Metabolička homeostaza aminokiselina i dijabetesna bolest bubrega-25% ehinakozid

7. Aminokiseline razgranatog lanca

Aminokiseline razgranatog lanca (BCAA) leucin, izoleucin i valin su sve esencijalne AA koje mogu sintetizirati samo bakterije, biljke i gljive, a mogu se dobiti i iz dijetalnih pilećih prsa, govedine, tunjevine, graha i trešanja. Za razliku od većine AA, BCAA se pretvaraju u svoje keto kiseline (BCKA) u skeletnim mišićima, a zatim se oslobađaju u sistemsku cirkulaciju [72]. BCAA su dobro poznate po svojoj ključnoj ulozi u promociji sinteze mišićnog proteina i modulaciji energetskog metabolizma tokom vježbanja, a oba su posredovana aktivacijom mTOR signalnog puta [73]. Dodatni BCAA ili djeluju kao ključni nutritivni signali ili metabolički regulatori za homeostazu glukoze, imunološki odgovor i razvoj crijeva. Takođe treba napomenuti da je suplementacija BCAA posebno neophodna zadijabetes tipa 2pacijenata sa početnimbubrežna disfunkcija[74]. Prijavljeno je da se BCAA suprotstavljajuoksidativni stresububrezi dijabetičarapacova iublažavaju dijabetičku ozljedu bubrega, kao što jeglomerularna hipertrofija, koji je uglavnom bio posredovan putem JNK/TGF- 1/MMP-9 puta [75] (Slika 6).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE 25% Echinacoside I 9% ACTEOSIDE(VERBASCOSIDE) CISTANCHE ZA BUBREGE

Uprkos prednostima BCAA u metaboličkom zdravlju, studije su takođe prepoznale da poremećaj homeostaze BCAA doprinosi patološkim stanjima dijabetesa na životinjskim modelima gojaznosti i dijabetesa [76]. Klinički, jaki visoki nivoi BCAA u plazmi nalaze se kod dijabetičara [77]. U okolnostima visokog nivoa glukoze, sposobnost razgradnje mišićnih proteina je jača od oksidacije BCAA; u kombinaciji sa ozbiljnom hipoksijom zbog upale i ER stresa, rezultira katabolizmom supresije BCAA [73]. U međuvremenu, dijabetička crijevna mikrobna disbioza uzrokovana rezistencijom na inzulin također zaustavlja razgradni metabolizam BCAA [78,79]. Izmijenjeni BCAA katabolizam uglavnom je rezultat izmijenjene enzimske aktivnosti prva dva enzima: aminotransferaze razgranatog lanca (BCAT) i dehidrogenaze keto kiseline (BCKD). Kod DIO miševa, visoki nivoi BCAA/BCKA suprimirali su aktivaciju Akt2 i promovirali degradaciju ovisnu o Akt2 ubikvitin-proteazomu putem mTORC2 puta, ovisno o E3 ligazi Mul1, što je konačno dovelo do ozbiljnog poremećaja metabolizma glukoze i lipida u jetri i teške inzulinske rezistencije u jetra [80]. Kako se dijabetes razvijao i DKD, nivoi BCAA u plazmi su počeli da opadaju. Kako dugi periodi hiperinzulinemije čine da insulin indukuje povećanje regulacije BCKD kompleksa i defosforilaciju BCKD, BCAA su se smanjivale, što je dovelo do progresije DKD u modelu štakora sa nefrektomijom 5/6 [81] (Slika 6). Sve u svemu, ciljanje metabolizma BCAA može pomoći u sprječavanju ne samo razvoja teških metaboličkih poremećaja glukoze i lipida, već i progresivne bubrežne disfunkcije, posebno kod pacijenata s dijabetesom.

Slika 6. Uloga BCAA i njihov razgradni metabolizam u zdravlju i bolesti. Reverzibilna reakcija transaminacije BCAA katabolizma uglavnom se javlja u skeletnim mišićima. Nakon što se BCKA vraćaju u cirkulaciju, većina ih se oksidativno dekarboksilira u jetri. U zdravstvenim stanjima, BCAA suplementacija održava sintezu proteina, energetski metabolizam, homeostazu glukoze, imunološki odgovor, razvoj crijeva i zaštitu bubrega. U dijabetičkim stanjima, prekomjerni nivoi BCAA, u kombinaciji s crijevnom mikrobnom disbiozom, doprinijet će hiperglikemiji i hiperinzulinemiji. Suprotno tome, niski nivoi BCAA dovešće do opadanja bubrežne funkcije. Skraćenice: BCKDC, BCKDC kompleks; JNK, c-Jun N-terminalna kinaza; MMP-9, matriksna metaloproteinaza-9.

8. Diskusija i očekivani budući izgledi

Kao što je poznato za esencijalne nutrijente, AA su uključeni u održavanje i regulaciju metaboličke homeostaze. U normalnim okolnostima, unos odgovarajućih količina AA igra blagotvornu ulogu u održavanju funkcija tijela, kao što su sinteza proteina i polipeptidnih hormona, energetski balans, regulacija glukoze i metabolizma lipida. Ovaj pregled sažeo je prednosti nekoliko AA. Kod ljudi, histidin može igrati uloguprotuupalno, antioksidans, ibubrežno-zaštitna uloga; triptofan može regulisati metabolizam glukoze; glutamin može održati nivoe glikogena u krvi; i BCAA mogu odoljeti oksidativnom stresu i ublažiti oštećenje bubrega kod dijabetesa. Nadalje, triptofan je pokazao zaštitne učinke na ozljedu crijevne barijere in vitro, metionin je bio koristan za otpornost na oksidativni stres in vitro i obnavljanje fetalne bubrežne displazije uzrokovane pothranjenošću trudnih štakora, a zabilježeno je da glutamin inhibira oksidonitrozativni stres i štiti funkciju bubrega. Štakori izazvani STZ (Slika 7)

Slika 7. Mehanizmi djelovanja izmijenjene metaboličke homeostaze AA naDKD progresija, AA kao što se njihovi metaboliti (tj. IMP, IS, PS i Hcy) aktivirajububrežni oksidativni stres, ER stres, inflamacijska fibroza i relativni signalni put apoptoze, koji može promovirati progresivno oštećenje bubrega poddijabetička stanja. Skraćenice: IGR, poremećena regulacija glukoze; IGT, poremećena tolerancija glukoze; IR, insulinska rezistencija.

Međutim, funkcija AA također ovisi o metaboličkoj homeostazi. Faktori kao što su neodgovarajući unos, inzulinska rezistencija i neravnoteža crijevnih bakterija uništit će izvornu metaboličku ravnotežu AA, zbog čega će izgubiti svoje blagotvorno djelovanje, pa čak i uzrokovati štetu tijelu tako što će postati patogeni faktor progresije DKD-a koji se temelji na fazi osnovne eksperimentalne studije. Na primjer, zbog dijabetičke crijevne mikrobne disbioze, abnormalna akumulacija intermedijarnog proizvoda IMP, dobivenog iz histidina, ne samo da oštećuje crijevnu barijeru i izaziva upalu, već također uzrokuje inzulinsku rezistenciju, uništava toleranciju na glukozu, pa čak može biti i glavni faktor koji dovodi do DKD-a. .

Mikrobno proizveden IS izveden iz triptofana vezuje se za AHR kao specifični ligand i stimuliše NF-κB p65/TGF- 1 signalni put da izazove upalu bubrega i fibrozu. Poremećaj metabolizma metionina ne samo da uzrokuje poremećaj metilacije DNK, već dovodi i do abnormalnog povećanja metaboličkih intermedijara Cys i Hcy, uzrokuje otpornost na inzulin, inducira apoptozu bubrežnih tubularnih stanica i podocita i pogoršava oštećenje bubrežne funkcije. Prekomjeran unos glutamina će uzrokovati upalu bubrega i fibrozu putem aktivacije GFPT. Zbog crijevnog poremećaja, tirozin se abnormalno pretvara u PS kroz metabolizam jetre, što može uzrokovati zadebljanje bazalne membrane glomerula, uništavanje podocita, vaskularnu upalu i fibrozu, što dovodi do proteinurije. Poremećeni katabolizam BCAA blokira signalni put inzulina i uzrokuje poremećaje metabolizma glukoze i lipida (Slika 7). Ovo se može revidirati bilo za pozitivne ili negativne efekte metaboličke homeostaze AA na pojavu i razvoj DKD. Neravnoteža u metabolizmu AA često rezultira povećanjem štetnih cirkulirajućih metabolita, što dovodi do promjena u ćelijskim signalnim putevima, a zatim direktno ili indirektno inducira progresiju DKD. Iako bi se studije trebale fokusirati na pojašnjenje cilja, razmatranje veza metaboličke homeostaze različitih AA u spektru kako bi se objasnila patogeneza DKD je pogodnije za oporavak metabolizma AA i pruža učinkovitije strategije ishrane za kliničko liječenje DKD.

U interakciji između AA metaboličke homeostaze i DKD, može se vidjeti da na proizvodnju mnogih štetnih metabolita u velikoj mjeri utiče poremećaj crijevne barijere i poremećaj crijevne mikrobiote [82,83]. U dijabetičkim stanjima, brojnost crijevnih bakterija je značajno smanjena, struktura crijevnih bakterija se mijenja, a udio Bacteroides/Firmicutes phyla je promijenjen [84]. Istovremeno, serija omičkih analiza crijevnih mikrobnih metabolita također je pokazala da se u ovim uvjetima stvaraju mnogi uremični toksini. Usljed uništavanja crijevne mikrobiote, imunološki odgovor se pojačava, a time se postupno narušava barijerna funkcija crijevnog trakta, što rezultira kontinuiranim curenjem toksina iz crijevnog trakta u krvotok. Dušične grupe AA se na kraju metaboliziraju i čiste u bubrezima, što znači da ako se crijevna barijera i crijevna mikrobiota ne oporave efikasno u stadijumu dijabetesa, opterećenje bubrega će na kraju biti povećano, uzrokujući progresivnu bubrežnu disfunkciju. Shodno tome, ovaj rad je pregledao efekte mikrobno proizvedenih toksina, izvedenih iz AA, na razvoj DKD, a također je pokazao potencijalne ćelijske signalne puteve kojima oni posreduju da izazovu oštećenje bubrega. Zajedno, važno je za dijabetičare da obrate pažnju na zaštitu svojih crijevnih barijera i modulaciju crijevne mikrobiote kako bi se smanjilo crijevno curenje štetnih metabolita u ranoj fazi i bolje spriječile komplikacije dijabetesa i DKD iz perspektive ishrane.

Nedostaci postojećih dijagnostičkih biomarkera, kao što su uobičajeni kreatinin u krvi, dušik uree, serumski cistatin C, itd., postaju sve izraženiji. Klinički je utvrđeno da su nivoi kreatinina u krvi vrlo osjetljivi na unutrašnje i vanjske faktore kao što su unos proteina i razlike u lijekovima i metabolizmu pacijenata [85]. Azot ureje u krvi je vrlo osjetljiv na nefritis [86]. Trenutne nestašice utiču na tačnost dijagnoze i nedostatak dokaza o statusu uhranjenosti. Prema vezama između homeostaze AA i napretka DKD, neki potencijalni biomarkeri, kao što su IMP, IS, Hcy i PS, koji su gore spomenuti, izgleda da se koriste za kliničku dijagnozu DKD. Neravnoteža koncentracije u plazmi ili proporcije AA u tijelu također se može koristiti za predviđanje i dijagnozu bolesti. Na primjer, valin, Cys, N-acetil aspartat, izoleucin, asparagin, betain i L-metionin mogu biti glavni faktori progresije pacijenata sa dijabetesom tipa 2 do DKD, dok se smanjeni nivoi histidina i valina u plazmi mogu koristiti za razlikovanje pacijenata sa DKD od pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i zdravih kontrola [8,87]. Posebno je pojašnjeno da su BCAA i srodni metaboliti prepoznati kao potencijalni biomarkeri gojaznosti, insulinske rezistencije, dijabetesa tipa 2 i kardiovaskularnih bolesti u ljudskim kohortama [88,89]. Štaviše, takođe je potvrđeno da je modulacija BCAA katabolizma korisna u poboljšanju progresije dijabetesa [90], što je dalje predstavljeno inhibicijom natrijum/glukoznog kotransportera 2 [91,92]. Očekuje se da će promjene u metaboličkoj homeostazi AA u progresiji dijabetesa biti primijenjene za predviđanje i dijagnozu DKD. U stvari, integrativna analiza biomarkera metabolita, uključujući valin, leucin, izoleucin, prolin, tirozin, lizin, glutamat, glicin, alanin, palmitinsku kiselinu, 2-aminoadipinsku kiselinu, serin i citrulin, uspostavljena je za kliničku dijagnozu i liječenje predijabetesa i dijabetesa tipa 2 [93,94]. Danas, korištenje prednosti mašinskog učenja za analizu velikih podataka iz genomike, epigenetike, transkriptomike, proteomike i metabolomike u kliničkim aplikacijama u stvarnom svijetu pruža sjajnu priliku za razvoj više biomarkera i izbjegavanje fluktuacije informacija pojedinačnih ili izolovanih biomarkera o ukupnoj efikasnosti evaluacije. Za kliničko predviđanje i dijagnozu progresije DKD-a, možda bi bilo prikladnije provesti sveobuhvatnu evaluaciju zasnovanu na spektru homeostaze AA i cjelokupnom stanju metabolizma.

Sve u svemu, za pacijente saHBB koja nije zavisna od dijalize, pored preporučenog unosa proteina u ishrani od 0,8 g/kg tjelesne težine/dan koji preporučuju stručnjaci [95], ulogu metaboličke homeostaze AA treba razmotriti sveobuhvatno. Na primjer, prikladno je za pacijente sa DKD da dodaju histidin i BCAA i ograniče unos triptofana, metionina, glutamina i tirozina. Istovremeno, trebamo obratiti pažnju i na proporciju AA, te stalno optimizirati proteinsku ishranu.

Doprinosi autora: LL i QC su doprinijeli izradi ovog članka. QC i TW su doprinijeli ovoj diskusiji. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC i TW kritički su revidirali ovaj rukopis zbog važnog intelektualnog sadržaja i odobrili objavljivanje konačne verzije. LL, QC i TW su odgovorni za integritet ovog rada u cjelini. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovaj rad je finansiran od strane Nacionalne fondacije za prirodne nauke Kine (br. 81873100) i naučno-istraživačkog projekta Tianjin obrazovnog odbora (br. 2021KJ133).

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) Radna grupa za dijabetes. KDIGO 2022 smjernica kliničke prakse za liječenje dijabetesa kod kronične bolesti bubrega.Kidney Int.2022, 102, S1–S127. [CrossRef]

2. Američko udruženje za dijabetes. Uvod: Standardi medicinske njege kod dijabetesa-2022.Diabetes Care2022, 45, S1–S2. [CrossRef] [PubMed] 

3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Model prognostičke evaluacije pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.Ann. Palliat. Med.2021, 10, 6867–6872. [CrossRef] [PubMed] 

4. Vartak, T.; Godson, C.; Brennan, E. Terapeutski potencijal medijatora pro-razrješenja u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti.Adv. Drug Deliv. Rev.2021, 178, 113965. [CrossRef] [PubMed] 

5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Glomerularna hiperfiltracija.Nat. Rev. Nephrol.2022, 18, 435–451. [CrossRef] [PubMed] 

6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolewski, B.; O'Neil, K.; Willency, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; et al. Cirkulirajući proteini štite od opadanja bubrega i progresije u završnu bubrežnu bolest kod pacijenata sa dijabetesom.Sci. Transl. Med.2021, 13, eabd2699. [CrossRef] 

7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Dijetalni proteini, metabolizam i starenje.Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 5–34. [CrossRef] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Poremećaj metabolizma aminokiselina i njegova korelacija s progresijom dijabetesne bolesti bubrega kod dijabetes melitusa tipa 2.Nutrienti2022, 14, 3345. [CrossRef] 

9. Hu, X.; Guo, F. Senziranje aminokiselina u metaboličkoj homeostazi i zdravlju.Endocr. Rev.2021, 42, 56–76. [CrossRef]

10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; et al. DEPDC5-zavisni mTORC1 signalni mehanizmi su kritični za efekte protiv napadaja akutnog gladovanja.Cell Rep.2022, 40, 111278. [CrossRef] 

11. Fang, H.; Stone, K.; Wanders, D.; Forney, L.; Gettys, T. Poreklo, evolucija i budućnost ograničenja metionina u ishrani.Annu. Rev. Nutr.2022, 42, 201–226. [CrossRef] [PubMed]

12. Green, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Molekularni mehanizmi ograničenja u ishrani koji promoviraju zdravlje i dugovječnost.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022, 23, 56–73. [CrossRef] [PubMed]

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop