala u serumu asimptomatskih zavarivača iz brodogradilišta. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1541-1548.

71. Adelaja AO, Oluwole OG, Aluko OM, Umukoro S. Metil jasmonat odgađa latentnost anoksičnih konvulzija normalizacijom nivoa biomarkera oksidativnog stresa u mozgu i sadržaja kortikosterona u serumu kod miševa sa ponovljenim anoksičnim stresom. Drug Metab Pers Ther 2020. doi 10.1515/dmpt2020-0129. [Epub prije štampanja]

72. Shanmugarajan T. Potencijal biljnog hormona stresa metil jasmonata protiv oksidativnog stresa oslabljenog lipopolisaharidom i artritisa kod eksperimentalnih životinja. Int J Green Pharm 2018;12 Suppl 3:S561-S569.

73. Gadamsetty G, Maru S, Sarada N. Antioksidativno i protuupalno djelovanje metanolnog ekstrakta lista tradicionalno korištene ljekovite biljke Mimusops elengi L. J Pharm Sci Res 2013;5:{4}}.

74. Oyedapo O, Adewunmi C, Iwalewa E, Makanju V. Analgetsko, antioksidativno i antiinflamatorno djelovanje 2'-hidroksi-2,4'-dimetoksihalkona i 4-hidroksihalkona kod miševa. J Biol Sci 2008;8:131-136.

75. Dinarello CA. Protuupalni agensi: sadašnjost i budućnost. Cell 2010;140:935-950.

76. Ming Z, Wotton CA, Appleton RT, Ching JC, Loewen ME, Sawicki G, et al. Sistemska promjena kortikalne neuromodulacije posredovana lipopolisaharidom uključuje povećanje aktivnosti monoamin oksidaze-a i acetilholinesteraze. J Neuroinflammation 2015; 12:37.

77. Frühauf PK, Ineu RP, Tomazi L, Duarte T, Mello CF, Rubin MA. Spermin poništava deficit memorije izazvan lipopolisaharidom kod miševa. J Neuroinflammation 2015; 12:3.

78. Shaftel SS, Kyrkanides S, Olschowka JA, Miller JN, Johnson RE, O'Banion MK. Trajna hiperekspresija IL-1 beta hipokampusa posreduje u hroničnoj neuroinflamaciji i ublažava patologiju Alchajmerovog plaka. J Clin Invest 2007;117: 1595-1604.

79. Song JH, Lee JW, Shim B, Lee CY, Choi S, Kang C, et al. Glicirizin ublažava neuroinflamaciju i deficit pamćenja izazvan sistemskim tretmanom lipopolisaharida kod miševa. Molecules 2013;18:15788-15803.

80. Hein AM, O'Banion MK. Neuroinflamacija i pamćenje: uloga prostaglandina. Mol Neurobiol 2009;40:15-32.

81. Hein AM, Stutzman DL, Bland ST, Barrientos RM, Watkins LR, Rudy JW, et al. Prostaglandini su neophodni i dovoljni da izazovu kontekstualne smetnje učenja straha nakon injekcija interleukina{1}} beta u dorzalni hipokampus. Neuroscience 2007;150:754-763.

82. Lee HJ, Maeng K, Dang HT, Kang GJ, Ryou C, Jung JH, et al. Protuupalni efekat metil dihidro jasmonata (J2) je posredovan putem NF-B. J Mol Med (Berl) 2011;89: 83-90.

83. Dang HT, Lee YM, Kang GJ, Yoo ES, Hong J, Lee SM, et al. In vitro stabilnost i in vivo antiinflamatorna efikasnost sintetičkih jasmonata. Bioorg Med Chem 2012;20:4109-4116.

84. Moon JM, Thapliyal N, Hussain KK, Goyal RN, Shim YB. Elektrohemijski biosenzori na bazi polimera za neurotransmitere: pregled. Biosens Bioelectron 2018;102: 540-552.

85. Hasler G. Patofiziologija depresije: imamo li čvrste dokaze od interesa za kliničare? Svjetska psihijatrija 2010;9:155-161.

86. Adell A, Castro E, Celada P, Bortolozzi A, Pazos A, Artigas F. Strategije za proizvodnju antidepresiva bržeg djelovanja. Drug Discov Today 2005;10:578-585.

87. Blokland A. Acetilholin: neurotransmiter za učenje i pamćenje? Brain Res Brain Res Rev 1995;21:285-300. 88. Hasselmo ME. Uloga acetilholina u učenju i pamćenju. Curr Opin Neurobiol 2006;16:710-715.

89. Alabi AO, Ajayi AM, Ben-Azu B, Omorobge O, Umukoro S. Metil jasmonat ublažava motorne deficite izazvane rotenonom kod pacova kroz svoju neuroprotektivnu aktivnost i povećanu ekspresiju imunopozitivnih ćelija tirozin hidroksilaze. Metab Brain Dis 2019;34:1723-1736.

90. Tabrez S, Jabir NR, Shakil S, Greig NH, Alam Q, Abuzenadah AM, et al. Sinopsis o ulozi tirozin hidroksilaze u Parkinsonovoj bolesti. CNS Neurol Disord Drug Targets 2012; 11:395-409.

91. Johnson ME, Salvatore MF, Maiolo SA, Bobrovskaya L. Tirozin hidroksilaza kao čuvar odgovora centralnog i perifernog tkiva u Parkinsonovoj progresiji: dokazi iz kliničkih studija i modeli neurotoksina. Prog Neurobiol 2018;165-167:1-25.

92. Burnstock G. Uvod u uloge purinergičke signalizacije u neurodegeneraciji, neuroprotekciji i neuroregeneraciji. Neuropharmacology 2016;104:4-17.

93. Eduviere AT, Umukoro S, Adeoluwa OA, Omogbiya IA, Aluko OM. Mogući mehanizmi uključeni u atenuaciju deficita pamćenja izazvanog lipopolisaharidom metil jasmonatom kod miševa. Neurochem Res 2016;41:3239-3249.

94. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. Predviđanje globalnog opterećenja Alchajmerove bolesti. Alchajmerov dement 2007;3:186-191.

95. Smith MA, Rottkamp CA, Nunomura A, Raina AK, Perry G. Oksidativni stres kod Alchajmerove bolesti. Biochim Biophys Acta 2000;1502:139-144.

96. Luca M, Luca A, Calandra C. Uloga oksidativnog oštećenja u patogenezi i progresiji Alchajmerove bolesti i vaskularne demencije. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:504678.

97. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. Uloga oksidativnog stresa u Alchajmerovoj bolesti. Biomed Rep 2016;4:519-522.

98. Weintraub MK, Bisson CM, Nouri JN, Vinson BT, Eimerbrink MJ, Kranjac D, et al. Imatinib metansulfonat smanjuje hipokampalni amiloid- i obnavlja kognitivne funkcije nakon ponovljene izloženosti endotoksinu. Brain Behav Immun 2013;33:24-28.

99. Lee JW, Lee YK, Yuk DY, Choi DY, Ban SB, Oh KW, et al. Neuro-upala izazvana lipopolisaharidom uzrokuje kognitivno oštećenje kroz povećanje proizvodnje beta-amiloida. J Neuroinflammation 2008; 5:37.

100. Agostinho P, Cunha RA, Oliveira C. Neuroinflamacija, oksidativni stres i patogeneza Alchajmerove bolesti. Curr Pharm Des 2010;16:2766-2778.

101. Sulzer D. Višestruke hipoteze za gubitak dopaminskih neurona kod Parkinsonove bolesti. Trends Neurosci 2007;30:244-250.

102. Jenner P, Olanow CW. Patogeneza ćelijske smrti kod Parkinsonove bolesti. Neurology 2006;66(10 Suppl 4):S24- S36.

103. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodriguez M, et al. Nedostaju dijelovi u slagalici Parkinsonove bolesti. Nat Med 2010;16:653-661.

104. Lang AE, Obeso JA. Izazovi kod Parkinsonove bolesti: obnova nigrostriatalnog dopaminskog sistema nije dovoljna. Lancet Neurol 2004;3:309-316.

105. O'Sullivan SS, Williams DR, Gallagher DA, Massey LA, Silveira-Moriyama L, Lees AJ. Nemotorički simptomi kao tegobe kod Parkinsonove bolesti: kliničko-patološka studija. Mov Disord 2008;23:101-106.

106. Dhanalakshmi C, Janakiraman U, Manivasagam T, Justin Thenmozhi A, Essa MM, Kalandar A, et al. Vanilin je ublažio poremećaje u ponašanju, neurohemijske deficite, oksidativni stres i apoptozu na pacovskom modelu Parkinsonove bolesti izazvanog rotenonom. Neurochem Res 2016;41: 1899-1910.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Katedra za fiziologiju,

2 Neuro-Lab, Škola zdravlja i zdravstvene tehnologije, Federalni tehnološki univerzitet, Akure,

3 Odsjek za farmakologiju i terapiju, Univerzitet u Ibadanu, Ibadan,

4 Odsjek za ljudsku anatomiju, Škola zdravlja i zdravstvene tehnologije, Federalni tehnološki univerzitet, Akure, Nigerija