Hormon melatonin kao terapeutsko oružje protiv neurodegenerativnih bolesti

Sažetak: Poremećaji mozga kao što su Alchajmerova i Parkinsonova bolest (PD) su ireverzibilna stanja sa nekoliko kognitivnih problema, uključujući poteškoće u učenju, gubitak pamćenja, abnormalnosti pokreta i probleme sa govorom. Ovi poremećaji su uzrokovani različitim faktorima, uglavnom zbog biohemijskih promjena u proizvodnji proteina izazvanih toksičnim zagađivačima, nekontrolisane neuronske električne aktivnosti i promijenjenih nivoa neurotransmitera. Oksidativni stres i toksičnost povezani sa povećanim nivoima glutamata snizili su nivoe acetilholina, a upala mozga je glavni faktor koji doprinosi tome. Hormon melatonin se smatra jednim od moćnih pristupa liječenju neurodegenerativnih poremećaja.

Kliknite da provjerite ekstrakt memorije Cistanche tubulosa

Melatonin se oslobađa iz epifize i ključan je za regulaciju moždanih funkcija. Membranski receptori, mesta vezivanja i hemijska interakcija posreduju u hormonskim akcijama koje imaju više fenotipskih ekspresija. Djeluje kao neurodegenerativno sredstvo protiv nekih neuroloških poremećaja kao što su Alchajmerova bolest (AD), PD, depresija i migrene. Melatonin inhibira hiperfosforilaciju Tau proteina izazvanu neurotoksičnim zagađivačima, posebno u AD. Druge ključne karakteristike melatonina su njegova protuupalna svojstva, koja smanjuju ekspresiju proinflamatornih citokina i faktora kao što su IL-8, IL-6 i TNF. Melatonin također smanjuje NO (faktor upale). U ovom pregledu smo istakli zaštitne efekte melatonina, uglavnom naglašavajući njegove neuroprotektivne mehanizme koji će biti korisni u procjeni njegovih učinaka na neurodegenerativne patologije uzrokovane zagađenjem okoliša.

Ključne riječi: Alchajmerova bolest; Upala; Melatonin; Parkinsonova bolest; Neurodegenerativno sredstvo

Uvod

Alchajmerova bolest (AD) je neurodegenerativni poremećaj koji pogađa 2 posto starije populacije širom svijeta (1). Amiloidni plakovi i filamentozne ovojnice s moždanom amiloidnom angiopatijom dva su glavna simptoma kod pacijenata s AD. Neravnoteža između sinteze beta-amiloida (A) iz proteina prekursora amiloida i njegovog klirensa u mozgu glavni je uzrok akumulacije A i njegove patogenosti (2). Intracelularni A skupovi uništavaju endolizosomalno-autofagični sistem i kasniju sintezu autofagne vakuole i malformiranih mitohondrija u neuronu (3). Postoje značajne interakcije između A i Tau proteina, koji su glavni protein vezan za mikrotubule zrelog neurona koji se vezuje za mikrotubule i stabilizira cijelu mrežu mikrotubula (4). Beta-amiloidni sklopovi unutar i izvan neurona.

S druge strane, intra-neuronski hiperfosforilirani Tau, analiza dendritskih bodlji i degradacija sinapse mogu na kraju dovesti do gubitka pamćenja kod osoba s AD-om. Amiloidni plakovi se identifikuju u ranoj fazi AD u korteksu i hipokampusu dok se šire od pretkliničke faze u kliničku fazu, razmnožavaju se u centralnom nervnom sistemu ili CNS-u (5). Upale povezane sa Gliom i neuronske smrti u AD smanjuju neuronske funkcije i posljedično kognitivna oštećenja (6). Parkinsonova bolest (PD) je još jedan neurodegenerativni poremećaj koji pogađa oko 1,8 posto starijih ljudi. To je uzrokovano progresivnim gubitkom dopaminergičkih neurona u substantia nigra pars compacta (SNpc) u srednjem mozgu i uzastopnim gubitkom dopamina, a klinički se manifestira defektnim motoričkim funkcijama, smanjenim kognitivnim funkcijama i depresijom. Biohemijske analize sugeriraju da su reaktivne vrste kisika (ROS) ili reaktivne vrste dušika (RNS) ključni medijatori u PD. Bolest povremeno ima genetske veze, a znakovi i simptomi PD se vjerovatno razvijaju, barem djelomično, nakon oštećenja SNpc slobodnim radikalima. Dodatno, upala neurona i kvar mitohondrija doprinose etiologiji ove bolesti i pojačavaju oksidativno oštećenje dopaminergičke neuronske populacije.

Kada se izgubi veliki procenat ovih ćelija, pojavljuju se znaci PD (7). Hormon melatonin (N-acetil-5-metoksi triptamin) se oslobađa iz epifize srednjeg mozga i nekih perifernih tkiva. Ovaj hormon je jedan od G-protein spregnutih receptora, koji aktivira intracelularne signalne puteve (8). Melatonin, metabolit triptofana, ima nekoliko fizioloških uloga kao što su regulacija cirkadijanskih ritmova, uklanjanje slobodnih radikala, jačanje imuniteta i općenito inhibiranje oksidacije biomolekula (9). Ovaj hormon ima zaštitni učinak na neurodegenerativne poremećaje (10). Smanjenje nivoa melatonina u serumu i cerebrospinalne tečnosti (CSF) i smanjenje dnevne količine melatonina prijavljeno je kod pacijenata sa AD.

Nadalje, nivoi melatonina u CSF se smanjuju nakon razvoja patologija zasnovanih na neuronima AD (11). Sadržaj melatonina u likvoru i ljudskim postmortem žlijezdama je smanjen s prvim simptomima neuropatologije AD (12). Postoji snažna povezanost između sadržaja epifize, likvora i nivoa melatonina u plazmi, što može biti rani marker u ranim fazama AD (13). Ostale karakteristike AD mogu se karakterizirati sinaptičkom degradacijom, neuritima ili neuronskom degeneracijom, agregacijom endozoma, lizozomima i abnormalnim mitohondrijama (kao što su ekstrakorporalne aneurizme). Propadanje sinapsi i apoptoza neurona u limbičkom sistemu uzrokuju kognitivne deficite kod pacijenata sa AD (Slika 1) (14). Funkcije raznovrsnosti melatonina mogu se prepoznati kao činjenica da se melatoninski receptori nalaze u brojnim tkivima (15). Receptori za melatonin u mozgu mogu se vidjeti u prefrontalnom korteksu, malom mozgu, hipokampusu, bazalnom jezgru, supstanciji nigra, nucleus accumbens, retini, kao i u različitim ćelijama hipotalamusa.

Štaviše, ovi receptori se otkrivaju u perifernim tkivima kao što su gastrointestinalni trakt, masno tkivo, pankreas, jajnici, koža, pluća, srce i limfociti (16). Melatonin ima dvije opće klase receptora, koji uključuju G-familije receptora [(receptor melatonina 1 (MT1) i melatonin receptor 2 (MT2)] i familija enzima kinon reduktaze [melatonin receptor 3 (MT3)]. MT1 i MT2 mogu pokrenuti ćeliju signalne puteve nakon vezivanja za njihov ligand, od kojih svaki dovodi do specifičnog odgovora (15, 16). U hipokampusu pacijenata sa AD prijavljeni su smanjeni imunitet putem MT2 i povećan imunitet (17). MT1 i MT2 su jedinstveni receptori sa istaknutim farmakološkim karakteristikama i hromozomskom lokalizacijom MT1 i MT2 receptori su dužine 350 odnosno 362 aminokiseline, sa molekularnom masom od 39-40 kDa (18).

Ovi receptori signaliziraju spajanjem s heterotrimernim Gi proteinom koji sadrži , , i podjedinice. Aktivacija ovih receptora pospješuje disocijaciju G proteina na , , i dimere koji stupaju u interakciju sa signalnim molekulima nizvodnih stanica (19). Nizvodni molekuli u MT1 i MT2 receptorima koji signaliziraju spajanjem G proteina uključuju adenilil ciklazu, fosfolipazu C, fosfolipazu A2, kalijumove kanale, gvanilil ciklazu i kalcijumove kanale (20). Tkiva obogaćena MT1 i MT2 receptorima uključuju retinu, mozak, suprahijazmatsko jezgro, pars tuberalis, jajnike, bubrege, pankreas, adipocite i imune ćelije (21). Druga svojstva koja melatonin smatraju zaštitnim faktorom protiv mnogih bolesti kao što su rak ili neurodegenerativne bolesti su njegova antiapoptotička svojstva.

Iako anti-apoptotički signalni putevi melatonina još uvijek nisu u potpunosti identificirani, pokazalo se da se melatonin može aktivirati nekim zaštitnim putevima, kao što su povećani Bcl-xL, Bcl-2, super oksidaza dismutaza i glutation peroksidaza, ili uklanjanje slobodnih radikala (22). Inhibicija nekih faktora uključenih u apoptozu kao što su kaspaza, smanjena aktivnost MAPK i ERK spriječila je povećanje Rip procesa u stanicama kako bi se utješila zaštita od apoptoze (23). Mnoge studije su pokazale efekte melatonina na AD, cerebrovaskularne bolesti, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) i PD. Istraživanja su pokazala da je pojava ovih bolesti obično praćena gubitkom melatonina ili njegovih receptora (24). Druge funkcije melatonina uključuju protuupalna svojstva.

Melatonin može uticati na mnoge inflamatorne faktore kao što su NO i NOS (25). Ovaj hormon reguliše sintezu citokina kao što su IL-6, IL-8 i druge inflamatorne parametre. Melatonin usporava određenu progresiju bolesti (26). El-Shenawy i dr. (25) uočili su antiapoptotički efekat melatonina na neurodegenerativne bolesti. Melatonin se može koristiti za smanjenje Huntingtonovih simptoma (27). Štaviše, in vitro je otkriven melatonin kako bi se suprotstavio putevima ALS, Parkinsonove, moždanog udara i AD, pri čemu melatonin sprečava mitohondrijalno zavisne apoptotske puteve i in vitro i in vivo i ometa opstanak ćelija (28).

Utjecaj faktora okoline

Pokazalo se da brojni zagađivači životne sredine posreduju u neurodegeneraciji kroz promene u Tau fosforilaciji, agregaciju proteina kao što je -sinuklein (-syn), mitohondrijalnu disfunkciju i promene u homeostazi metala (29). Studije su otkrile da su nivoi A 42 i ciklooksigenaze 2 (indikator neuroinflamacije) viši u hipokampusu i frontalnom korteksu osoba izloženih visokom zagađenju vazduha (30). Zagađivači zraka aktiviraju mikrogliju i stvaranje proinflamatornih citokina što je dovelo do ventrikulomegalije (putem toksičnosti za oligodendrocite) i hipomijelinacije (30). Prethodne in vivo studije na miševima Tg2576 pokazale su da akutna potkožna primjena organofosfatnog pesticida hlorpirifosa (50 mg/kg) povećava gubitak pamćenja i razine A u hipokampusu i korteksu i smanjuje motoričku aktivnost nakon 6 mjeseci (31).

Iako su nanočestice obećavajući terapeutski alat za neurodegenerativne bolesti, neki dokazi koji ih povezuju s promjenom molekularnih mehanizama uključeni su u patogenezu neurodegenerativne bolesti (32). Ze i saradnici (33) su pokazali da je nazalno davanje 2,5–10 mg/kg TiO2 nanočestica tokom 90 dana izazvalo oksidativni stres, smrt ćelija u hipokampusu i pad kognicije i gena povezanih sa pamćenjem. Također, smanjenje elektrofizioloških krajnjih tačaka i prostorne kognicije pronađeno je u drugoj studiji na štakorima izloženim 0,5 mg/kg CuO-NPs (14 dana, ip) što je u skladu sa visokim nivoom formiranja ROS i peroksidacije lipida i smanjenim nivoom enzima antioksidansa ( 34). Brojne eksperimentalne i epidemiološke studije su naglasile potencijalni rizik od izloženosti zagađivačima životne sredine uključujući nanočestice, pesticide, metale i razvoj neurodegenerativnih bolesti (35). Zbog sličnih mehanizama toksičnosti zasnovanih na smanjenom nivou antioksidativnih enzima i stvaranju oksidativnog stresa od strane ovih zagađivača, prirodni antioksidansi uključujući melatonin, kurkumin, resveratrol, itd., i njihove nanoformulacije su zadobili više pažnje (35-37).

Melatonin izaziva poboljšanje kod neurodegenerativnih bolesti

Brojne studije su otkrile uticaj melatonina na AD. Proučavano je poboljšanje pamćenja kod Alchajmerovih miševa i in vitro smanjenje beta-amiloidne apoptoze melatoninom (27). U drugoj studiji, melatonin je mogao spriječiti hiperfosforilaciju Tau proteina inhibiranjem cAMP, smanjenjem aktivnosti PKA i smanjenjem fosforilacije CREB in vitro (38). Melatonin ima snažna antiinflamatorna svojstva, koja potiskuju proinflamatorne citokine i faktore kao što su IL-8, IL-6 i ekspresija TNF (39). Budući da je melatonin jedan od najboljih antioksidansa jer direktno uklanja slobodne radikale, koristi se u izuzetno velikom broju eksperimentalnih modela u kojima se smatra da je patogenost posredovana slobodnim radikalima na ovaj ili onaj način (7, 40).

Također, melatonin smanjuje NO (važan faktor uključen u upalu. Nadalje, prema Tanu i saradnicima (41) metabolizam AFMK, koji ima sposobnosti slične melatoninu, bio je veći kod pacijenata s meningitisom nego kod normalnih osoba. Korkmaz i sar. (42) ) je također objavio da melatonin inhibira aktivaciju inflamatornih enzima (slika 2). Melatonin smanjuje nitrate smanjenjem iNOS u PSLPS/IFN U tako što inhibira aktivnost NFkB. Melatonin također može pokazati zaštitni efekat kod traumatskih defekata CNS-a (43). Prema Hong et al. (44) u modelu kronične SCI (povrede kičmene moždine), melatonin je smanjio sekundarnu ozljedu i ubrzao oporavak inhibiranjem peroksidacije lipida inducirane neutrofilima.

Utjecaj melatonina na Akt/protein kinazu (PKB) B put

Ovaj put je ključni posrednik za preživljavanje ćelije i faktor apoptotičkog stimulusa. PI3K/Akt put ima glavnu ulogu u preživljavanju nervnih ćelija (45). Kada se PI3K aktivira, membranski fosfolipidi proizvode fosfatidilinozitol, koji zauzvrat indukuje Akt fosforilaciju, uspijevajući da se aktiviraju faktori kao što je Bcl-2 i inhibiraju apoptozu (46). Ovi proteini su anti-apoptotički. Eliminacija 2-Bcl endogenih nervnih signala direktno tješi apoptozu neurona kod neurodegenerativnih bolesti. JNK put sprečava apoptozu kod neurodegenerativnih bolesti (47). Melatonin potiskuje apoptozu utječući na staničnu signalizaciju i smanjuje proces apoptoze. Tokom progresije neurodegenerativne bolesti, signalne kaskade su posredovane faktorima zaštite neurona, uključujući put aktivatora fosfo-inozitol 3 kinaze i N-kinaze 3 protein kinaze (48).

Utjecaj melatonina na smanjenje toksičnosti A

Molekul (39-43 aminokiseline), derivatni oblik amiloidnog prekursora proteina (APP), ima osnovnu funkciju u AD. APP je član porodice amiloidnih prekursora proteina APLP1 i APLP2. Svi ovi proteini prolaze kroz membranu u jednom trenutku i imaju veliku vanjsku membranu. Svi članovi ove porodice mogu proizvesti amiloidne fragmente i nivoe regulacije mRNA putem APP-a, što dovodi do proizvodnje izoforme, koja je najčešći oblik u nervnom sistemu (49, 50). 695 aminokiselinskih varijanti APP su pretežno u CNS-u, ali su varijante od 751 i 770 aminokiselina izražene na drugim mjestima. Slične studije su otkrile potencijalna svojstva za A, koji se može aktivirati kinetičkim enzimima u regulaciji oksidativnog stresa (51).

Anti-fibrilogeni efekti melatonina otkriveni su raznim mikroskopskim i spektroskopskim tehnikama (52). Nadalje, pretpostavlja se da je reakcija između melatonina i A povezana sa strukturom i svojstvima melatonina (53). Studije iz spektrometrijskih tehnika su otkrile da melatonin stupa u interakciju sa oko 40 aminokiselinskih ostataka A, posebno aspartatom i histidinom, koji su povoljni za formiranje folije. Prekidanje ovih veza dovodi do raspada molekula A. Interakcija melatonina sa sukcinatnim imidazolkarboksilatnim mostovima dovela je do konverzije strukture listova u nasumične zavojnice. Stoga melatonin ne samo da sprečava formiranje ljuske i smanjuje neurotoksičnost, već i smanjuje lučenje A peptida kroz povećanu proteolitičku degradaciju (54).

Prekomjerna ekspresija molekula dovela je do oštećenja stanica uključujući peroksidaciju lipida, povećanu unutarćelijsku koncentraciju slobodnog kalcija, oksidativno oštećenje mitohondrijske DNK i otpuštene indikatore apoptoze. Istraživanja su pokazala da melatonin reguliše fluidnost unutrašnje membrane mitohondrija i vezuje se za mitohondrijalnu membranu. Supresija agregacije A smatra se glavnim faktorom u liječenju AD. Nedavno su različite vrste istraživanja pokazale da melatonin može da reaguje sa molekulima A 40 i A 42 kako bi sprečio njihovu postepenu progresiju u folikule ili amiloidna vlakna (tabela 1) (54, 55).

Melatonin potiskuje sintezu Tau proteina

Tau je vodeći protein koji se nalazi u aksonu koji stabilizira nervne puteve, mikrotubule i nervni prijenos. Ovaj gen se nalazi na dugom kraku hromozoma 17 i sadrži 16 egzona (56). Tau je prisutan ne samo u aksonima neurona, već iu oligodendrocitima. Tau hiperfosforilovani oblik nije rastvorljiv, pri čemu je njegova sklonost mikrotubulama smanjena i spontano formira složene međusobno povezane strukture (57). Tau proteini se akumuliraju izvan AD i drugih CNS bolesti (39). Ove vrste poremećaja su poznate kao tauopatija. Količina neurofibrilarnih žica jedan je od prognostičkih markera AD (58). Glavne komponente ovih zavojnica su hiperfosforilirani i akumulirani Tau proteinski oblici.

Poput A oligomera, abnormalni međuagregati Tau proteina također imaju štetne efekte na stanice i uzrokuju kognitivno oštećenje. Nerastvorljivi kompleksni lanci možda nemaju štetne efekte, ali smanjeni sinaptički prijenos i broj neurona su posljedica štetnih učinaka neurofibrilarnih zavojnica. Parkinsonova bolest je identifikovala više od 30 mutacija u tau genu na hromozomu 17 (59). Nasuprot tome, nema mutacije Tau proteina u AD, a formiranje neurofibrilarnog zavojnice nije rezultat mutacije Tau proteina. Međutim, povećanje količine Tau fosforilacije u cerebrospinalnoj tekućini direktno je povezano sa smanjenjem rezultata kognitivnih testova.

Povećani nivoi Tau fosforilisanog u cerebrospinalnoj tečnosti mogu se davati kao odgovarajući biomarker u predviđanju i dijagnostici ranih faza AD kod pacijenata sa kognitivnim oštećenjem. Inhibicija sinteze melatonina izazvala je oštećenje prostorne memorije kod miševa i povišenu Tau fosforilaciju putem supresije aktivnosti PP-2A (60). Suplementacija melatoninom sa 5-hidroksiindolO-metiltransferazom značajno povećava zadržavanje pamćenja zaustavljenog Taua i smanjuje hiperfosforilaciju, oksidativni stres i PP-2A aktivnosti (60).

Zaštitni učinak melatonina na neuroinflamaciju

Kod nekih vrsta, pinealektomija i drugi eksperimentalni procesi koji inhibiraju lučenje melatonina stimulišu stadij imunosupresije koji se dalje preokreće davanjem melatonina (61). U različitim in vivo eksperimentalnim modelima i in vitro studijama, melatonin inducira upalne citokine i sintezu dušikovog oksida. Melatonin inducira T-limfocite, monocite, prirodne ćelije ubice, granulocite, ćelijski zavisne citotoksičnosti i odgovor zavisan od antitela (62). Osim toga, inhibicija vezivanja NF-κB DNK melatoninom značajno smanjuje proinflamatorni odgovor i dovodi do 50 posto smanjenja A-induciranih proinflamatornih citokina. Međutim, T-limfociti i NK ćelije su od ogromnog interesa za neuralne upale. Melatonin ima protuupalni učinak putem ciljanja IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- i IFN - citokini (63).

Melatonin u monocitima povećava formiranje ROS i ćelijsku toksičnost, što ukazuje na dvostruke efekte melatonina na upalu (64). Iako nije prijavljen njegov učinak na sintezu monocita i mikroglijalnih stanica. Melatonin ima značajan uticaj na promenu broja limfocita i drugih leukocita u tkivima perifernog imunog sistema. Međutim, ove promjene u imunološkom sistemu tokom adolescencije mogu imati negativan učinak na zdravlje i indirektno utjecati na CNS. Nadalje, melatonin usmjerava inhibiciju prostaglandina E2 (PGE2) na sintezu IL-2. Reguliše antiinflamatorne faktore L-10 i IL-2 (65).

Ova dva protuupalna efekta melatonina u makrofagima su posredovana putem kB-NF, koji uključuje ekspresiju ciklooksidaze 2 (COX 2) kroz iOS aktivaciju. Izvještaji su otkrili da melatonin inhibira apikalnu apoptozu i fragmentaciju DNK tako što inhibira aktivnost kaspaze-1 i lučenje IL-1 u moždanim stanicama. Takođe sprečava upalu putem Akt/K-PI3, JNK i Akt puteva fosforilacije. Melatonin reguliše apoptotičke signale smanjujući fosforilaciju / MEK1, 1-Raf i ERK1, čime sprečava oštećenje ćelija (66).

Melatonin kao čistač slobodnih radikala

ATP se proizvodi u mitohondrijskom lancu prijenosa elektrona tokom ćelijskog disanja. U normalnim uslovima, 5,5 posto kiseonika se menja u otprilike jednu vrstu kiseonika (67). Maksimalna količina ROS radikala je superoksidni anion (O2) koji se sastoji od molekula kiseonika (O2) elektronskog porekla. Ostala jeftina ROS jedinjenja koja sadrže anjonski nitrit peroksid su hidroksilni radikali, karbonatni radikali i dušikov dioksid (NO2) koji se sintetiziraju od strane defektnih ćelijskih komponenti i imaju štetne efekte na sintezu proteina (67). Od sada, uklanjanje slobodnih radikala ima ključnu ulogu u mnogim neurološkim, imunološkim poremećajima, upalnim i mitohondrijskim bolestima.

Nepotpuna funkcija mitohondrija jedan je od najefikasnijih uzroka vrsta slobodnih radikala u bolestima kao što su neurodegenerativne bolesti, ishemija i proces starenja. Dakle, povećani slobodni radikali, respiratorna aktivnost, aktivnost proizvodnje mitohondrija i defekti u lancu transporta elektrona uzrokuju mitohondrijalnu disfunkciju i ćelijsku smrt. Melatonin inducira sintezu glutationa, još jednog antioksidansa koji smanjuje emisiju elektrona mitohondrijalnog lanca elektrona (68).

Melatonin se selektivno apsorbira u mitohondrijama i djeluje kao snažno antioksidativno sredstvo i regulira bioenergetske funkcije mitohondrija (69). Povećava propusnost mitohondrijalne membrane i stimuliše različite antioksidativne enzime. Stoga se melatonin može oduprijeti oksidativnim oštećenjima popravljajući mikrosomske membrane. Melatonin smanjuje proizvodnju slobodnih radikala. Dugoročno sprječava emisiju elektrona i na taj način poboljšava funkciju mitohondrija inhibirajući punjenje elektrona. Najviši nivo melatonina nalazi se u mitohondrijama (70).

Uloga melatonina u liječenju PD

PD je neurološki poremećaj u kojem dopaminergičke stanice oštećuju supstanciju nigru i strijatum. Nekoliko istraživačkih izvještaja naglašava mutaciju, oksidativni stres i povećanje mitohondrijalnih enzima i enzima koji metaboliziraju dopamin izazvan slobodnim radikalima (74). Stoga je primjena antioksidansa preporučena kao obećavajuća terapija za PD (75). Singhal et al. (76) koristio je neurotoksin (MPTP) u modelu PD štakora i otkrio smanjenje melatoninom izazvano u MPTP posredovanoj peroksidaciji lipida i hipertrigliceridemije. U posljednjoj deceniji, stotine izvještaja predstavljaju naučne podatke o terapijskoj ulozi melatonina u nekoliko poremećaja povezanih s OS, pri čemu se zaštitno djelovanje pripisuje direktnim i indirektnim antioksidativnim svojstvima indola. Melatonin se koristi u nekoliko eksperimentalnih modela u kojima se smatra da je patogeneza posredovana slobodnim radikalima na ovaj ili onaj način.

Primarni dokaz posebne važnosti između melatonina i PD dolazi iz nalaza smanjene aktivnosti epifize i sukcesivnog smanjenja koncentracije melatonina u cirkulaciji kod osoba pogođenih PD (40). Melatonin takođe povećava nivoe antioksidativnih enzima, pored prevencije apoptoze u hipokampusu. Ovaj preventivni mehanizam melatonina uključuje inhibiciju ekstracelularne razmene kalcijuma kroz mitohondrijsku membranu, stimulisanje mtPTP puta, izbegavanje formiranja ROS i smanjenje sekrecije citokroma C. Druga studija na životinjskom modelu miševa pokazala je da melatonin inhibira aktivnost kaspaze-3. MPTP ispoljava svoje neurodegenerativne efekte povećanjem sinteze NO, što je dovelo do oštećenja dopaminergičkih vlakana u striatum nervnom kraju.

Melatonin djeluje kroz JNK put kako bi spriječio dopaminergičku apoptozu u supstanciji nigra i strijatumu i tako snižava nivoe iNOS i NO u nervnim ćelijama i utiče na ovaj proces (77). Melatonin takođe stimuliše Mn-SOD, antioksidans i GPx antioksidanse u dopaminergičkim ćelijama (78, 79). Nadalje, melatonin povećava aktivnost mitohondrijalnih kompleksa 1 i 3 i ima blagotvorno djelovanje. Očuva mitohondrijalnu homeostazu, smanjuje sintezu slobodnih radikala i poboljšava sintezu ATP-a. Stoga melatonin može spriječiti apoptotičku kaskadu i apoptozu dedopaminergičkih neurona (80). Suprotno gore navedenom, nekoliko studija je otkrilo da abnormalna agregacija citoskeleta utječe na patogenezu neurodegenerativne bolesti. Levijeva tijela, koja su citopatološki markeri PD, su abnormalne strukture tubulina, ubikvitina i proteina mikrotubula 1 i 2.

Melatonin je vrlo efikasan u formiranju i regeneraciji formiranja citoskeleta i stoga je moguće da bude jedan od potencijalnih terapeutskih molekula kod neurodegenerativnih bolesti. Različite studije su otkrile da melatonin ima snažan kurativni značaj kao neuroprotektivni agens kod PD, ALS-a i traume mozga. Štaviše, klinička ispitivanja melatonina su utvrdila njegove neuroprotektivne efekte (81). Nedavne studije su pokazale poboljšani terapeutski potencijal melatonina upotrebom nanonosača biološkog porijekla za isporuku lijekova (82). Ove nanoformulacije mogu pružiti visoku efikasnost u prelasku krvno-moždanih barijera i produžavanju oslobađanja melatonina (82, 83). Prepoznatljive karakteristike omogućavaju melatoninu da zaštiti neurodegeneraciju ciljajući mitohondrijalne puteve (84). Naravno, treba napomenuti da je pažnja na druge faktore kao što su genetski problemi, genska terapija i genetska raznolikost u ovom pogledu veoma važna (85-87).

Zaključak

Melatonin je endogeno, netoksično i antioksidativno sredstvo. Smatra se korisnim sredstvom za različite neurodegenerativne poremećaje uključujući AD i PD kao ko-tretman s konvencionalnim terapijskim metodama. Različite studije o melatoninu sugeriraju da se može koristiti kao dodatak kod neurodegenerativnih poremećaja zahvaljujući svojim višestrukim efektima, posebno anti-apoptotičkim i protuupalnim svojstvima. Eksperimentalni podaci zajedno sugeriraju da bi upotreba melatonina smanjila njihov teret bolesti. Budući da su neuralne bolesti općenito uzrokovane oksidativnim oštećenjem, melatonin je istražen na različitim eksperimentalnim modelima. Čini se da je terapija zasnovana na melatoninu idealan pristup smanjenju kognitivnih oštećenja kod starijih osoba pogođenih AD i PD.

Zašto konzumiranje Cistanchea može izliječiti AD&PD

Cistanche sadrži bioaktivna jedinjenja za koja je utvrđeno da imaju neuroprotektivne efekte. Konkretno, sadrži ehinakozid i akteozid za koje se pokazalo da poboljšavaju kognitivne funkcije i štite od neurodegeneracije u studijama na životinjama. Također je utvrđeno da ovi spojevi imaju protuupalna i antioksidativna svojstva koja mogu pomoći u smanjenju oštećenja moždanih stanica i poboljšanju zdravlja mozga. Dodatno, utvrđeno je da Cistanche povećava nivoe neurotransmitera kao što su dopamin i acetilkolin koji su važni za održavanje funkcije mozga i koji su osiromašeni u AD i PD.

Refrences

1 Bush AI. Metallobiologija Alchajmerove bolesti. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Alchajmerova bolest zbog gubitka funkcije: Nova sinteza dostupnih podataka. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E, transport i sinteza holesterola u sporadičnoj Alchajmerovoj bolesti. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Upala i Alchajmerova bolest. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Razvoj neurodegeneracije izazvane beta-amiloidom u Alchajmerovoj bolesti i nove neuroprotektivne strategije. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A, et al. Nedostatak metabolizma astrocita narušava sintezu glutamina i homeostazu neurotransmitera u mišjem modelu Alchajmerove bolesti. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatonin i Parkinsonova bolest. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Alchajmerova bolest i srodni neurodegenerativni poremećaji: implikacija i suzbijanje melatonina. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Ritmičnost melatonina: uticaj starosti i Alchajmerove bolesti. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Blagotvorni efekti melatonina u pacovskom modelu sporadične Alchajmerove bolesti. Biogerontology 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Efekti melatonina u dvije osobe s Alchajmerovom bolešću. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D et al. Melatonin povećava preživljavanje i inhibira oksidativnu i amiloidnu patologiju u transgenskom modelu Alchajmerove bolesti. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS, et al. Terapeutski potencijal neurogeneze i regulacije melatonina kod Alchajmerove bolesti. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F et al. Pinealni i kortikalni melatoninski receptori MT1 i MT2 su smanjeni kod Alchajmerove bolesti. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Fiziološki efekti melatonina: uloga receptora za melatonin i putevi prijenosa signala. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatoninski receptori: distribucija u mozgu sisara i njihove pretpostavljene funkcije. Funkcija strukture mozga 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Melatoninski receptori u ljudi: biološka uloga i klinička važnost. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatoninski receptori. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Funkcionalni MT 1 i MT 2 melatoninski receptori kod sisara. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatoninski receptori, heterodimerizacija, transdukcija signala i mjesta vezivanja: šta je novo? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. MT2 melatoninski receptori su prisutni i funkcionalni u kaudalnim arterijama pacova. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Anti-amiloidogena i anti-apoptotička uloga melatonina u Alchajmerovoj bolesti. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin kao zaštitnik mitohondrija u neurodegenerativnim bolestima. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Direktna inhibicija prelaznih pora mitohondrijske permeabilnosti: mogući mehanizam odgovoran za anti-apoptotičke efekte melatonina. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Studije o protuupalnim i antinociceptivnim efektima melatonina kod pacova. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Ćelijski spojevi i oralno zdravlje. EXCLI J 2019; 18: 317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González-Gallego J. Pregled molekularnih aspekata antiinflamatornog djelovanja melatonina: nedavni uvidi i nove perspektive. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonin i mitohondrijska disfunkcija u centralnom nervnom sistemu. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D et al. Zagađenje životne sredine i mentalno zdravlje: narativni pregled literature. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M et al. Razvojna neurotoksičnost zagađenja zraka ultrafinim česticama okoline: paralele s neuropatološkim i bihevioralnim karakteristikama autizma i drugih neurorazvojnih poremećaja. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Nivo amiloidnog peptida se povećava u mozgu A PP švedskih miševa nakon izlaganja hlorpirifosu. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, So hail M et al. Materijali u nano-razmjerima mogu izazvati ozbiljnu neurotoksičnost nakon kronične izloženosti moždanim tkivima: kritička procjena i nedavna ažuriranja predisponirajućih faktora, osnovnog mehanizma i izgleda. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B et al. Neurotoksičnost i profil izražen genom kod miševa s ozlijeđenim mozgom uzrokovanih izlaganjem nanočesticama titan dioksida. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Kognitivno oštećenje kod pacova izazvano nano-CuO i njegovi mogući mehanizmi. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E i dr. Obećavajuća budućnost nano-antioksidativne terapije protiv toksičnosti izazvane zagađivačima životne sredine. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Učinci cimetidina, N-acetilcisteina i taurina na metaboličku aktivaciju tioridazina i indukciju oksidativnog stresa u izoliranim hepatocitima štakora. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triazol rizatriptan izaziva toksičnost jetre kroz lizozomalnu/mitohondrijsku disfunkciju. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, et al. Promjene melatoninskih receptora MT1 i MT2 u suprahijazmatskom jezgru hipotalamusa tokom depresije. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Uloga melatonina u neurodegeneraciji sličnoj Alchajmeru. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonin: moćan, endogeni čistač hidroksilnih radikala. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM et al. Hemijska i fizička svojstva i potencijalni mehanizmi: melatonin kao antioksidans širokog spektra i hvatač slobodnih radikala. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonin: utvrđeni antioksidans vrijedan upotrebe u kliničkim ispitivanjima. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C et al. Protuupalno djelovanje melatonina i njegovih metabolita, N1-acetil-N2-formil-5-metoksikinuramina (AFMK) i N1- acetil-5-metoksikinuramina (AMK ), u makrofagima. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Melatonin plus neurorehabilitacijska terapija zasnovana na vježbama za ozljede kičmene moždine. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH, et al. Melatonin stimuliše transport glukoze putem supstrata inzulinskog receptora-1/fosfatidilinozitol 3-kinaze u C2C12 mišjim skeletnim mišićnim ćelijama. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira‐Da‐Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. In vivo aktivacija inzulinske receptorske tirozin kinaze melatoninom u hipotalamusu pacova. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK signalizacija: moguća meta za sprečavanje neurodegeneracije. Curr Pharmaceutic, decembar 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glikogen sintaza kinaza 3 povezuje neuroprotekciju 17 -estradiolom sa ključnim Alchajmerovim procesima. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Neuroprotekcija protiv A i toksičnosti glutamata melatoninom: Da li su uključeni GABA receptori? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Inhibicija Alchajmerove fibrilogeneze melatoninom. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatonin u Alchajmerovoj bolesti. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT Efekti p-benzohinona i melatonina na amiloidnu fibrilogenezu lizozima kokošijeg bjelanjka. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S et al. Melatonin utječe na oslobađanje egzosoma i tau sadržaj in vitro amiloid-beta modela toksičnosti. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M et al. Tretman melatoninom povećava A limfni klirens u transgenskom mišjem modelu amiloidoze. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Stimulacija receptora melatonina agomelatinom sprečava A-indukovanu tau fosforilaciju i oksidativno oštećenje u PC12 ćelijama. Drug Des Dev Ther 2019; 13: 387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Efekti melatonina na hiperfosforilaciju taua izazvanu wortmaninom. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Uloga melatonina u inflamatornom procesu i njegov terapeutski potencijal. Curr Pharmaceutic, decembar 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC et al. Aktivacija kinaze glikogen sintaze-3 inhibira dugotrajnu potenciranje s oštećenjima povezanim sa sinapsama. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y, et al. Prevencija hiperfosforilacije taua izazvane izoproterenolom melatoninom kod pacova. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Inhibicija biosinteze melatonina aktivira protein kinazu a i inducira hiperfosforilaciju tau sličnu Alchajmeru kod pacova. Chinese Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin modulira neuroinflamaciju i oksidativni stres u eksperimentalnoj dijabetičkoj neuropatiji: efekti na NF-κB i Nrf2 kaskade. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Agonisti melatonina u primarnoj nesanici i nesanici povezanoj s depresijom: da li su bolji od sedativa-hipnotika? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Zaštitni efekat natrijum propionata kod neurotoksičnosti izazvane A 1- 42- i traume kičmene moždine. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez-Yanes C, Maldonado M. Uloga melatonina u ćelijama urođenog imuniteta: pregled. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Dokaz prooksidativnog i antioksidativnog djelovanja melatonina na ćelijsku liniju ljudske jetre HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Ulazak kalcijuma kroz TRPV1: potencijalna meta za regulaciju proliferacije i apoptoze u kancerogenim i zdravim ćelijama. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin kao prirodni saveznik protiv oksidativnog stresa: fizičko-hemijski pregled. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Escames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonin ali ne i vitamini C i E održava homeostazu glutationa u mitohondrijskom oksidativnom stresu izazvanom t-butil hidroperoksidom. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL, et al. Lipozomalni melatonin spašava metamfetaminom izazvana mitohondrijska opterećenja, pro-apoptozu i dopaminergičku degeneraciju kroz inhibicijski PKCδ gen. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatonin, kardiolipin i mitohondrijska bioenergetika u zdravlju i bolesti. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Izvan NMDA i AMPA glutamatnih receptora: novi mehanizmi za ionsku neravnotežu i ćelijsku smrt u moždanom udaru. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Smanjenje oksidativnog stresa povezanog s mitofagijom i očuvanje funkcije mitohondrija korištenjem terapije melatoninom u modelu HT22 hipokampalnih neuronskih stanica ekscitotoksičnosti izazvane glutamatom. Front Endocrinol 2019; 10: 550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M et al. Učinci kombinacije lijekova memantina i melatonina na oštećeno pamćenje i neuronske deficite mozga u mišjem modelu Alchajmerove bolesti s pretežno amiloidnim djelima. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Terapeutski potencijal melatonina i njegovih analoga kod Parkinsonove bolesti: fokus na spavanje i neuroprotekciju. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnović A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A, et al. Cirkadijalni melatoninski ritam i prekomjerna dnevna pospanost kod Parkinsonove bolesti. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatonin kao neuroprotektivni agens u modelima Parkinsonove bolesti kod glodara: da li je sve spremno za neoboriv klinički prevod? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatonin: kliničke perspektive neurodegeneracije. Front Endocrinol 2019; 10: 480.

78. Maldonado M, Murillo-Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Potencijal melatonina u smanjenju morbiditeta-smrtnosti nakon kraniocerebralne traume. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Pristupi nanočestica u dijagnostici i liječenju neurodegenerativnih bolesti. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonin sprečava ekspresiju Baxa izazvanu hidrogen peroksidom u kultivisanim astrocitima štakora. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Antiapoptotička aktivnost melatonina u neurodegenerativnim bolestima. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Nanostrukture melatonina/polidopamina za terapiju Parkinsonove bolesti zasnovane na kolektivnoj neuroprotekciji. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Primjena nanomaterijala za uklanjanje reaktivnih vrsta kiseonika u liječenju bolesti centralnog nervnog sistema. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Technology. Potencijalne primjene nanomedicine u liječenju Parkinsonove bolesti. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. Studija asocijacije na nivou genoma za identifikaciju gena kandidata za erektilnu disfunkciju. Brief Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Relevantnost genetskih polimorfizama ljudskog citohroma P450 3A4 kod pacijenata liječenih rivaroksabanom. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez-Peláez A. Melatonin povećava ekspresiju gena za antioksidativne enzime u moždanom korteksu pacova. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1 , Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3 , Sirus Hoseinnejhad1 , Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5 , Anas S. Dablool6 , Mazen Almehmadi7 , Elham Kazemi8 , Muhammad Sabhizada Khaya9*

1 Odsjek za farmakologiju i toksikologiju, Univerzitet medicinskih nauka Maragheh, Maragheh, Iran

2 Istraživački odjel za biljnu biologiju i biotehnologiju, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, Indija

3 Odsjek za fizičku geografiju, Baku State University, Baku, Azerbejdžan 4 Odsjek za biologiju i hemiju, Drohobych Ivan Franko State Pedagoški univerzitet, Drohobych, Ukrajina

5 Odsjek za laboratorijsku medicinu, Fakultet primijenjenih medicinskih nauka, Univerzitet Umm Al-Qura, PO Box.715, Meka, 21955, Saudijska Arabija

6 Odjel za javno zdravlje, Fakultet zdravstvenih nauka u Al-Leithu, Univerzitet Umm Al-Qura, Meka, Saudijska Arabija

7 Odsjek za kliničke laboratorijske nauke, Fakultet primijenjenih medicinskih nauka, Univerzitet Taif, poštanski fah 11099, Taif 21944, Saudijska Arabija

8 Centar za istraživanje plodnosti i neplodnosti, Institut zdravstvene tehnologije, Univerzitet medicinskih nauka Kermanshah, Kermanshah, Iran

9 Department of Pharmacy, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan