Mezenhimalne matične ćelije i ekstracelularne vezikule u terapiji bubrežnih bolesti
Mar 06, 2023
Yuling Huang i Lina Yang*
Abstract
Bolesti bubrega predstavljaju prijetnju ljudskom zdravlju zbog sve veće incidencije i stope smrtnosti. U pretkliničkim i kliničkim studijama, potvrđeno je da su mezenhimalne matične ćelije (MSC) efikasne i sigurne kada se koriste za liječenje bolesti bubrega. MSC igraju svoju ulogu uglavnom tako što izlučuju trofičke faktore i isporučuju ekstracelularne vezikule (EV). Genetski materijali i proteini sadržani u MSC izvedenim EV-ima (MSC-EV), kao važnom sredstvu ćelijske komunikacije, postali su istraživački fokus za ciljanu terapiju bolesti bubrega. Trenutno, MSC-EV su pokazali evidentne terapeutske efekte na akutnu ozljedu bubrega (AKI), kroničnu bolest bubrega (CKD), dijabetičku nefropatiju (DN) i aterosklerotsku renovaskularnu bolest (ARVD); međutim, njihova uloga u transplantiranom bubregu ostaje kontroverzna. Ovaj pregled rezimira mehanizme pomoću kojih MSC-EV liječe ove bolesti na životinjskim modelima i predlaže određene probleme, očekujući da će olakšati odgovarajuću buduću kliničku praksu.
Ključne riječi: Bolesti bubrega, Mezenhimalne matične ćelije, Ekstracelularne vezikule
Uvod
Bolesti bubrega postale su važan globalni zdravstveni problem jer se njihova incidencija i stopa smrtnosti povećavaju [1]. Uobičajene bolesti bubrega uključuju akutnu ozljedu bubrega (AKI), kroničnu bolest bubrega (CKD), dijabetičku nefropatiju (DN), lupusni nefritis i hipertenzivnu nefropatiju, uzrokovanu različitim uzrocima. Glavne terapijske metode protiv ovih bubrežnih bolesti uključuju terapiju lijekovima, dijalizu i transplantaciju bubrega [2, 3]; međutim, nove terapije se pojavljuju zbog ograničenja terapije lijekovima, neugodnosti dijalize i nedostatka donatora za transplantaciju bubrega [4]. Posljednjih godina, matične stanice, kao nova regenerativna terapija, koriste se za liječenje brojnih bolesti, uključujući i bolesti bubrega [5]. Stoga su MSC postali novo sredstvo za liječenje bolesti bubrega. U poređenju sa MSC, lečenje bubrežnih bolesti ekstracelularnim vezikulama (MSCEV) koje potiču iz MSC karakterišu prednosti kao što su niža imunogenost i tumorigenost [6]; međutim, put i mehanizam djelovanja MSC-EV u liječenju bolesti bubrega nisu razjašnjeni, a klinička upotreba MSC-EV se još uvijek istražuje. Imajući to u vidu, u ovom pregledu sumiramo status istraživanja koja uključuju MSC-EV u liječenjubolesti bubrega.
Cistanche muške beneficije
MSC-EVs
Biološke karakteristike MSC-a
Matične ćelije se mogu podeliti u dve kategorije: embrionalne i odrasle matične ćelije, prema fazi njihovog razvoja. Odrasle matične ćelije se odnose na nediferencirane ćelije u diferenciranim tkivima i prisutne su u različitim tkivima i organima tela. MSC, kao vrsta samoobnavljajućih multipotentnih odraslih matičnih ćelija, mogu se diferencirati u različite tipove ćelija. MSC-ovi se mogu izolovati iz brojnih tkiva kao što su MSC-ovi izvedeni iz koštane srži (BMMSC) [7], MSC-ovi izvedeni iz masnog tkiva (ADMSC) [8], MSC-ovi izvedeni iz ljudske pupčane vrpce (huMSC) [9], MSC-ovi izvedeni iz ljudske placente [10], te one iz zubne pulpe, kože, krvi i urina [5, 11]. U postojećim istraživanjima uglavnom se koriste BMMSC, ADMSC i huMSC. Istraživanja su pokazala da MSC lociraju povrijeđena područja putem direktne interakcije i parakrinog efekta [12, 13] dok su manje ovisni o funkciji diferencijacije [14]. Obilježavanjem je utvrđeno da se, nakon ubrizgavanja u tijelo, MSC mogu specifično locirati u ozlijeđenim zonama bubrega [15–17]. Molekularni mehanizmi MSC hominga zasnovani su na modelu u više koraka, uključujući početno vezivanje selektinima, aktivaciju citokinima, zaustavljanje pomoću integrina, dijapedezu ili transmigraciju i migraciju prema hemokinima [18]. Treba napomenuti da su hemokini i njihovi receptori prepoznati kao važni posrednici MSC hominga; međutim, niski nivoi ekspresije homing molekula ograničavaju efikasnost MSC terapije [19]. de Witte et al. i Schrepfer et al. opisali su da je glavni problem nakon primjene MSC to što ne ciljaju ciljno tkivo, ograničavajući njihov terapeutski učinak [20, 21]. Zatim se, između ostalog, proučava ciljna administracija, magnetsko vođenje, genetska modifikacija i inženjering ćelijske površine kako bi se olakšalo postavljanje MSC [18]. MSC se primjenjuju na ciljana tkiva uglavnom sistemskom isporukom i lokalnom isporukom, pri čemu prva uključuje intraarterijsku i intravensku, a druga uključuje topikalnu, intramuskularnu, direktnu injekciju u tkivo i direktnu implantaciju baziranu na kateteru. Međutim, ne postoji konsenzus o optimalnoj metodi za infuziju MSC [12]. Također, MSC mogu djelovati na periferne ćelije tako što luče trofičke faktore kao što su faktori rasta, hemokini i citokini ili isporučuju subćelijske strukture, pa čak i mitohondrije formiranjem tunelskih nanocevi, izlučujući ekstracelularne vezikule (EV) i stapajući se sa ćelijama [22]. Pri tome, sinteza i oslobađanje EV-a koji sadrže proteine, nukleinsku kiselinu riboze (mRNA) i mikroribozu nukleinsku kiselinu (miRNA) kroz parakrinu postali su fokus trenutnih istraživanja. Ukratko, MSC/MSC-EV mogu funkcionisati na različite načine, kao što je prikazano na slici 1.
Biološke karakteristike električnih vozila
EV, tip vezikula na nanorazmjeri inkapsuliranih citomembranama, mogu se podijeliti na egzozome (Exos), mikrovezikule (MV) i apoptotska tijela (slika 1), čiji su prečnici 30–150 nm, 200–1000 nm i 800– 5000 nm, respektivno [23]. EV, kao važno sredstvo međućelijske komunikacije, široko su prisutni u tjelesnim tekućinama, uključujući krv, urin i amnionsku tekućinu. EV ulaze u endozome kako bi formirali multivezikularna tijela (MVB) putem pupanja, a zatim se MVB kombinuju sa citomembranama kako bi oslobodili EV [24]. EV sadrže DNK, RNK, proteine i lipide, a tvari sadržane u EV-ima su specifično određene metrocitima [25]. Ovo postavlja temelje za upotrebu EV-a kao dijagnostičkog markera bolesti. Kao neinvazivni dijagnostički marker, EV su privukla veliku pažnju.
Slika 1 Funkcija MSC/MSC-EV. MSC se mogu specifično locirati u oštećenim zonama bubrega. Zatim, MSC djeluju na periferne stanice tako što izlučuju trofičke faktore kao što su faktori rasta, hemokini i citokini, ili isporučuju subćelijske strukture, pa čak i mitohondrije formiranjem tunelskih nanocijevi, lučenjem EV-a i stapanjem sa stanicama. EV ulaze u endosome kako bi formirali MVB putem pupanja, a zatim se MVB kombinuju sa citomembranama kako bi se oslobodili EV. EV se mogu podijeliti na egzosome, MV i apoptotska tijela. EV, posebno Exos, sadrže DNK, RNK, proteine i lipide. MSC, mezenhimske matične ćelije; EV, ekstracelularni vezikuli; MVB, multivezikularna tijela; MV, mikrovezikule
Na primjer, miRNA urinarnog Exos-a pouzdano odražavaju progresiju AKI [26]. EV se koriste za karakterizaciju odbacivanja u alogenoj transplantaciji srca [27]. MSC-EV mogu odgoditi napredovanje bubrežnih bolesti putem mehanizama anti-apoptoze, anti-inflamacije, anti-fibroze, antioksidacije, itd. Druga istraživanja su također otkrila da EV dobiveni iz drugih izvora također mogu poboljšati funkciju bubrega, uključujući bubrežne tubularne ćelije [ 28, 29], glomerularni MSC [30], MSC izolovani iz testisa [31], pa čak i urin [32]. Ova električna vozila uveli su novi način liječenja bolesti bubrega.
Kineska trava cistanche
Štaviše, električna vozila mogu igrati širi spektar uloga pod bioinženjerskim dizajnom i kontrolom. EV mogu nositi mnoge vrste lijekova putem modifikacije prije i nakon puštanja u promet [33] i igrati svoju terapeutsku ulogu nanošenjem supstanci na njih i naknadnim ciljanjem [34], kao što su mikro-molekule, proteini i nukleinske kiseline [35]. EV-ovi su postali fokus istraživanja kao nosači lijekova za različite bolesti, kao što su nošenje antineoplastičnih [36] i protuupalnih [37] lijekova. Specifičnost preuzimanja EV u velikoj mjeri ovisi o površini EV-a i akceptorskih stanica, uključujući integrine, proteoglikane, lektine, glikolipide i druge, koji mogu pomoći u ciljanju [38]. Međutim, nisko zadržavanje i loša stabilnost EV nakon transplantacije ograničavaju daljnju primjenu u kliničkoj praksi. Kako bi se poboljšao terapeutski učinak MSC-EV kod bolesti bubrega, EV su inkapsulirani u kolagen matriks [39], matriks metaloproteinazu-2-osjetljiv samosastavljajući peptidni hidrogel [40] i arginin-glicinaspartat (RGD) hidrogel [41] produžiti njihovo zadržavanje i na taj način inducirati produženo oslobađanje. Očigledno je da RGD hidrogelovi stupaju u interakciju sa EV posredstvom integrinskih podjedinica v, 3 i 8 [41]. Osim usporavanja procesa eliminacije EV-a, inkapsulacija može pomoći bubregu EV-a da ublaži ozljedu bubrega smanjenjem patološkog oštećenja, promocijom proliferacije stanica, inhibicijom apoptoze bubrežnih stanica, pojačavanjem autofagne aktivacije i pojačavanjem angiogeneze kao i fibroze [39]. 41]. Također je utvrđeno da prekomjerna ekspresija Oct-4 može poboljšati terapeutski učinak MSC-EV [42], a hipoksija stimuliše MSC da luče više EV [43]. MSC-EV obrađeni eritropoetinom mogu povećati sadržaj miRNA u EV i stoga mogu pomoći u poboljšanju zaštitnog efekta na bubrege [44].
MSC-EV i bolesti bubrega
MSC-EV i AKI
AKI preovladava kod kritično bolesnih pacijenata, čak je i smrtnost onih pacijenata sa AKI koji nisu u jedinicama intenzivne njege čak 10-20 posto [45]. Još uvijek nedostaje specifičnih i efikasnih terapija za AKI, dok je transplantacija matičnih ćelija obećavajuća. Brojni eksperimenti su potvrdili prednosti MSC-a u liječenju AKI-a, a posljednjih godina pojavile su se mnoge metode za pojačavanje učinka MSC-a. Na primjer, pronađeno je da je IL-17A sposoban povećati postotak Treg putem COX-2/PGE2 puta i simulirati imunosupresivnu funkciju MSC-a [46]; oblaganjem MSC-a antitijelima usmjerenim protiv molekula ozljede bubrega-1, zadržavanje MSC-a u ishemijskom bubregu je produženo [47]; u mišjem modelu AKI indukovanog cisplatinom, MSC se ubrizgavaju direktno u aortu koristeći minimalno invazivnu tehniku, što poboljšava efektivnu stopu iskorišćenja MSC-a [48]. Kako istraživanje napreduje, dokazi pokazuju da MSCEV igraju glavnu ulogu u liječenju AKI. MSC-EV mogu ublažiti AKI tako što inhibiraju oksidaciju, apoptozu i upalu i regulišu angiogenezu, ćelijski ciklus, regeneraciju, autofagiju i proliferaciju [49–54] (Slika 2). Međutim, za AKI različite patogeneze, signalne supstance koje se prenose iz MSC-EV u ciljne ćelije pokazuju svoje jedinstvene karakteristike. Glavne patogeneze AKI uključuju renalnu toksičnost lijekova, ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu (IRI) uzrokovanu transplantacijom i sepsu. U skladu s tim, eksperimentalni modeli AKI su uglavnom inducirani cisplatinom, gentamicinom, parakvatom, ishemijom-reperfuzijom (I/R) okluzijom unilateralnih ili bilateralnih bubrežnih arterija i sepsom uzrokovanom ligacijom i punkcijom cekuma (CLP). Mehanizmi MSC-EV u različitim AKI modelima u ovom pregledu su sažeti u tabeli 1.
Cistanche tubulosa beneficios—bubreg
（Cistanche deserticola je tradicionalna kineska medicina koja se obično koristi u kliničkoj praksi, koja ima efekte zagrijavanja i toniziranja janga bubrega, vlaženja crijeva i defekacije, te toniziranja esencije krvi. Ovaj lijek ima snažan učinak zagrijavanja i toniziranja janga bubrega. Može se koristiti za liječenje hladnoće u struku i koljenima uzrokovanih nedostatkom janga bubrega, neželjenim mokrenjem, učestalim mokrenjem, impotencijom, preranom ejakulacijom, spermatorejom i drugim bolestima.）
I/R-indukovana povreda bubrega
I/R je česta patogeneza AKI. U pokusima na životinjama, I/R modeli se općenito uspostavljaju začepljenjem jednostranih ili bilateralnih bubrežnih arterija i vena, a zatim osiguravanjem opskrbe kisikom. Prethodno istraživanje je pokazalo da huMSC-EV mogu ublažiti bubrežni IRI kod pacova neovisno o efektu promicanja angiogeneze inducirane faktorom koji izaziva hipoksiju-1 [49]. MSC-EV takođe mogu inhibirati makrofage u I/R modelu putem različitih puteva za ublažavanje AKI. U eksperimentima koje su izveli Zou i saradnici, MV izvedeni iz humanih Whartonovog žele MSC-a (hWJMSC) potiskuju ekspresiju bubrežnog hemokina CX3CL1 pomoću miR-15a/15b/16 i smanjuju broj CD68 plus makrofaga [55 ]. Shen et al. otkrili su da CC hemokinski receptor-2 eksprimiran na BMMSC-Exos inhibira regrutaciju i aktivaciju CCL2 za makrofage djelujući kao mamac za vezivanje liganda CCL2 [56].
Apoptoza je usko povezana sa IRI. Gu et al. potvrđeno, kroz in vivo i in vitro eksperimente, da EV izvedeni iz hWJMSC (hWJMSC-EVs) smanjuju apoptozu bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija (TECs) inhibiranjem fisije mitohondrija pomoću miR-30 [57]. Štaviše, Li et al. je naveo da je MSC-Exo usporio napredovanje IRI inhibirajući ekspresiju inflamatornih faktora (IL-6, TNF-, NF-kappa B i IFN-) i faktora povezanih s apoptozom (kapaza-9, rascijepljena kaspaza-3, Bax i Bcl-2) [50].
Slika 2 Funkcionalni putevi MSC-EV u različitim AKI modelima. MSC-EV mogu ublažiti AKI tako što inhibiraju oksidaciju, apoptozu i upalu i regulišu angiogenezu, ćelijski ciklus, regeneraciju, autofagiju i proliferaciju. MSC, mezenhimske matične ćelije; EV, ekstracelularni vezikuli; AKI, akutna povreda bubrega; I/R, ishemija-reperfuzija; CLP, ligacija slepog creva i punkcija
Antioksidacija je efikasna mjera za ublažavanje I/R. Zhang et al. otkrili su da hWJMSC-EV imaju svoj antioksidativni efekat aktivacijom faktora vezanog za nuklearni faktor-eritroid 2-Nrf2/ARE [57]. Nakon toga, eksperimenti Caoa et al. pokazali su da BMMSC-EV aktiviraju Keap1-Nrf2 signalni put u TEC prenoseći miRNA-200a-3p, modulirajući tako mitohondrije da igraju antioksidativnu ulogu [51].
AKI model izazvan cisplatinom
Modeli AKI inducirane lijekovima općenito se uspostavljaju indukcijom cisplatina. Koristeći model AKI izazvanog cisplatinom, Bruno et al. otkrili su da BMMSC-MV štite bubrege indukujući ekspresiju anti-apoptotičkih gena (Bcl-XL, Bcl2 i BIRC8) u TEC i inhibirajući ekspresiju pro-apoptotičkih gena (Casp1, Casp8 i LTA) [58]. Zhou et al. zaključili su da huMSC-Exos može stimulirati proliferaciju nefrocita in vivo i in vitro induciranjem fosforilacije i aktivacije ekstracelularno regulirane kinaze (ERK) 1/2 puta [52]. de Almeida i dr. istaknuo je funkciju ADMSC-MV u regulaciji ozlijeđenih stanica i specifične mreže miRNA-mRNA. Na primjer, miR-141 cilja Ulk2 da reguliše autofagiju, a miR-377 cilja Cul1 da modulira ćelijski ciklus [53]. Wang et al. otkrili su da prethodna obrada huMSC-Exo može spriječiti bubrežnu toksičnost izazvanu cisplatinom in vivo i in vitro aktiviranjem autofagije [59]. Jia et al. proveli dvije studije i identificirali 14-3-3ζ kao novi mehanizam autofagije koji aktivira huMSC-Exos:14-3-3ζ djeluje na ATG16L, koji aktivira autofagiju i stoga sprječava AKI izazvan cisplatinom [60, 61]. Ullah et al. nedavno su predložili da BMMSC-EV i pulsno fokusirani ultrazvuk ublažavaju cisplatin-indukovanu ćelijsku ozljedu inhibiranjem hsp70-posredovanih NLRP3 inflamasoma [62].
AKI model zbog miolize izazvane glicerinom
Posljednjih godina, model AKI zbog miolize izazvane glicerinom također je dobio veliku pažnju. U takvom modelu, Bruno et al. otkrili su da su BMMSC-EV (uglavnom Exos) obogaćeni specifičnom mRNA (CCNB1, CDK8 i CDC6), koja utiče na početak i napredovanje ćelijskih ciklusa. Obogaćene miRNA podstiču proliferaciju faktorima rasta (HGF i IGF-1) i stoga ublažavaju AKI [63]. Kroz bioinženjering, Tapparo et al. povećane specifične miRNA (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p i has-miR -486-5p) u BMMSCEV za simulaciju njihovog pro-regenerativnog efekta i ublažavanje ozljede bubrega uzrokovane glicerinom [54].
CLP
Model AKI koji je pripremio CLP simulira AKI povezan sa sepsom kritično bolesnih pacijenata. Kod miševa sa sepsom, Zhang et al. otkrili su da huMSC-Exos inhibiraju aktivnost NF-κB tako što povećavaju nivo miR-146b, dok smanjuju ekspresiju kinaze povezane s receptorom interleukina-1 [64]. Slično, Gao et al. izjavio je da ADMSC-Exo može regulisati NF-κB putem SIRT1 signalnog puta, čime inhibira upalu AKI-ja povezanog sa sepsom [65].
MSC-EV i CKD
Postoje novi dokazi koji dokazuju da, u mnogim slučajevima, AKI može evoluirati u CKD [66]. Nakon razvoja AKI, procijenjeno je da su dodatni rizici od zaraze završnom stadijumom bubrežnih bolesti i CKD povećani za 0.4 odnosno 10 slučajeva godišnje na svakih 100 pacijenata sa AKI [67]. CKD karakterizira progresivna ireverzibilna fibroza bubrežnog parenhima. Mnoge bolesti mogu evoluirati u CKD, uključujući AKI, dijabetes, aterosklerozu i nefrotske sindrome. Prikupljeni su brojni dokazi o liječenju CKD MSC-ima u pretkliničkim i postkliničkim ispitivanjima. U novijim istraživanjima otkriveno je da predkondicioniranje melatoninom poboljšava sposobnost liječenja MSC-a u autolognoj i alogenoj transplantaciji [68, 69]. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 18-mjesečno praćenje sedam kvalifikovanih pacijenata sa CKD, dokazano je da su jednodozni autologni MSC sigurni i podnošljivi kod pacijenata sa CKD [70]. Istraživači su zatim otkrili da kondicionirani medij huMSC ublažava fibrozu izazvanu jednostranom opstrukcijom uretera (UUO) pro-proliferacijom i antiapoptozom [71]. Do danas, mnoge pretkliničke studije su dokazale da su MSC-EV efikasni u liječenju CKD.
U mišjem modelu kronične bubrežne toksičnosti zbog ciklosporina, kondicionirani medij osiromašen EV, MSC-EV i EV može poboljšati prognozu bolesti bubrega [72]. U modelu nefropatije aristolohične kiseline, MSC-EV značajno smanjuju ekspresiju profibrogenih gena kao što su -SMA, TGF 1 i Col1a1 [73]. U UUO modelu, Wang et al. otkrili su da BMMSC-Exos ublažava intersticijalnu fibrozu bubrega inhibirajući TGF- 1 sa miRNA-let7c [74]. Nedavno su neki istraživači otkrili (u modelu miša) da huMSCExos ublažava intersticijsku fibrozu bubrega potiskivanjem ROS-posredovanog P38MAPK/ERK puta [75]. Chen et al. je predložio da ADMSC-Exos modifikovan neurotrofnim faktorom izveden iz glija stimuliše perivaskularne kapilare u tubulointersticijskoj fibrozi aktiviranjem SIRT1/eNOS puta [76]. Osim toga, prethodna istraživanja su također sugerirala da ADMSC-Exos pojačava regulaciju ekspresije transkripcionog faktora Sox9 TEC-a, a potomci Sox9 plus ćelija olakšavaju regeneraciju bubrežnih tubula umjesto fibrotske transformacije, usporavajući tako AKI-CKD tranziciju [17, 77].
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
MSC-EV i DN
DN je glavna patogeneza za ESRD. Brojna istraživanja pokazuju da transplantacija MSC može usporiti napredovanje DN. Nasumično kontrolisano ispitivanje je pokazalo da je bezbedno i izvodljivo koristiti mezenhimske prekursorske ćelije kod osoba sa dijabetesom tipa 2 [78]; međutim, postoje problemi imunološkog odbacivanja kod alogenske transplantacije i oštećenja autolognih MSC-a uzrokovana hiperglikemijom. Da bi riješili ove probleme, Nagaishi et al. inovativno je koristio supernatant Whartonovog žele ekstrakta da poboljša morfologiju, kapacitet proliferacije i kapacitet ćelijske mobilizacije BMMSC dobijenih od dijabetesa, što omogućava efikasnu autolognu transplantaciju [79]. Nedavno su neki istraživači takođe pokušali da kultivišu MSC sa peritonealnim makrofagima [80] i da modifikuju MSC sa enzimom koji konvertuje angiotenzin 2 [81] kako bi poboljšali kapacitet lečenja MSC za DN.
Mehanizam MSC-EV, kao novog sredstva za liječenje DN, je u stalnom istraživanju. Gallo et al. otkrili da MSC/ljudske matične ćelije jetre (HLSC)-EV mogu zaštititi mezangijalne ćelije od oštećenja izazvanih hiperglikemijom putem prijenosa miR-222 [82]. Takođe, hiperglikemija može direktno izazvati povredu podocita. Patološke promjene podocita usko su povezane s progresijom DN. MSC-EV mogu zaštititi podocite i druge bubrežne ćelije na različite načine, uključujući anti-apoptozu, anti-fibrozu i pro-autofagične efekte, na taj način tretirajući DN (slika 3). Duan et al. otkrili su da Exo izoliran iz kondicioniranog medija matičnih stanica iz ljudskog urina inhibira ekspresiju VEGFA i apoptozu podocita miRNA-16-5p, čime se oslobađa DN [83]. To su dokazali Duan et al. da ADSCEV miRNA-26a-5p potiskuje hiperglikemijom indukovanu apoptozu podocita kod miševa smanjujući regulaciju TLR4 i NF-κB/VEGFA signalnih puteva [84]. Antifibroza je također glavni mehanizam koji se koristi u liječenju DN sa MSC-EV. Zhong et al. izvijestili su da su MSC-MV sposobni supresirati inhibitore ćelijskog ciklusa P15 i P19 in vivo i in vitro putem miRNA-451a, ponovno pokretanje ćelijskog ciklusa i na taj način preokrenuti EMT i intersticijsku fibrozu [85]. Grange et al. smatraju da EV HLSC-a i MSC-a mogu inhibirati i preokrenuti napredovanje glomerularne i intersticijalne fibroze tubula u modelima DN miša tako što smanjuju regulaciju gena Serpia1a povezanog s fibrozom, FAS liganda, CCL3, TIMP1, MMP3, kolagena tipa I [i puž 86]. Jin et al. potvrđeno da ADMS C-Exo slabi EMT podocita potiskivanjem genetske transkripcije ZEB2 miRNA-215-5p [87]. Autofagija se također nedavno smatrala mehanizmom za odlaganje DN. Ebrahim et al. potvrdio je da MSC-Exos pojačava autofagiju, a zatim usporava napredovanje DN putem mTOR signalnog puta [88]. Jin et al. dalje je pokazao da ADMSC-Exo može inhibirati Smad1/mTOR signalni put putem miRNA-486, koja promovira autofagiju i inhibira apoptozu u podocitima, čime se ublažavaju simptomi DN [89]. Detalji gore navedenih ispitivanja sumirani su u tabeli 2.
MSC-EV i aterosklerotične renovaskularne bolesti
Slika 3 Funkcionalni putevi MSC-EV u DN. MSC-EV mogu zaštititi podocite i druge ćelije na različite načine, uključujući anti-apoptozu, anti-fibrozu i pro-autofagične efekte, čime se liječe DN. MSC, mezenhimske matične ćelije; EV, ekstracelularni vezikuli; DN, dijabetička nefropatija
Ateroskleroza je primarni uzrok stenoze bubrežne arterije. Aterosklerotična renovaskularna bolest (ARVD) može izazvati hroničnu ishemiju bubrega i dalje dovesti do fibroze, koja se razvija u ESRD. Perkutana transluminalna angioplastika bubrega je uobičajena operacija za liječenje ARVD-a; međutim, teško je vratiti funkcije atrofičnog bubrega. Eksperimenti na životinjama su potvrdili da kombinacija MSC-a sa ARVD-om za liječenje aterosklerotične stenoze bubrežne arterije pomaže u obnavljanju funkcija bubrega [90]. Nakon toga, nekoliko kliničkih ispitivanja pokazalo je sigurnost primjene autolognih ADMSC u liječenju ARVD-a [91–93]. Nakon toga, ADMSC-EV su također postali fokus nedavnih istraživanja. U modelu unilateralne renovaskularne bolesti koja komplikuje metabolički sindrom (MetS), Eirin et al. dokazali su da autologni ADMSC-EV poboljšavaju bubrežni mikrovaskularni sistem kod svinja sa metaboličkim bubrežnim vaskularnim oboljenjima [94]. Osim toga, Simeoni i dr. dalje je identifikovao miRNA u MSC-EV kao važnu metu za ARVD [95]. Osim toga, utvrđeno je da MSC-EV povećavaju prednosti Treg-a pomoću TGF-a i stoga poboljšavaju funkcije bubrega sa stenozom bubrežne arterije u MetS plus RAS modelu [96]. Autologni ADMSC-EV takođe mogu potaknuti transformaciju fenotipova makrofaga iz M1 u M2 preko IL-10, kako bi se ublažila stenoza bubrežne arterije [97].
U isto vrijeme, neki istraživači su predložili da MSC-Exos može samo djelomično ublažiti starenje bubrega uzrokovano stenozom bubrežne arterije [98]. Mets su u stanju promijeniti količinu punjenja miRNA na EV, regulirati miRNA povezane sa starenjem u EV, pa čak i ograničiti upotrebu EV u egzogenoj regenerativnoj terapiji kroz abnormalnu transkripciju [99–101]. Zhao et al. otkrili su da autologni ADMSC mogu bolje očuvati mikrocirkulaciju kroz uporedne studije, dok ADMSC-EV imaju bolje rezultate u zadržavanju intaktnosti nefrocita i smanjenju nekroze [102]. Ukratko, vrijednost primjene MSC-EV-a u liječenju ARVD-a ostaje sporna, a dalja istraživanja su opravdana kako bi se otkrila njihova efikasnost.
MSC-EV i transplantacija bubrega
Transplantacija bubrega je poželjna metoda liječenja pacijenata u završnoj fazi bubrežne insuficijencije. Nedostatak donorskih organa i poluživot transplantata ograničavaju terapiju [4]. Osim toga, ishemijom izazvan AKI se široko vidi u transplantaciji bubrega zbog vremena dostupnog za razvoj ishemije s obzirom na kašnjenje između pristupanja bubrega od donatora do reperfuzije bubrežne ishemije u receptorima [103].
Ovo je također glavni uzrok odgođenih funkcija transplantacije. Da bi se riješili ovi problemi, proučavaju se statička rashladna pohrana, hipotermična strojna perfuzija (HMP) i nekoliko novih kandidata za lijekove koji ciljaju na ishemiju i reperfuziju [104]. Rad del Rio et al. potvrđeno da su HMP i normotermna regionalna perfuzija poželjniji od statičkog skladištenja u hladnom stanju [105]. Takođe, istraživači su posvećeni pronalaženju drugih efikasnih načina da dopune postojeće tehnike.
Ispitivanje koje je uključivalo 105 kineskih subjekata sa transplantacijom bubrega koji su primili autologne MSC u reperfuziji transplantiranog bubrega sugerira da je izvodljivo i sigurno koristiti MSC u transplantaciji bubrega [106]; međutim, slično ispitivanje koje je proveo drugi istraživački tim nedavno je otkrilo da postoperativne komplikacije transplantacije bubrega, infektivne komplikacije, funkcije bubrega, učestalost odbacivanja i vrijeme preživljavanja ne pokazuju statističke razlike u odnosu na kontrolu u 1- godine praćenja [107]. Stoga je zaštitni učinak MSC-EV u transplantiranim bubrezima i dalje predmet spora. Gregorini i dr. dokazali da dodavanje MSC/EV u Belzer rastvor u HMP periodu može zaštititi bubreg od ishemijske povrede očuvanjem enzimskog mehanizma koji je neophodan za vitalnost ćelije [108]. Eksperimenti Koch et al. pokazalo je da MSC-EV u određenoj mjeri regulišu imunoreakciju na alogene transplantacije bubrega [109]. Značajno drugačiji od ovoga, uspostavljanjem štakorskog modela heterotopične transplantacije bubrega, Jose Ramirez-Bajo i sar. otkrili su da autologni MSC produžavaju vrijeme preživljavanja transplantata i subjekata u pacovskom modelu odbacivanja bubrega, dok EV ne čine [110]. Ova tema se rijetko proučava i potrebna su daljnja istraživanja prije nego što se donese zaključak.
Cistanche dodatak blizu mene↓↓↓
Cistanche body building
Problemi i izgledi
U prethodnim istraživanjima utvrđeno je da MSC imaju pozitivnu ulogu u liječenju različitih bolesti bubrega. Na primjer, MSC-CM ublažava eksperimentalni anti-glomerularni glomerulonefritis bazalne membrane zahvaljujući antiinflamatornom djelovanju posredovanom M2 makrofagom [111]. Kod sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), alogenska transplantacija MSC ublažava oštećenje bubrega [112]. Klinička ispitivanja također pokazuju da je bezbedno i izvodljivo lečiti pacijente sa SLE alogenim MSC od zdravih donora [113]. U modelu nefrotskog sindroma induciranog Adriamicinom, MSC uglavnom igraju svoju ulogu u obnavljanju bubrega regulacijom upale [114]. Štaviše, zdravi donori i pacijenti sa idiopatskim nefrotskim sindromom (INS) ne pokazuju očigledne razlike u funkcijama i morfologijama MSC-a, što ukazuje da se MSC mogu koristiti za liječenje INS-a autolognim stanicama [115]. MSC tretman ima blagotvorne efekte na IgAN putem parakrinog mehanizma koji modulira ravnotežu Th1/Th2 citokina [116]. U modelu glomerulonefritisa izazvanog anti-Thy1.{15}}u štakora, hipoksični predkondicionirani MSC smanjuju glomerularnu apoptozu, autofagiju i upalu putem signalne transdukcije HIF1 /VEGF/Nrf2 [117]. MSC ublažavaju bubrežnu hipertenziju i poboljšavaju funkciju bubrega u modelu 2-bubreg, 1-clip [118]. Nisu klinički uočeni nikakvi neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji pri liječenju antitijela protiv vaskulitisa povezanog s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima [119] i autozomno dominantne bolesti policističnih bubrega [120] sa autolognim mezenhimalnim stromalnim stanicama. Postojeća istraživanja također sugeriraju da MSC možda ublažavaju fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu putem IL-22 [121].
U zaključku, i životinjski modeli i klinička ispitivanja pružili su mnogo dokaza o potencijalu MSC-a u liječenju bolesti bubrega; međutim, malo je istraživanja o liječenju gore navedenih bolesti pomoću MSC-EV, što tek treba istražiti. Ovo je moguće jer odvajanje, pročišćavanje i masovna proizvodnja električnih vozila i dalje predstavljaju izazov; štaviše, mehanizam kojim MSC-EV liječe bolesti bubrega nije razjašnjen. Osim toga, uzimajući u obzir optimalni izvor, odgovarajuću dozu i odgovarajući način primjene EV, potrebno je poduzeti dalja istraživanja kako bi se procijenila efikasnost primjene MSC-EV u kliničkom liječenju bolesti bubrega.
Zaključak
U ovom pregledu sumirali smo nedavna dostignuća u kompleksnim i kritičnim efektima MSC-EV u bolestima bubrega, uključujući AKI, CKD, DN, ARVD i transplantaciju bubrega. Veliki broj članaka podržava da većina bolesti bubrega može imati koristi od MSC-EV; međutim, efekti transplantacije bubrega su još uvijek kontroverzni. Iako MSC-EV izolirani iz različitih izvora pokazuju veliko obećanje kao terapeutski agensi za bubrežne bolesti u studijama na životinjama i pretkliničkim ispitivanjima, daljnje studije su neophodne jer je trenutno opisano samo nekoliko kliničkih radova.
Skraćenice
MSC: Mezenhimalne matične ćelije;
EVs: Ekstracelularni vezikuli;
MSC-EVs: MSCderived EVs;
CKD: Hronična bolest bubrega;
DN: Dijabetička nefropatija;
ARVD: Aterosklerotična renovaskularna bolest;
AKI: Akutna povreda bubrega;
BMMSC: MSC izvedeni iz koštane srži;
ADMSC-ovi: izvedeni iz masnoće
MSC-ovi; huMSC-ovi: MSC-ovi iz ljudske pupčane vrpce;
mRNA: Messenger riboza nukleinska kiselina;
miRNA: mikroriboza nukleinska kiselina;
MV: mikrovezikule;
Exos: Egzozomi;
MVB: Multivezikularna tijela;
RGD: arginin-glicin-aspartat;
IRI: Ishemijska reperfuzijska povreda;
I/R: Ishemija-reperfuzija;
CLP: ligacija i punkcija cekuma;
hWJMSC: Ljudski Whartonov žele MSC;
hWJMSCEV: EV izvedeni iz hWJMSC-a;
TEC: Tubularne epitelne ćelije;
ERK: Ekstracelularno regulirana kinaza;
UUO: Jednostrana opstrukcija uretera;
HLSC: matične ćelije ljudske jetre;
ARVD: Aterosklerotična renovaskularna bolest;
MetS: Metabolički sindrom; HMP:
Hipotermična mašinska perfuzija;
SLE: sistemski eritematozni lupus;
INS: Idiopatski nefrotski sindrom
Priznanja
Zahvalni smo Nacionalnoj fondaciji za prirodne nauke Kine (br. granta 81970663) i fondaciji za prirodne nauke provincije Liaoning (grant br. 2019-BS-277).
Doprinosi autora
Lina Yang je doprinijela dizajnu studije. Yuling Huang i Lina Yang su izvršili prikupljanje podataka, analizirali podatke i napisali članak. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.
Finansiranje
Ovo istraživanje su podržale Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (br. granta 81970663) i fondacija za prirodne nauke provincije Liaoning (grant br. 2019-BS-277).
Dostupnost podataka i materijala
Skupovi podataka korišteni i analizirani u ovom istraživanju dostupni su od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.
Deklaracije
Etičko odobrenje i saglasnost za učešće
Nije primjenjivo.
Saglasnost za objavljivanje
Nije primjenjivo.
Konkurentni interesi
Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljene interese.
Primljeno: 4. januara 2021. Prihvaćeno: 15. marta 2021
Reference
1. Fraser SDS, Roderick PJ. Bolest bubrega u studiji globalnog opterećenja bolesti 2017. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):193–4. https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
2. Chade AR. Mali sudovi, velika uloga: bubrežna mikrocirkulacija i progresija bubrežne povrede. Hipertenzija. 2017;69(4):551–63. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.116.08319.
3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et al. Godišnji izvještaj Evropskog udruženja za bubrežne bolesti - Evropsko udruženje za dijalizu i transplantaciju (ERA-EDTA) 2015: sažetak. Clin Kidney J. 2018; 11(1):108–22. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx149.
4. Bastani B. Sadašnjost i budućnost nedostatka organa za transplantaciju: neki potencijalni lijekovi. J Nephrol. 2020;33(2):277–88. https://doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Klinička ispitivanja s mezenhimalnim matičnim ćelijama: ažuriranje. Cell Transplant. 2016;25(5):829–48. https://doi.org/10.3727/0963 68915X689622.
6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Ekstracelularne vezikule izvedene iz mezenhimalnih matičnih ćelija ljudske pupčane vrpce: nova terapijska paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706–17. https://doi. org/10.1002/jcp.29004.
7. da Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB. Mezenhimalne matične ćelije nalaze se u gotovo svim postnatalnim organima i tkivima. J Cell Sci. 2006;119(11):2204–13.
8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Višelinijske ćelije iz ljudskog masnog tkiva: implikacije za ćelijske terapije. Tissue Eng. 2001;7(2):211–28. https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
9. Erices A, Conget P, Minguell JJ. Mezenhimalne progenitorne ćelije u krvi pupčane vrpce ljudi. Br J Haematol. 2000;109(1):235–42. https://doi.org/10.1 046/j.1365-2141.2000.01986.x.
10. in't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et al. Izolacija mezenhimalnih matičnih ćelija fetalnog ili majčinog porijekla iz ljudske placente. Matične ćelije. 2004;22(7):1338–45.
11. Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski J, Zhang Y. Multipotencijalna diferencijacija matičnih ćelija iz ljudskog urina : potencijal za terapeutske primjene u urologiji. Matične ćelije. 2013;31(9):1840–56. https://doi.org/10.1002/stem.1424.
12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G, Cox CS Jr. Terapijska isporuka mezenhimalnih stromalnih stanica: translacijska izazovi za kliničku primjenu. Front Immunol. 2019;10 https://doi.org/10.3389/fimmu.2 019.01645.
13. Sierra-Parraga JM, Merino A, Eijken M, Leuvenink H, Ploeg R, Moller BK, et al. Reparativni učinak mezenhimskih stromalnih stanica na endotelne stanice nakon hipoksične i upalne ozljede. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):352.
14. Rangel EB, Gomes SA, Kanashiro-Takeuchi R, Saltzman RG, Wei C, Ruiz P, Reiser J, Hare JM. C-kit( plus ) progenitorne/matične ćelije izvedene iz bubrega doprinose oporavku podocita u modelu akutne proteinurije. Sci Rep. 2018;8(1):14723. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33082-x.
15. Hauger O, Frost EE, van Heeswijk R, Deminiere C, Xue R, Delmas Y, et al. MR evaluacija glomerularnog hominga magnetno obilježenih mezenhimskih matičnih stanica u modelu nefropatije štakora. Radiologija. 2006;238(1):200–10. https://doi.org/10.1148/radiol.2381041668.
16. Ma H, Wu Y, Zhang W, Dai Y, Li F, Xu Y, Wang Y, Tu H, Li W, Zhang X. Efekat mezenhimalnih stromalnih ćelija na doksorubicinom izazvanu nefropatiju kod pacova. Citoterapija. 2013;15(6):703–11. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.02. 002.
17. Zhang K, Chen S, Sun H, Wang L, Li H, Zhao J, Zhang C, Li N, Guo Z, Han Z, Han ZC, Zheng G, Chen X, Li Z. In vivo dvofotonska mikroskopija otkriva doprinos Sox9 plus ćelije regeneraciji bubrega u modelu miša sa tretmanom ekstracelularnih vezikula. J Biol Chem. 2020;295(34):12203–13. https:// doi.org/10.1074/jbc.RA120.012732.
18. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Homing mezenhimalnih stromalnih stanica: mehanizmi i strategije za poboljšanje. Nauka. 2019;15:421–38. https://doi.org/1 0.1016/j.isci.2019.05.004.
19. Hocking AM. Uloga hemokina u mezenhimskim matičnim stanicama do rana. Adv Njega rane. 2015;4(11):623–30. https://doi.org/10.1089/ wound.2014.0579.
20. de Witte SFH, Luk F, Parraga JMS, Gargesha M, Merino A, Korevaar SS, et al. Imunomodulacija terapijskim mezenhimalnim stromalnim stanicama (MSC) se pokreće fagocitozom MSC od strane monocitnih stanica. Matične ćelije. 2018;36(4):602–15. https://doi.org/10.1002/stem.2779.
21. Schrepfer S, Deuse T, Reichenspurner H, Fischbein MP, Robbins RC, Pelletier MP. Transplantacija matičnih ćelija: plućna barijera. Transplant Proc. 2007;39(2): 573–6. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019.
22. Zhao L, Hu C, Han F, Wang J, Chen J. Regenerativne sposobnosti mezenhimskih matičnih ćelija djelujući kao idealno sredstvo za isporuku subcelularnih komponenti kod akutne ozljede bubrega. J Cell Mol Med. 2020;24(9):4882–91. https://doi.org/1 0.1111/jcmm.15184.
23. He CJ, Zheng S, Luo Y, Wang B. Teranostika egzozoma: biologija i translacijska medicina. Theranostics. 2018;8(1):237–55. https://doi.org/10.71 50/thno.21945.
24. Colombo M, Raposo G, Thery C. Biogeneza, sekrecija i međućelijske interakcije egzosoma i drugih ekstracelularnih vezikula. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30(1):255–89. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101 512-122326.
25. Kalluri R, LeBleu VS. Biologija, funkcija i biomedicinska primjena egzosoma. Nauka. 2020;367(6478):640.
26. Sonoda H, Lee BR, Park KH, Nihalani D, Yoon JH, Ikeda M, et al. miRNA profiliranje egzosoma urina za procjenu progresije akutne ozljede bubrega. Sci Rep. 2019;9
27. Castellani C, Burrello J, Fedrigo M, Burrello A, Bolis S, Di Silvestre D, et al. Cirkulirajuće ekstracelularne vezikule kao neinvazivni biomarker odbacivanja u transplantaciji srca. J Transplantacija pluća srca. 2020;39(10):1136–48. https://doi. org/10.1016/j.healun.2020.06.011.
28. Zou X, Kwon SH, Jiang K, Ferguson CM, Puranik AS, Zhu X, Lerman LO. Bubrežne raštrkane ćelije nalik na tubule daju zaštitne efekte u stenoziranom mišjem bubregu posredovane oslobađanjem ekstracelularnih vezikula. Sci Rep. 2018; 8(1):1263. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19750-y.
29. Dominguez JM II, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Ljudske ekstracelularne mikrovezikule iz bubrežnih tubula poništavaju ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu bubrega kod pacova. PLoS One. 2018;13(8)
30. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, Moggio A, Dimuccio V, Tapparo M, Biancone L, Gontero P, Frea B, Camussi G. Efekti glomerularnih i tubularnih bubrežnih progenitora i izvedenih ekstracelularnih vezikula na oporavak od akutne ozljede bubrega . Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):24. https://doi.org/10.1186/ s13287-017-0478-5. 31. De Chiara L, Famulari ES, Fagoonee S, van Daalen SKM, Buttiglieri S, Revelli A, et al. Karakterizacija matičnih ćelija ljudskog mezenhima izolovanih iz testisa. Stem Cells Int. 2018;2018:1–9. https://doi.org/10.1155/2018/49103 04.
32. Grange C, Papadimitriou E, Dimuccio V, Pastorino C, Molina J, O'Kelly R, et al. Urinarne ekstracelularne vezikule koje nose Klotho poboljšavaju oporavak bubrežne funkcije u modelu akutne tubularne ozljede. Mol Ther. 2020;28(2):490–502. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.11.013.
33. Garcia-Manrique P, Matos M, Gutierrez G, Pazos C, Carmen B-LM. Terapeutski biomaterijali na bazi ekstracelularnih vezikula: klasifikacija puteva bioinženjeringa i mimetičke pripreme. J Ekstracelularne vezikule. 2018; 7(1)
34. Baek G, Choi H, Kim Y, Lee HC, Choi C. ekstracelularne vezikule izvedene iz mezenhimalnih matičnih stanica kao terapeutici i kao platforma za isporuku lijekova. Matične ćelije Transl Med. 2019;8(9):880–6. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0226.
35. Ha D, Yang N, Nadithe V. Egzozomi kao terapijski nosači lijekova i transportna sredstva kroz biološke membrane: trenutne perspektive i budući izazovi. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287–96. https://doi.org/10.101 6/j.apsb.2016.02.001.
36. Melzer C, Rehn V, Yang Y, Bahre H, von der Ohe J, Hass R. Egzozomi izvedeni iz MSC-a napunjeni taksolom pružaju terapeutsko sredstvo za ciljanje metastatskog karcinoma dojke i drugih ćelija karcinoma. Rakovi. 2019;11(6)
37. Tang TT, Wang B, Lv LL, Liu BC. Nanoterapeutika zasnovana na ekstracelularnim vezikulama: nove granice u antiinflamatornoj terapiji. Theranostics. 2020;10(18):8111–29. https://doi.org/10.7150/thno.47865.
38. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. Specifičnosti sekrecije i preuzimanja egzosoma i drugih ekstracelularnih vezikula za komunikaciju između stanice. Nat Cell Biol. 2019;21(1):9–17. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0250-9.
39. Liu Y, Cui J, Wang H, Hezam K, Zhao X, Huang H, et al. Poboljšani terapijski efekti ekstracelularnih vezikula izvedenih iz MSC-a sa injekcionim kolagenskim matriksom za eksperimentalno liječenje akutne ozljede bubrega. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1)
40. Zhou Y, Liu S, Zhao M, Wang C, Li L, Yuan Y, Li L, Liao G, Bresette W, Zhang J, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J. Injekcioni ekstracelularni vezikuli koji se oslobađaju sastavljanje peptidnog nanofiber hidrogela kao poboljšane terapije bez ćelija za regeneraciju tkiva. J Kontrolno otpuštanje. 2019;316:93–104. https://doi.org/10.1 016/j.jconrel.2019.11.003.
41. Zhang C, Shang Y, Chen X, Midgley AC, Wang Z, Zhu D, Wu J, Chen P, Wu L, Wang X, Zhang K, Wang H, Kong D, Yang Z, Li Z, Chen X. Supramolekularna nanovlakna koja sadrže arginin-glicin-aspartat (RGD) peptide povećavaju terapeutsku efikasnost ekstracelularnih vezikula u obnavljanju bubrega. ACS Nano. 2{10}20;14(9):12133–47. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05681.
42. Zhang ZY, Hou YP, Zou XY, Xing XY, Ju GQ, Zhong L, Sun J. Okt-4 poboljšali su terapeutske efekte ekstracelularnih vezikula izvedenih iz mezenhimalnih matičnih ćelija kod akutne povrede bubrega. Bubrežni krvni pritisak Res. 2020; 45(1):95–108. https://doi.org/10.1159/000504368.
43. Collino F, Lopes JA, Correa S, Abdelhay E, Takiya CM, Wendt CHC, et al. Mezenhimske stromalne stanice izvedene iz masnoće pod hipoksijom: promjene u izlučivanju ekstracelularnih vezikula i poboljšanje oporavka bubrega nakon ishemijske ozljede. Cell Physiol Biochem. 2019;52(6):1463–83.
44. Wang Y, Lu X, He J, Zhao W. Utjecaj eritropoetina na mikrovezikule izvedene iz mezenhimalnih matičnih stanica koje štite bubrežnu funkciju od kronične bolesti bubrega. Stem Cell Res Ther. 2015;6(1):100. https://doi.org/10.1186/ s13287-015-0095-0.
45. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerdá J, Chawla LS. Globalna epidemiologija i ishodi akutne ozljede bubrega. Nat Rev Nephrol. 2018;14(10):607–25. https://doi.org/10.1038/s41 581-018-0052-0.
46. Bai M, Zhang L, Fu B, Bai J, Zhang Y, Cai G, Bai X, Feng Z, Sun S, Chen X. IL-17A poboljšava efikasnost mezenhimalnih matičnih ćelija u ishemijskoj reperfuziji oštećenje bubrega povećanjem postotaka Treg putem COX-2/PGE2 puta. Kidney Int. 2018;93(4):814–25. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.08.030.
47. Zou X, Jiang K, Puranik AS, Jordan KL, Tang H, Zhu X, Lerman LO. Usmjeravanje mišjih mezenhimalnih matičnih stanica na molekule ozljede bubrega-1 poboljšava njihovu terapijsku efikasnost kod hronične ishemijske ozljede bubrega. Matične ćelije Transl Med. 2018;7(5):394–403. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0186.
48. Ullah M, Liu DD, Rai S, Razavi M, Choi J, Wang J, et al. Novi pristup za isporuku terapeutskih ekstracelularnih vezikula direktno u bubreg miša putem njegove arterijske opskrbe krvlju. Ćelije. 2020;9(4)
49. Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Ekstracelularne vezikule izvedene iz ljudskih mezenhimalnih stromalnih stanica ublažavaju ishemijsku reperfuzijsku ozljedu bubrega i poboljšavaju angiogenezu kod pacova. Am J Transl Res. 2016;8(10):4289–99.
50. Li L, Wang R, Jia Y, Rong R, Xu M, Zhu T. Egzozomi izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica poboljšavaju bubrežnu ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu kroz inhibiciju upale i apoptoze stanica. Front Med. 2019;6 https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00269.
51. Cao H, Cheng Y, Gao H, Zhuang J, Zhang W, Bian Q, Wang F, du Y, Li Z, Kong D, Ding D, Wang Y. In vivo praćenje ekstracelularnih vezikula izvedenih iz mezenhimalnih matičnih stanica poboljšava se mitohondrije! Funkcija kod reperfuzijske povrede bubrežne ishemije. ACS Nano. 2020;14(4):4014–26. https://doi.org/10.1021/a csnano.9b08207.
52. Zhou Y, Xu H, Xu W, Wang B, Wu H, Tao Y, Zhang B, Wang M, Mao F, Yan Y, Gao S, Gu H, Zhu W, Qian H. Egzozomi koje oslobađa ljudska pupčana vrpca mezenhimske matične ćelije štite od bubrežnog oksidativnog stresa i apoptoze in vivo i in vitro izazvanog cisplatinom. Stem Cell Res Ther. 2013;4(2):34. https://doi.org/10.1186/scrt194.
53. de Almeida DC, Bassi EJ, Azevedo H, Anderson L, Taemi Origassa CS, Cenedeze MA, et al. Regulatorna mreža miRNA-mRNA povezana je s popravkom tkiva izazvanom mezenhimalnim stromalnim stanicama u akutnoj ozljedi bubrega. Front Immunol. 2017;7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00645.
54. Tapparo M, Bruno S, Collino F, Togliatto G, Deregibus MC, Provero P, et al. Regenerativni potencijal bubrega ekstracelularnih vezikula izvedenih iz miRNA konstruiranih mezenhimalnih stromalnih stanica. Int J Mol Sci. 2019;20(10)
55. Zou X, Zhang G, Cheng Z, Yin D, Du T, Ju G, et al. Mikrovezikule izvedene iz humanih Whartonovih žele mezenhimalnih stromalnih stanica poboljšavaju oštećenje bubrežne ishemije-reperfuzije kod pacova supresijom CX3CL1. Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):40. https://doi.org/10.1186/scrt428.
56. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, Qiu J, Fan Y. CCR2 pozitivni egzosom koji oslobađaju mezenhimalne matične stanice potiskuju funkcije makrofaga i ublažavaju oštećenje bubrega uzrokovano ishemijom/reperfuzijom. Stem Cells Int. 2016;2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/1240301.
57. Gu D, Zou X, Ju G, Zhang G, Bao E, Zhu Y. Mezenhimalne stromalne stanice izvedene iz ekstracelularnih vezikula poboljšavaju reperfuzijsku ozljedu akutne ishemije bubrega inhibicijom mitohondrijalne fisije putem miR-30. Stem Cells Int. 2016;2016:1–12. https://doi.org/10.1155/2016/2093940.
58. Bruno S, Grange C, Collino F, Deregibus MC, Cantaluppi V, Biancone L, et al. Mikrovezikule izvedene iz mezenhimalnih matičnih stanica povećavaju preživljavanje u smrtonosnom modelu akutne ozljede bubrega. PLoS One. 2012;7(3)
59. Wang B, Jia H, Zhang B, Wang J, Ji C, Zhu X, Yan Y, Yin L, Yu J, Qian H, Xu W. Pre-inkubacija s hucMSC-egzosomima sprječava nefrotoksičnost izazvanu cisplatinom aktiviranjem autofagije . Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):75. https://doi.org/10.1186/s13287-016-0463-4.
60. Jia H, Liu W, Zhang B, Wang J, Wu P, Tandra N, Liang Z, Ji C, Yin L, Hu X, Yan Y, Mao F, Zhang X, Yu J, Xu W, Qian H. HucMSC eksozomi isporučeni 14-3-3 zeta pojačanom autofagijom putem modulacije ATG16L u prevenciji akutne ozljede bubrega izazvane cisplatinom. Am J Transl Res. 2018;10(1):101–13.
61. Wang J, Jia H, Zhang B, Yin L, Mao F, Yu J, Ji C, Xu X, Yan Y, Xu W, Qian H. HucMSC eksozom transportovan 14-3-3 zeta sprečava povredu cisplatina do HK-2 ćelija izazivanjem autofagije in vitro. Citoterapija. 2018;20(1):29–44. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.08.002.
62. Ullah M, Liu DD, Rai S, Concepcion W, Thakor AS. HSP70-posredovana supresija inflamasoma NLRP3 je u osnovi preokreta akutne povrede bubrega nakon ekstracelularnih vezikula i fokusirane ultrazvučne kombinovane terapije. Int J Mol Sci. 2020;21(11)
63. Bruno S, Tapparo M, Collino F, Chiabotto G, Deregibus MC, Lindoso RS, et al. Regenerativni potencijal bubrega različitih populacija ekstracelularnih vezikula izvedenih iz mezenhimalnih stromalnih stanica koštane srži. Tissue Eng A. 2017; 23(21–22):1262–73. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2017.0069.
64. Zhang R, Zhu Y, Li Y, Liu W, Yin L, Yin S, Ji C, Hu Y, Wang Q, Zhou X, Chen J, Xu W, Qian H. Egzozomi mezenhimalnih matičnih stanica ljudske pupčane vrpce ublažavaju sepsu -povezana akutna ozljeda bubrega putem regulacije ekspresije mikroRNA-146b. Biotechnol Lett. 2020;42(4):669–79. https://doi.org/10.1007/s1052 9-020-02831-2.
65. Gao F, Zuo B, Wang Y, Li S, Yang J, Sun D. Zaštitna funkcija egzosoma iz mezenhimskih matičnih ćelija dobijenih iz masnog tkiva u akutnoj ozljedi bubrega putem SIRT1 puta. Life Sci. 2020;255:117719. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117719.
66. Bassegoda O, Huelin P, Ariza X, Sole C, Juanola A, Gratacos-Gines J, et al. Razvoj kronične bubrežne bolesti nakon akutne ozljede bubrega kod pacijenata s cirozom je čest i narušava kliničke ishode. J Hepatol. 2020; 72(6):1132–9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.020.
67. Vidi EJ, Jayasinghe K, Glassford N, Bailey M, Johnson DW, Polkinghorne KR, Toussaint ND, Bellomo R. Dugoročni rizik od štetnih ishoda nakon akutne ozljede bubrega: sistematski pregled i meta-analiza kohortnih studija korištenjem konsenzusa definicije izloženosti. Kidney Int. 2019;95(1):160–72. https://doi. org/10.1016/j.kint.2018.08.036.
68. Yoon YM, Lee JH, Song KH, Noh H, Lee SH. Egzozomi stimulirani melatoninom povećavaju regenerativni potencijal mezenhimalnih matičnih/stromalnih stanica uzrokovanih kroničnom bubrežnom bolešću putem ćelijskih prionskih proteina. J Pineal Res. 2020;68(3)
69. Saberi K, Pasbakhsh P, Omidi A, Borhani-Haghighi M, Nekoonam S, Omidi N, Ghasemi S, Kashani IR. Predkondicioniranje melatoninom mezenhimalnih matičnih stanica izvedenih iz koštane srži potiče njihovo ugrađivanje i poboljšava regeneraciju bubrega u modelu kronične bolesti bubrega kod pacova. J Mol Histol. 2019; 50(2):129–40. https://doi.org/10.1007/s10735-019-09812-4.
70. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Dastgheib M, Janbabaee G, Hosseini SE, Falah N, Abbasi F, Baharvand H, Aghdami N. Infuzija mezenhimalnih stromalnih ćelija koštane srži kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega sigurnosna studija sa 18 mjeseci praćenja. Citoterapija. 2018;20(5):660–9. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368.
71. Liu B, Ding FX, Liu Y, Xiong G, Lin T, He DW, Zhang YY, Zhang DY, Wei GH. Kondicionirani medij mezenhimskih matičnih stanica dobivenih iz ljudske pupčane vrpce ublažava intersticijsku fibrozu i stimulira popravak tubularnih epitelnih stanica u ireverzibilnom modelu jednostrane opstrukcije uretera. Nefrologija. 2018;23(8):728–36. https://doi.org/10.1111/nep.13099.
72. Ramirez-Bajo MJ, Martin-Ramirez J, Bruno S, Pasquino C, Banon-Maneus E, Rovira J, et al. Nefroprotektivni potencijal mezenhimalnih stromalnih stanica i njihovih ekstracelularnih vezikula u mišjem modelu kronične nefrotoksičnosti ciklosporina. Front Cell Dev Biol. 2020;8
73. Kholia S, Herrera Sanchez MB, Cedrino M, Papadimitriou E, Tapparo M, Deregibus MC, et al. Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica poboljšavaju ozljedu bubrega kod nefropatije aristolohične kiseline. Front Cell Dev Biol. 2020;8:188.
74. Wang B, Yao K, Huuskes BM, Shen HH, Zhuang J, Godson C, Brennan EP, Wilkinson-Berka JL, Wise AF, Ricardo SD. Mezenhimalne matične ćelije isporučuju egzogenu mikroRNA-let7c preko egzosoma kako bi ublažile renalnu fibrozu. Mol Ther. 2016;24(7):1290–301. https://doi.org/10.1038/mt.2016.90.
75. Zhang L, Zhu XY, Zhao Y, Eirin A, Liu L, Ferguson CM, et al. Selektivna intrarenalna isporuka ekstracelularnih vezikula izvedenih iz mezenhimalnih matičnih stanica ublažava ozljedu miokarda u eksperimentalnoj metaboličkoj renovaskularnoj bolesti. Basic Res Cardiol. 2020;115(2)
76. Chen L, Wang Y, Li S, Zuo B, Zhang X, Wang F, Sun D. Egzozomi izvedeni iz GDNF-modificiranih humanih masnih mezenhimalnih matičnih ćelija poboljšavaju gubitak peritubularne kapilare u tubulointersticijskoj fibrozi aktiviranjem signalnog puta SIRT1/eNOS. Theranostics. 2020;10(20):9425–42. https://doi. org/10.7150/thno.43315.
77. Zhu F, Shin OLSCL, Pei G, Hu Z, Yang J, Zhu H, et al. Mezenhimske matične ćelije izvedene iz masnoće koristile su egzosome da ublaže tranziciju AKI-CKD kroz aktivaciju Sox9 zavisnu od tubularnih epitelnih ćelija. Oncotarget. 2017;8(41):70707–26. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1 9979.
78. Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Alogene mezenhimske prekursorske ćelije (MPC) u dijabetičkoj nefropatiji: randomizirana, placebom kontrolirana studija povećanja doze. Ebiomedicina. 2016;12:263–9. https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2016.09.011.
79. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, Otani M, Nakano M, Saijo Y, Tsuchida H, Ishioka S, Nishikawa A, Saito T, Fujimiya M. Ekstrakti pupčane vrpce poboljšavaju dijabetičke abnormalnosti u mezenhimalnim matičnim stanicama koje potiču iz koštane srži i povećavaju njihov terapeutski učinak na dijabetičku nefropatiju. Sci Rep. 2017;7(1):8484. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08921-y.
80. Li Y, Liu J, Liao G, Zhang J, Chen Y, Li L, Li L, Liu F, Chen B, Guo G, Wang C, Yang L, Cheng J, Lu Y. Rana intervencija s mezenhimalnim matičnim stanicama sprečava nefropatiju kod dijabetičkih štakora poboljšavajući inflamatorno mikrookruženje. Int J Mol Med. 2018;41(5):2629–39. https://doi.org/10.3 892/ijmm.2018.3501.
81. Liu Q, Lv S, Liu J, Liu S, Wang Y, Liu G. Mezenhimalne matične ćelije modifikovane enzimom koji konvertuje angiotenzin 2 su superiornije za poboljšanje glomerularne fibroze kod dijabetičke nefropatije. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 162:108093. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108093.
82. Gallo S, Gili M, Lombardo G, Rossetti A, Rosso A, Dentelli P, et al. Ekstracelularne vezikule koje nose mikroRNA: novi pristup ometanju proizvodnje kolagena u mezangijalnim stanicama u hiperglikemijskom okruženju. PLoS One. 2016;11(9)
83. Duan YR, Chen BP, Chen F, Yang SX, Zhu CY, Ma YL, Li Y, Shi J. Egzozomalna mikroRNA-16-5p iz ljudskih matičnih ćelija dobijenih iz urina poboljšava dijabetičku nefropatiju kroz zaštitu podocita. J Cell Mol Med. 2019; https:// doi.org/10.1111/jcmm.14558.
84. Duan Y, Luo Q, Wang Y, Ma Y, Chen F, Zhu X, Shi J. ekstracelularne vezikule izvedene iz masnih mezenhimalnih matičnih stanica koje sadrže mikroRNA-26a-5p ciljaju TLR4 i štite od dijabetička nefropatija. J Biol Chem. 2020;295(37): 12868–84. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012522.
85. Zhong L, Liao G, Wang X, Li L, Zhang J, Chen Y, Liu J, Liu S, Wei L, Zhang W, Lu Y. Mezenhimalne matične ćelije-mikrovezikula-miR-451rano poboljšanje dijabetesno oštećenje bubrega negativnom regulacijom P15 i P19. Exp Biol Med. 2018;243(15–16):1233–42. https://doi.org/10.1177/1535370218819726.
86. Grange C, Tritta S, Tapparo M, Cedrino M, Tetta C, Camussi G, Brizzi MF. Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz matičnih stanica inhibiraju i vraćaju progresiju fibroze u mišjem modelu dijabetičke nefropatije. Sci Rep. 2019;9(1):4468. https:// doi.org/10.1038/s41598-019-41100-9.
87. Jin J, Wang Y, Zhao L, Zou W, Tan M, He Q. Egzozomalna miRNA-215-5p izvedena iz matičnih ćelija dobijenih iz masnoće smanjuje epitelno-mezenhimsku tranziciju podocita inhibiranjem ZEB2. Biomed Res Int. 2020;2020:1–14. https://doi.org/10.1155/2020/2685305.
88. Ebrahim N, Ahmed IA, Hussien NI, Dessouky AA, Farid AS, Elshazly AM, et al. Egzozomi izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica poboljšali su dijabetičku nefropatiju indukcijom autofagije kroz mTOR signalni put. Ćelije. 2018;7(12)
89. Jin J, Shi Y, Gong J, Zhao L, Li Y, He Q, Huang H. Egzozom koji se izlučuje iz matičnih ćelija dobijenih iz masnog tkiva ublažava dijabetičku nefropatiju promovišući tok autofagije i inhibirajući apoptozu u podocitu. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1177-1.
90. Eirin A, Zhu XY, Ferguson CM, Riester SM, van Wijnen AJ, Lerman A, Lerman LO. Intra-renalna isporuka mezenhimalnih matičnih ćelija ublažava ozljedu miokarda nakon preokreta hipertenzije kod renovaskularne bolesti svinja. Stem Cell Res Ther. 2015;6(1):7. https://doi.org/10.1186/scrt541.
91. Saad A, Dietz AB, Herrmann SMS, Hickson LJ, Glockner JF, McKusick MA, et al. Autologne mezenhimske matične ćelije povećavaju kortikalnu perfuziju kod renovaskularne bolesti. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2777–85. https://doi. org/10.1681/ASN.2017020151.
92. Abumoawad A, Saad A, Ferguson CM, Eirin A, Herrmann SM, Hickson LJ, et al. U eskalirajućem kliničkom ispitivanju faze 1a, infuzija autolognih mezenhimalnih matičnih stanica za renovaskularnu bolest povećava protok krvi i brzinu glomerularne filtracije uz istovremeno smanjenje upalnih biomarkera i krvnog tlaka. Kidney Int. 2020;97(4):793–804. https://doi.org/10.1016/j. kint.2019.11.022.
93. Sivanathan KN, Coates PT. Poboljšanje ljudske funkcije bubrega kod renovaskularne bolesti terapijom mezenhimalnim matičnim stanicama. Kidney Int. 2020; 97(4):655–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.020.
94. Eirin A, Zhu XY, Jonnada S, Lerman A, van Wijnen AJ, Lerman LO. Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica poboljšavaju mikrovaskulaturu bubrega kod metaboličke renovaskularne bolesti kod svinja. Cell Transplant. 2018;27(7):1080–95. https://doi.org/10.1177/0963689718780942.
95. Simeoni M, Borrelli S, Garofalo C, Fuiano G, Esposito C, Comi A, et al. Aterosklerotska nefropatija: ažurirani narativni pregled. J Nephrol. 2021; 34(1):125-36.
96. Song T, Eirin A, Zhu X, Zhao Y, Krier JD, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Taner T, Lerman A, Lerman LO. Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica induciraju regulatorne T stanice da poboljšaju kroničnu ozljedu bubrega. Hipertenzija. 2020;75(5):1223–32. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONA HA.119.14546.
97. Eirin A, Zhu XY, Puranik AS, Tang H, McGurren KA, van Wijnen AJ, et al. Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz mezenhimalnih matičnih stanica ublažavaju upalu bubrega. Kidney Int. 2017;92(1):114–24. https://doi.org/10.1016/j.kint.201 6.12.023.
98. Kim SR, Zou X, Tang H, Puranik AS, Abumoawad AM, Zhu XY, et al. Povećano ćelijsko starenje u bubrezima miša i čovjeka sa stenozom: učinak mezenhimskih matičnih stanica. J Cell Physiol. 2021;236(2): 1332-44.
99. Eirin A, Ferguson CM, Zhu XY, Saadiq IM, Tang H, Lerman A, Lerman LO. Ekstracelularne vezikule koje oslobađaju mezenhimske stromalne/matične ćelije iz masnog tkiva iz gojaznih svinja ne uspijevaju popraviti oštećeni bubreg. Stem Cell Res. 2020;47:101877. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101877.
100. Pawar AS, Eirin A, Tang H, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Povećana regulacija faktora nekroze tumora-alfa transkriptom i proteom u mezenhimskim matičnim stanicama dobivenim iz masnog tkiva od svinja s metaboličkim sindromom. Citokin. 2020;130:155080. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155080.
101. Li Y, Meng Y, Zhu X, Saadiq IM, Jordan KL, Eirin A, et al. Metabolički sindrom povećava mikro-RNA povezane sa starenjem u ekstracelularnim vezikulama dobivenim od svinjskih i ljudskih mezenhimalnih matičnih/stromalnih stanica. Cell Commun Signal. 2020;18(1)
102. Zhao Y, Zhu X, Zhang L, Ferguson CM, Song T, Jiang K, Conley SM, Krier JD, Tang H, Saadiq I, Jordan KL, Lerman A, Lerman LO. Mezenhimalne matične/stromalne ćelije i njihovo potomstvo ekstracelularnih vezikula smanjuju ozljedu u poststenotskom bubregu svinja kroz različite mehanizme. Matične ćelije Dev. 2020;29(18):1190–200. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0030.
103. Jain S, Plenter R, Nydam T, Jani A. Putevi ozljede koji vode do AKI u modelu transplantacije bubrega kod miša. Transplantacija. 2020;104(9):1832–41. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003127.
104. Wekerle T, Segev D, Lechler R, Oberbauer R. Strategije za dugoročno očuvanje funkcije transplantata bubrega. Lancet. 2017;389(10084):2152–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31283-7.
105. del Rio F, Andres A, Padilla M, Sanchez-Fructuoso AI, Molina M, Ruiz A, et al. Transplantacija bubrega od donora nakon nekontrolirane cirkulatorne smrti: špansko iskustvo. Kidney Int. 2019;95(2):420–8. https://doi.org/10.1016/j. kint.2018.09.014.
106. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S, Sun X, Chen J, Yang S, Cai J, Gao X, Pileggi A, Ricordi C. Indukcijska terapija autolognim mezenhimalnim matičnim stanicama u životu -povezane transplantacije bubrega randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA. 2012;307(11):1169–77. https://doi.org/10.1001/jama.2 012.316.
107. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. Alogene mezenhimske matične ćelije kao indukcija terapija je sigurna i izvodljiva kod bubrežnih alografta: pilot rezultati multicentričnog randomiziranog kontroliranog ispitivanja. J Transl Med. 2018;16(1):52. https:// doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.
108. Gregorini M, Corradetti V, Pattonieri EF, Rocca C, Milanesi S, Peloso A, Canevari S, de Cecco L, Dugo M, Avanzini MA, Mantelli M, Maestri M, Esposito P, Bruno S, Libetta C, Dal Canton A, Rampino T. Perfuzija izolovanog bubrega štakora mezenhimalnim stromalnim ćelijama/ekstracelularnim vezikulama sprečava ishemijsku povredu. J Cell Mol Med. 2017;21(12):3381–93. https://doi. org/10.1111/jcmm.13249.
109. Koch M, Lemke A, Lange C. Ekstracelularni vezikuli iz MSC moduliraju imuni odgovor na bubrežne alografte u MHC različitom modelu štakora. Stem Cells Int. 2015;2015:1–7. https://doi.org/10.1155/2015/486141.
110. Jose Ramirez-Bajo M, Rovira J, Lazo-Rodriguez M, Banon-Maneus E, Tubita V, Moya-Rull D, et al. Utjecaj mezenhimalnih stromalnih stanica i njihovih ekstracelularnih vezikula u modelu odbacivanja bubrega kod štakora. Front Cell Dev Biol. 2020;8
111. Iseri K, Iyoda M, Ohtaki H, Matsumoto K, Wada Y, Suzuki T, Yamamoto Y, Saito T, Hihara K, Tachibana S, Honda K, Shibata T. Terapeutski efekti i mehanizam kondicioniranih medija iz ljudskih mezenhimalnih matičnih stanica na anti-GBM glomerulonefritis kod WKY pacova. Am J Physioly Renal Physiol. 2016; 310(11):F1182–F91. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00165.2016.
112. Cheng RJ, Xiong AJ, Li YH, Pan SY, Zhang QP, Zhao Y, Liu Y, Marion TN. Mezenhimalne matične ćelije: alogeni MSC mogu biti imunosupresivni, ali autologni MSC nisu funkcionalni kod pacijenata sa lupusom. Front Cell Dev Biol. 2019;7 https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.
113. Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. Terapeutski potencijal transplantacije alogenih mezenhimalnih stromalnih stanica za lupus nefritis. Lupus. 2018;27(13):2161–5. https://doi.org/10.1177/0961203318804922.
114. Kim HS, Lee JS, Lee HK, Park EJ, Jeon HW, Kang YJ, et al. Mezenhimalne matične ćelije ublažavaju upalu bubrega kod nefropatije izazvane adriamicinom. Immune Netw. 2019;19(5)
115. Starc N, Li M, Algeri M, Conforti A, Tomao L, Pitisci A, Emma F, Montini G, Messa P, Locatelli F, Bernardo ME, Vivarelli M. Fenotipska i funkcionalna karakterizacija mezenhimalnih stromalnih stanica izolovanih od pedijatrijskih pacijenata sa teškim idiopatskim nefrotskim sindromom. Citoterapija. 2018; 20(3):322–34. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.001.
116. Hyun YY, Kim IO, Kim MH, Nam DH, Lee MH, Kim JE, Song HK, Cha JJ, Kang YS, Lee JE, Kim HW, Han JY, Cha DR. Matične ćelije izvedene iz masnoće poboljšavaju funkciju bubrega u mišjem modelu IgA nefropatije. Cell Transplant. 2012; 21(11):2425–39. https://doi.org/10.3727/096368912X639008.
117. Chang HH, Hsu SP, Chien CT. Intrarenalna transplantacija hipoksičnih prekondicioniranih mezenhimskih matičnih stanica poboljšava glomerulonefritis kroz antioksidaciju, anti-ER stres, anti-inflamaciju, anti-apoptozu i antiautofagiju. Antioksidansi. 2020;9(1)
118. Varela VA, Oliveira-Sales EB, Maquigussa E, Borges FT, Gattai PP, Novaes ADS, et al. Tretman mezenhimalnim matičnim stanicama poboljšava renovaskularnu hipertenziju i čuva sposobnost kontralateralnog bubrega da izlučuje natrij. Bubrežni krvni pritisak Res. 2019;44(6):1404–15. https://doi.org/10.1159/ 000503346.
119. Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA, Corradetti V, Moretta A, Libetta C, Esposito P, Bosio F, Dal Canton A, Rampino T. Bubrežni vaskulitis povezan s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima tretiran autolognim mezenhimalnim stromalnim stanicama: procjena doprinos imunološki posredovanih mehanizama. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1174–9. https://doi.org/10.1016/j. mayocp.2013.06.021.
120. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Hosseini SE, Jaroughi N, Bolurieh T, Baharvand H, Aghdami N. Sigurnost i podnošljivost autolognih mezenhimalnih stromalnih stanica koštane srži kod pacijenata sa ADPKD. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7.
121. Shi Y, Xie J, Yang M, Ma J, Ren H. Transplantacija mezenhimalnih matičnih ćelija pupčane vrpce u miševe sa žarišnom segmentnom glomerulosklerozom odgođenom manifestacijom bolesti. Ann Transl Med. 2019;7(16)
