Melatonin kao koadjuvans u liječenju pacijenata s fibromijalgijom, dio 1

sažetak:Sindrom fibromijalgije (FMS) je kronični rašireni sindrom boli koji je praćen umorom, poremećajima spavanja, anksioznošću, depresijom, nedostatkom koncentracije i neurokognitivnim oštećenjem. Kako trenutno dostupni lijekovi nisu u potpunosti uspješni protiv ovih simptoma i često imaju nekoliko nuspojava, mnogi znanstvenici su preuzeli zadatak traženja nefarmakoloških lijekova. Za mnoge od simptoma povezanih sa FMS se sugerira da su povezani s promijenjenim uzorkom endogenog melatonina. Melatonin je uključen u regulaciju nekoliko fizioloških procesa, uključujući cirkadijalne ritmove, bol, raspoloženje i oksidativnu, kao i imunomodulatornu ravnotežu. Preliminarne kliničke studije su pokazale da primjena različitih doza melatonina pacijentima s FMS može smanjiti razinu boli i poboljšati raspoloženje i poremećaje sna. Štaviše, ukupni antioksidativni kapacitet, 6-sulfatoksimelatonin i nivoi kortizola u urinu, i drugi biološki parametri se poboljšavaju nakon uzimanja melatonina. Nedavna istraživanja su predložila patofiziološku vezu između mitohondrijalne disfunkcije, oksidativnog stresa i FMS-a gledajući određene proteine ​​uključene u mitohondrijalnu homeostazu prema etiopatogenezi ovog sindroma. Ova poboljšanja imaju pozitivne efekte na kvalitet života pacijenata sa FMS-om, sugerirajući da upotreba melatonina kao koadjuvansa može biti uspješna strategija za upravljanje ovim sindromom.

Cistanche može djelovati kao sredstvo protiv umora i poboljšanja izdržljivosti, a eksperimentalne studije su pokazale da dekocija Cistanche tubulosa može učinkovito zaštititi hepatocite jetre i endotelne stanice oštećene kod miševa koji plivaju s teretom, pojačati ekspresiju NOS3 i promovirati glikogen u jetri. sintezu, čime se postiže efikasnost protiv umora. Ekstrakt Cistanche tubulosa bogat feniletanoidnim glikozidima može značajno smanjiti serumsku kreatin kinazu, laktat dehidrogenazu i nivoe laktata i povećati nivo hemoglobina (HB) i glukoze kod ICR miševa, a to bi moglo igrati ulogu protiv umora smanjujući oštećenje mišića i odgađanje obogaćivanja mliječne kiseline za skladištenje energije kod miševa. Tablete Compound Cistanche Tubulosa značajno su produžile vrijeme plivanja za nošenje težine, povećale rezervu glikogena u jetri i smanjile nivo uree u serumu nakon vježbanja kod miševa, pokazujući svoj efekat protiv umora. Uvarak od cistanchisa može poboljšati izdržljivost i ubrzati otklanjanje umora kod miševa koji vježbaju, a može smanjiti i povišenje serumske kreatin kinaze nakon opterećenja i održati ultrastrukturu skeletnih mišića miševa normalnom nakon vježbanja, što ukazuje da ima efekte za jačanje fizičke snage i protiv umora. Cistanchis je također značajno produžio vrijeme preživljavanja miševa otrovanih nitritima i poboljšao toleranciju na hipoksiju i umor.

Kliknite na COVID umor

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Ključne riječi:antioksidans; antioksidativni kapacitet; fibromijalgija; melatonin; spavaj

1. Uvod

Istorija fibromijalgije (FMS) kao patološkog entiteta je prilično nedavna. Tokom 19. stoljeća bio je poznat kao fibrozitis, nodularni fibromiozitis ili psihogeni reumatizam, a tek 1970-ih je dobio iscrpan klinički opis. Godine 1992. priznala ga je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), a 1994. Međunarodna asocijacija za proučavanje bola, sa šifrom X33.X8a. FMS je sada uključen kao dijagnoza u desetu reviziju SZO Međunarodne statističke klasifikacije bolesti i zdravstvenih problema, kao dio „Drugi poremećaji mekog tkiva, koji nisu navedeni drugdje” [1,2], iako se može smatrati niz poremećaja sa zajedničkim kliničkim izrazom i promjenjivim intenzitetom simptoma [3].

Prevalencija FMS-a se procjenjuje na 2-8% u svjetskoj populaciji i 2,4% u Španjolskoj [2]. FMS se može razviti u bilo kojoj dobi, iako se obično pojavljuje između 20 i 50 godina, ali je također otkriven u djetinjstvu. FMS ima veću incidenciju kod žena nego kod muškaraca, sa omjerom 10:1 [2]. Nizak nivo obrazovanja i socioekonomski nivo smatraju se faktorima rizika za razvoj bolesti. Prisustvo komorbiditeta, poput glavobolje ili migrene, sindroma kroničnog umora i sindroma iritabilnog crijeva, vrlo je česta pojava kod FMS-a [1].

Samo 12-28% pacijenata identifikovanih tokom anketa zasnovanih na populaciji koji su ispunjavali kriterijume Američkog koledža za reumatologiju (ACR) iz 1990. godine su imali dijagnozu FMS [1]. Dijagnoza fibromijalgije je predložena 90-ih godina, uzimajući u obzir nalaze osjetljivih tačaka koje ljekar zapaža pri istraživanju simptoma na koje se pacijent poziva (bol pri pritisku na određenim tačkama tijela bez drugih promjena); međutim, 2010. godine dva upitnika koje su dali pacijenti, generalizirani indeks bola (WPI) i skala ozbiljnosti simptoma (Skorost ozbiljnosti simptoma (SS-Score)), predloženi su kao novi dijagnostički kriteriji [3] . Uzimajući sve u obzir, većina studija je pomjerila fokus s etiologije na liječenje simptoma.

Nedavno je nekoliko studija pokazalo da je oksidativni stres uključen u patofiziologiju FMS-a [4,5]. Kod pacijenata sa FMS, nivoi peroksidacije lipida u plazmi su smanjeni, što odražava intracelularnu proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) [6]; nivoi karboniliranih proteina su takođe visoki kao krajnji proizvodi oštećenja membrane izazvanih y ROS [7,8]. Međutim, također je uočeno smanjenje ukupnog antioksidativnog kapaciteta ili antioksidativnih enzima, kao što su katalaza ili superoksid dismutaza [7-9], kao i povezanost između nivoa toksičnih teških metala i esencijalnih metala u plazmi s markerima oksidativnog stresa [10]. ]. Promjena u distribuciji koenzima Q10 (CoQ10) u plazmi, koja dovodi do disfunkcije respiratornog lanca utječući na mitohondrijalne odspojne proteine, i viši nivoi proizvodnje ROS-a u mononuklearnim stanicama također su demonstrirani kod pacijenata sa FMS [11].

ROS su uključeni u etiologiju bola, važan simptom u FMS [12]. Patofiziološka veza između mitohondrijske disfunkcije i oksidativnog stresa je još uvijek nepoznata, ali bi patogeneza FMS-a bila u skladu s njom [13]. Nekoliko studija [14-16] sugeriralo je da gubitak mitofuzina 2 (Mfn2), proteina vanjske mitohondrijalne membrane koji posreduje u fuziji mitohondrija, uzrokuje iscrpljivanje CoQ10, promijenjene prelazne pore mitohondrijalne permeabilnosti i proizvodnju ROS [17]. Nadalje, CoQ10 kontrolira nivoe serotonina i simptome depresije kod pacijenata sa FMS [18]. Uloga koju Mfn2 igra u regulaciji CoQ10 za optimalan rad mitohondrijalnog respiratornog lanca je nejasna, ali je prikazana iznenađujuća i nova uloga Mfn2 u održavanju puta biosinteze terpenoida, što je potrebno za proizvodnju mitohondrijalnog CoQ10 [17]. Osim toga, druge studije su pokazale da signalni put receptora gama koaktivatora-1alfa (PGC-1) aktiviranog proliferatorom peroksizoma može regulisati ekspresiju gena Mfn2 i proteina [19].

FMS se definira kao kronična bolest nepoznate etiologije i dio je niza sindroma koji nemaju ni precizne klasifikacije ni specifične testove koji bi omogućili njihovu dijagnozu. Ima veliki utjecaj na kvalitetu života pacijenata, au nekim slučajevima predstavlja invaliditet [2,20]. Iako se ovaj sindrom smatra psihosomatskim poremećajem, nedavne studije sugeriraju da je FMS poremećaj kontrole bola na nivou mozga, pa se može svrstati u sindrome centralne senzibilizacije [2]. Kako je FMS izuzetno složen sindrom s promjenjivim krajolikom simptoma i još uvijek nepoznatom etiologijom, njegovo farmakološko liječenje općenito je usmjereno na ublažavanje anksioznosti i boli, povećanje raspoloženja/emocionalnog stanja pacijenta ili suzbijanje noćnih poremećaja sna i/ili nesanice. . U nekoliko poremećaja raspoloženja, kao što su sezonska afektivna, bipolarna i velika depresija, poremećaji spavanja i cirkadijalni ritmovi su ključni simptomi [21]. Melatonin, neurohormon koji se uglavnom sintetiše u epifizi, u cirkadijalnom obrascu, dostižući vršne nivoe tokom noći i pod kontrolom suprahijazmatskog jezgra [22], istovremeno je marker i regulator cirkadijalnih ritmova i sna [21]. Promjene u sintezi melatonina i ekspresiji MT1 i MT2 receptora prijavljene su kod pacijenata s poremećajima raspoloženja, npr. MT1 receptor je povezan s ponašanjem sličnim anksioznosti i opsesivno-kompulzivnim, a MT2 receptor melatonina je povezan s depresivnim slično ponašanju i može igrati ulogu u patologiji velike depresije [21,23]. Lijekovi koji se koriste u FMS su antidepresivi, protuupalni lijekovi, relaksanti mišića i sedativi-hipnotici. Studije koje su kombinovale nekoliko lekova (milnacipram + pregabalin ili paracetamol + tramadol) poboljšale su simptome bolesti [24,25]. Melatonin sam ili povezan sa antidepresivima može biti uključen u modifikaciju endogenog sistema za modulaciju bola kod fibromialgije [26]. Jedna takva strategija uključuje ciljanje na receptore melatonina, jer melatonin ima ključnu ulogu u sinhronizaciji cirkadijalnih ritmova, za koje je poznato da su poremećeni u depresivnim stanjima, pa se stoga mogu uzeti u obzir iu terapijskom pristupu FMS-u [27,28].

2. Uloga melatonina u fibromijalgiji

Melatonin je indolamin niske molekularne težine (N-acetil-5-metoksitriptamin) sintetiziran iz aminokiseline L-triptofan, koja je prisutna u životinjama, biljkama, pa čak i jednoćelijskim organizmima. Melatonin se proizvodi u glavnoj ćeliji epifize, pinealocitu, i kontrolira se kod sisara putem ambijentalnog svjetla. Uprkos jednostavnoj strukturi, melatonin je moćan endogeni antioksidans [29]. Osim toga, učestvuje u kontroli reprodukcije [30], imunomodulaciji [31] i biološkim ritmovima [32], poboljšava raspoloženje [33] i posjeduje protuupalno djelovanje [34,35].

2.1. Receptorski posredovani efekti melatonina i njegova uključenost u fibromijalgiju

Mnoga dejstva melatonina su posredovana receptorima vezanim za G-protein, MT1 i MT2. Takođe je poznato da se melatonin vezuje za enzim kinon reduktaze II, ranije definisan kao MT3 receptor. Funkcionalno, MT1 i MT2 imaju različite fiziološke uloge. Na primjer, MT1 posreduje melatoninom reguliranu srčanu vazokonstrikciju [36,37], dok aktivacija MT2 širi srčane žile i modulira upalne, kao i imunološke odgovore [38]. Novija studija je pokazala da MT1 također može modulirati ekspresiju gena vezanu za biološki sat, jer je ekspresija većine gena sata smanjena u hipofizi MT1 nokaut miševa, ali ne i kod MT2 nokaut miševa [39]. Melatonin djeluje kao prirodni ligand za porodicu receptora siročeta nuklearnog hormona povezanu s retinoidom [40,41]. Imunomodulatorni efekti, a možda i dio cirkadijalnih efekata, djelomično su posredovani melatoninom aktivacijom nuklearnih receptora koji potiskuju ekspresiju mRNA 5-lipoksigenaze u ljudskim B ćelijskim linijama [42]. Pored toga, melatonin se može aktivirati vezivanjem za intracelularne proteine ​​kao što je kalmodulin, koji učestvuje u transdukciji signala drugog glasnika; ovo direktno antagonizira vezivanje kalmodulina za Ca2+ [43]. Konačno, melatonin ima važne antioksidativne efekte, koji su opsežno istraženi u različitim patološkim stanjima povezanim sa slobodnim radikalima i srodnim reaktantima, kao što su ishemija/reperfuzija, upala, jonizujuće zračenje i mitohondrijski toksini [44,45]. Pretpostavlja se da melatonin također potencira uklanjanje slobodnih radikala kroz neenzimski proces doniranja elektrona [46,47].

2.2. Interakcija melatonina s receptorima uključenim u bol u FMS-u

Kako lučenje melatonina i percepcija bola prate cirkadijalni ritam, mnogi istraživači su potvrdili da melatonin igra značajnu ulogu u regulaciji bola u fiziološkim uslovima [48,49]. Na primjer, agonisti melatonin MT2 receptora zahtijevaju aktivaciju mu-opioidnih receptora (MOR) kako bi ispoljili svoje antialodinske efekte, tj. odgovor na bol na neškodljiv stimulus, koji uključuje MOR i MT2 receptore kroz modulaciju silaznih antinociceptivnih puteva u periakveduktalnoj sivini. moždanog stabla [50,51].

-endorfini, receptori gama-aminobuterne kiseline (GABA), put azot-oksida (NO)-arginin i opioidni 1 receptori mogu biti uključeni u analgetičko djelovanje posredovano melatoninom. Melatonin može modulirati funkciju GABA receptora [52], povećavajući koncentraciju GABA za 50% [53]. Melatonin povećava oslobađanje -endorfina iz hipofize, čiji antagonist također može inhibirati antinociceptivne efekte izazvane melatoninom [54,55]. Nadalje, dugotrajna analgezija izazvana melatoninom može biti antagonizirana naloksonom [56]. Ekspresija MOR mRNA slijedi cirkadijalni obrazac, gdje su MOR više izraženi tokom kasne svjetlosne faze, a manje tokom tamne faze. Kod MT2−/− nokaut miševa, nedostatak endogenog tonusa MT2 mogao bi aktivirati neuronske kompenzacijske mehanizme kroz povećanu ekspresiju Penk mRNA u rostralnoj ventromedijalnoj meduli (RVM), što dovodi do regulacije endogenog opioidnog encefalina na centralnom nivou uključenog u modulacija bola. Ovi nalazi mogu potvrditi hipotezu da MT2 receptor igra specifičnu ulogu u nocicepciji, posebno tokom neaktivne faze (dan), kada je MT2 u većoj količini u mozgu. Stoga, povećana osjetljivost tokom noći MT2−/− može biti povezana sa oskudnom dostupnošću MOR-a u ovim područjima descendentnog antinociceptivnog puta [57]. Utvrđeno je da melatonin smanjuje upalni bol, vjerovatno blokiranjem proizvodnje NO inducibilnom NO sintazom i signaliziranjem NO-cikličkog GMP-a [58,59]. Melatonin takođe može posredovati u njegovoj analgetičkoj aktivnosti interakcijom sa benzodiazepinergičkim, muskarinskim, nikotinskim, serotonergičkim i 1 kao i 2 adrenergičkim receptorima koji se nalaze u centralnom nervnom sistemu i dorzalnom rogu kičmene moždine. Njegovi antinociceptivni efekti mogu se proizvesti i djelovanjem na sigma sistem, dopaminergički receptor i glutamatergični receptor (NMDA tip) [60,61]. Efikasnost melatonina kao analgetika i anksiolitika dokazana je na različitim životinjskim modelima boli, što je dovelo do njegove terapijske upotrebe u različitim stanjima, što sugerira njegovu kliničku korisnost u liječenju umjerenog kroničnog bola [62], upale [63], sezonski afektivni poremećaj i poremećaji spavanja [64]. Dodatno, melatonin inhibira fiziološki proces agregacije trombocita, kao i oslobađanje ATP-a i serotonina [65], predstavljajući noćne varijacije u osjetljivosti ljudskih trombocita na melatonin [66]. Maksimalni efekat melatonina na aktivnost trombocita prethodi vrhuncu koncentracije melatonina [65]. Veća ekspresija fibrinogena i promjene u distribuciji trombocita zabilježene su kod fibromijalgije [67].

2.3. Implikacija melatonina u poboljšanju promjene cirkadijalnih ritmova u FMS-u

Melatonin je uključen u sinkronizaciju cirkadijalnog ritma i, posljedično, u regulaciju umora i ritmova spavanje-budnost [68]. Također povećava endogene mehanizme inhibicije bola i raspoloženje. Kao rezultat toga, fiziološki procesi koji se održavaju dostupnošću melatonina su kritični za kliničke simptome FMS-a, uključujući kognitivno oštećenje, iscrpljenost, uporni bol i poremećaj sna. Niski nivoi serotonina i triptofana, koji su prekursori melatonina, povezani su sa različitim simptomima kod pacijenata sa FMS-om, što dovodi do zaključka da melatonin može igrati ulogu u etiologiji FMS-a [1,69].

Iako je nekoliko studija analiziralo bolest sa različitih gledišta [70–74], na osnovu cirkadijalne sposobnosti melatonina i njegove implikacije u ciklusu spavanje-budnost, Zannette et al. dizajnirao dvostruko slijepo randomizirano kontrolirano ispitivanje za procjenu indolamina kod pacijenata sa FMS [26].

Polisomnografija je 'zlatni standard' za procjenu sna, ali aktivnost se koristi više od 25 godina za procjenu ponašanja spavanja i buđenja i prikupljanje podataka o kretanju [75–78]. Američko udruženje za poremećaje spavanja ustanovilo je upotrebu aktivnosti, koja ima tačnost od 86%, kao validnu metodu evaluacije specifičnih domena istraživanja spavanja i medicine spavanja [79]. Stoga su mnogi istraživači koristili i koriste ovu metodu u oblasti FMS-a [80–82].

Neka istraživanja su pokazala da poremećaji spavanja i buđenja, uključujući rano buđenje, nesanicu, san koji ne obnavlja i loš kvalitet sna, u visokom procentu pacijenata sa FMS-om [83] mogu biti uzrokovani defektima u proizvodnji triptofana i serotonina, prekursora. melatonina [84], što može objasniti nižu sintezu melatonina tokom noći. U longitudinalnom placebom kontrolisanom dizajnu [77], nakon procene hronobioloških parametara sna, najefikasnija doza melatonina (u smislu ukupnog broja poboljšanih parametara) bila je u rasponu od 6 do 15 mg tokom 10 dana, tj. poboljšanje je postignuto u šest od sedam analiziranih parametara spavanja (pretpostavljeni san, nepokretnost, stvarno vrijeme spavanja, efikasnost spavanja, latencija spavanja i ukupna noćna aktivnost) kada je primijenjena doza od 15 mg melatonina dnevno [77]. Ipak, dvije pilot studije su predložile da unos 3 mg melatonina dnevno tokom 30 dana i 6 mg/dan tokom 10 dana poboljšava poremećaje spavanja [85,86]. Posljedično, razlike pronađene među studijama mogu biti povezane s kliničkim profilima pacijenata i razlikama u eksperimentalnom dizajnu ili trajanju liječenja (30-60 dana u odnosu na 10 dana). Tabela 1 sumira ove studije.

Rezultati dobiveni aktivnošću potvrđeni su od strane onih koji su pronađeni subjektivnom analizom spavanja koristeći Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Ovaj upitnik se široko koristi za mjerenje kvaliteta sna i poremećaja [88–90]. Španska verzija ovog upitnika je efikasan instrument za merenje subjektivne percepcije kvaliteta sna kod španskih pacijenata sa FMS [90]. Castaño et al. su pokazali da je percepcija pacijenata o kvalitetu sna bila pozitivna nakon uzimanja 6 mg melatonina tokom 10 ili 15 dana [77,78], i složili su se sa drugim studijama [87]. Kako je doza melatonina bila povećana, uočeni su bolji rezultati u smislu povećanog odmora noću.

Važno je da razlike u rezultatima dobijenim nakon procene kvaliteta sna prema aktivnosti i PSQI mogu biti zato što melatonin služi kao hronobiotička hemikalija, kao i što je uključen u puteve bola. Nivo melatonina kod pacijenata sa FMS je promenjen, sa nižim izlučivanjem tokom mračnih sati i povećanim tokom dana [91]. Promjene u lučenju melatonina mijenjaju cirkadijalni ritam i arhitekturu spavanja, što može pogoršati simptome depresije, umor i bol, dok prikriva sposobnost njihove regulacije [92].

2.4. Učinci melatonina na bol i kvalitetu sna u FMS-u

Melatonin je predložen kao potencijalni tretman za FMS zbog njegovih analgetičkih, anksiolitičkih i kronotropnih karakteristika [33,52,84,85]. Ranije je melatonin bio efikasan u liječenju poremećaja spavanja kod velikog depresivnog poremećaja, kada se koristio na način sporog otpuštanja zajedno sa standardnim antidepresivnim liječenjem fluoksetinom [93]. S druge strane, ramelteon, koji ima visoku selektivnost za MT1/MT2 receptore i mali afinitet za druge receptore, kao što su opioidi, između ostalih, bio je koristan za simptome nesanice kod generaliziranog anksioznog poremećaja [94]. Čak i kod sezonskog afektivnog poremećaja (SAD), kao što je zimska depresija, koja ima cirkadijalnu komponentu, davanje melatonina se preporučuje u popodnevnim satima, uz jaku jutarnju svjetlost, ne samo za liječenje promjena spavanja zbog poremećaja cirkadijalnog ritma, već i zbog antidepresivno dejstvo [95]. Čini se razumnim predložiti nove studije za procjenu terapijskih indikacija melatonina u nesezonskoj depresiji, kao i drugim poremećajima spavanja i psihijatrijskih poremećaja, u kojima se može analizirati cirkadijalna komponenta koja bi mogla biti prisutna [95] za primjenu liječenja melatoninom kao koadjuvans za FMS. Liječenje FMS melatoninom može poboljšati simptome regulacijom cirkadijalne sinkronizacije ritma i direktnog utjecaja na puteve bola i/ili količine signalnih molekula koji upravljaju bolom [24,49,77,78]. Ako melatonin može poboljšati bol kod pacijenata sa FMS-om, to će vjerovatno rezultirati boljim kvalitetom sna za njih; stoga je potrebno više randomiziranih kontroliranih ispitivanja da bi se razjasnio ovaj aspekt.

Numerička skala bola, koja se uobičajeno koristi u kliničkoj praksi, otkrila je da se intenzitet bola koji pacijenti percipiraju značajno smanjio nakon uzimanja melatonina u nizu doza, od 3 mg/dan do 15 mg/dan tokom 10 dana, odnosno postizanje efekta ovisnog o dozi [78]. Stoga, smanjenje boli može biti povezano s povećanjem cirkulirajućeg melatonina, indirektno mjerenog kao urinarni 6-sulfatoksimelatonin (aMT6-s), glavni urinarni metabolit melatonina koji tačno odražava noćni plazmatski melatonin [96 ]. Analgetski efekti melatonina su potvrđeni kod pacijenata sa FMS, ali sa dužim periodima lečenja: 3 mg/dan tokom 30 dana [85]; 5 mg/dan tokom 8 sedmica [86]; i 10 mg/dan tokom 6 nedelja [26].

Povećana nocicepcija može biti povezana sa izmijenjenom proizvodnjom melatonina kod pacijenata sa FMS, što se klinički može manifestirati kao hiperalgezija i/ili alodinija [60,84,91]. Ispitivanja kombinovane terapije upotrebom melatonina i fluoksetina [87] ili amitriptilina [26] su ponudila dodatne dokaze o efikasnosti melatonina u liječenju FMS-a i pojačala potrebu za dodatnim istraživanjima drugih istovremenih lijekova. Međutim, podaci za kombinovanu terapiju nisu dovoljni da bi se odredile optimalne alternative, pa je potrebno više istraživanja da bi se utvrdila ova mogućnost u FMS [12].

2.5. Odnos između melatonina i kortizola u simptomima fibromijalgije

Percepcija poboljšanog raspoloženja i fizičkog stanja kod pacijenata sa FMS, kao što je utvrđeno rezultatom na vizuelnoj analognoj skali (VAS), povećana je nakon melatonina (15 mg) u poređenju sa bazalnim stanjima [78]. Melatonin i kortizol su uključeni u regulaciju raspoloženja, modulaciju bola i anksioznosti [33,91,97]. Utjecaj na raspoloženje mogao bi se, barem djelimično, pripisati unosu melatonina. Općenito, pacijenti sa FMS-om imaju visok nivo anksioznosti i depresivnih simptoma koji doprinose povećanju percepcije boli i somatizaciji simptoma, što uvelike utječe na kvalitetu njihovog života [98]. Nakon tretmana melatoninom, sa 3 mg/dan na 15 mg/dan, 'State-Anxiety', odnosno anksioznost koju subjekt privremeno ima, smanjena je u odnosu na anksioznost koju je subjekt iskazivao na početku [77]. Međutim, 'trait-anxiety', tj. anksioznost koja se smatra latentnom osobinom subjekta, ostala je nepromijenjena. Gutanje melatonina kod ovih pacijenata doprinijelo je nadoknađivanju neravnoteže u osovini hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda (HPA) [99], što također utiče na nivo stresa i anksioznosti [100,101].

Kod pacijenata sa FMS, promjene su nađene ne samo u obrascu lučenja melatonina, već iu obrascima serotonina i kortizola [28]. Na fiziološkom nivou, kod zdravih ljudi, dnevne koncentracije melatonina su niske, a nivoi kortizola visoki, i obrnuto noću. Kod pacijenata sa FMS, ovaj odnos je obrnut, tako da oni generalno imaju abnormalno niske nivoe kortizola tokom dana. Stoga je liječenje melatoninom kod ovih pacijenata moglo doprinijeti kompenzaciji neravnoteže u HPA osi. Nedavno je melatonin (9-15 mg za deset dana) smanjio, na način ovisan o dozi, koncentraciju kortizola u urinu [78]. Iako još uvijek postoji neslaganje u pogledu nivoa kortizola kod pacijenata sa FMS zbog velike varijabilnosti u metodama prikupljanja uzoraka kortizola i različitog vremena prikupljanja, postoji disregulacija u HPA osi kod pacijenata sa FMS [102–106]. Kada se izmjere nivoi kortizola u jutarnjoj mokraći prve praznine, određuju se nivoi koje je osoba imala tokom prethodne noći. Nakon procene nivoa kortizola u urinu i serumu, niže vrednosti ujutru su dobijene kod pacijenata sa FMS u odnosu na kontrolnu grupu [107,108]. S druge strane, Mahdi et al. (2011) su otkrili povišene koncentracije kortizola u serumu noću [28]. Castaño et al. uočeno poboljšanje nivoa anksioznosti, raspoloženja, bola i kvaliteta života nakon davanja melatonina [78]. Budući da melatonin ima inhibitorni efekat na lučenje kortizola [109], čini se razumnim da obnavljanje oba izmijenjena nivoa može poboljšati kronodisrupciju. Uz primjenu melatonina noću, podaci pokazuju da je razina kortizola niska ujutro, što se može smatrati obećavajućim rezultatom jer znači da je primjena egzogenog melatonina doprinijela smanjenju abnormalno visokog nivoa kortizola noću kod ovih pacijenata. .

Alternativno, da bi se utvrdila efikasnost adekvatnog tretmana za ovu bolest, ne samo da se moraju procijeniti prednosti koje se dobijaju u smislu anksioznosti, emocionalnog stanja, boli i/ili sna, već i efekti koje ono uzrokuje na kvalitetu života osobe. pacijent. U tom smislu, Upitnik o utjecaju fibromijalgije (FIQ) je najčešće korišten. Castaño et al. otkrili su da je primjena 9, 12 i 15 mg melatonina poboljšala FIQ rezultate [78]. Naročito je bio potreban kratak period (samo 10 dana za svaku dozu) da bi se uočili povoljni efekti melatonina. De Zanette i dr. [26] su pokazali da 10 mg melatonina dnevno tokom 6 sedmica također poboljšava FIQ rezultate. Drugi autori su otkrili značajno smanjenje ukupnih FIQ rezultata sa nižim dozama melatonina, npr. 5 mg/dan, ali su bili potrebni duži periodi primjene, 8 sedmica [86].

SF-36 upitnik (SF-36) pruža informacije o kvaliteti života vezanom za zdravlje i klasifikuje ih u različite dimenzije (fizička funkcija, društvena funkcija, uloga-fizička, uloga-emocionalna, vitalnost, bol u tijelu mentalno zdravlje i opšte zdravlje). Pokazalo se da primjena melatonina u dozi od 9 mg/dan tokom 10 dana poboljšava četiri od osam dimenzija koje je procijenio SF-36. Nakon 15 mg/dan tokom 10 dana, sve procijenjene dimenzije su se značajno poboljšale. Drugim riječima, svi pacijenti su izjavili da su im se poboljšali emocionalni i zdravstveni statusi, društveni odnosi i vitalnost [78]. Rezultati nekoliko upitnika sumirani su u tabeli 2.

Kao moćni inhibitori upale, može se smatrati da glukokortikoidi imaju terapeutske efekte kod fibromijalgije [110]. Glavne kliničke karakteristike (umor i bol) su povezane s poremećenim signalnim putevima glukokortikoidnih receptora, a ne sa smanjenjem koncentracije glukokortikoida jer je smanjenje osjetljivosti glukokortikoida praćeno povećanom učestalošću umora [110]. Umor, bol, glavobolja, zamagljivanje mozga, poremećaji raspoloženja i spavanja, između ostalog, simptomi su koji se obično javljaju kod pacijenata nakon COVID-19. Ovi simptomi se mogu smatrati manifestacijama centralne senzibilizacije [111]. Umor je jedan od ključnih simptoma kod poremećaja povezanih s centralnom senzibilizacijom [112], što dovodi do hipoteze da bi centralna senzibilizacija mogla biti temeljna uobičajena etiologija kod pacijenata s kroničnim bolom i pacijenata sa stanjima nakon COVID-19 [113] . Predlaže se zajednički patogeni mehanizam zbog sličnosti između encefalomijelitisa/sindroma hroničnog umora, FMS-a i post-COVID sindroma [114].

Kod fibromialgije se smatra da je ravnoteža između pro- i anti-inflamatornih citokina poremećena u korist pro-upalnih citokina. Citokini se oslobađaju i imunih (monociti, T ćelije i makrofagi) i neimunih ćelija (Schwannove ćelije, fibroblasti, mikroglija i astrociti) [115,116]. Pretpostavlja se da je nekoliko varijanti gena povezano sa oslobađanjem citokina i upalnim stanjem u FMS [117–119].

2.6. Melatonin i njegova značajna antioksidativna uloga u FMS-u

Predloženo je da je smanjenje oksidativnog kapaciteta uključeno u patofiziologiju FMS-a [120,121]. Balans oksidans/antioksidans može biti važan u ovoj bolesti. Ukupni antioksidativni kapacitet mokraće, određen u serumu pacijenata sa FMS, povećavao se sa dozama melatonina od 9, 12 i 15 mg/dan tokom 10 dana, sa efektom zavisnim od doze [77]. Uzimajući u obzir dobro poznata antioksidativna svojstva melatonina, ovi efekti se mogu pripisati povišenim koncentracijama melatonina u cirkulaciji kod ovih pacijenata. Najveći antioksidativni efekti poklopili su se sa najvećim povećanjem nivoa aMT6-s [77].

Nadalje, identifikacija mjesta vezivanja melatonina MT3 kao kinon reduktaze QR2 (NQO2) [122], navodnog "receptora" prisutnog u mozgu sisara [123], pokazuje sve veći interes. Na ovaj način, ovaj nalaz iz promatranja mjesta vezivanja [122] i putem izotermne titracione kalorimetrije [123] u centralnom i perifernom tkivu hrčka, kao i kroz kokristalizaciju ljudskog enzima NQO2 s melatoninom [124,125] , predstavlja originalni profil vezivanja i vrlo brzu kinetiku izmjene liganda u poređenju sa dva melatonin G-spregnuta receptora, MT1 i MT2 [122]. Oksioreduktivna svojstva QR2 ističu metodu za početno enzimsko istraživanje antioksidativne funkcije melatonina, pri čemu je ovaj enzim četvrti molekularni cilj za istraživanje višestrukih aspekata djelovanja melatonina, nakon MT1, MT2 i transferaze arilalkilamin N-acetiltransferaze, koji kontroliše biosintezu melatonina [122]. Mogući kapacitet veziva MT3 da inhibiraju QR2 može biti uključen u nekoliko velikih patoloških stanja, posebno QR2-zavisnu proizvodnju radikalnih vrsta kiseonika, što zahtijeva dalje istraživanje. Pretpostavlja se da farmakološke koncentracije melatonina, kao što su 100 µM i više, mogu inhibirati aktivnost QR2, koja se smatra prethodno nazvanim mitohondrijskim kompleksom I, koji se također naziva NADH: ubikinon oksidoreduktaza [126]. Stoga, potencijalna uloga MT3/QR2 u mitohondrijskoj disfunkciji zbog oksidativnog stresa može biti uključena u etiologiju FMS-a.

2.7. Oksidativni stres i neuroinflamacija u FMS

Fibromijalgija se može smatrati centralnim sindromom senzibilizacije jer je njen dominantni patogeni mehanizam promjena regulacije bola na nivou mozga [127]. Neuralne stanice su osjetljive na napade reaktivnih vrsta kisika i peroksidaciju lipida. Nekoliko studija je pokazalo povećane nivoe markera oksidativnog stresa u FMS [128,129]. Mitohondrijska disfunkcija, poremećena bioenergetika i smanjeni nivoi antioksidativnih enzima smatraju se osnovnim faktorima oksidativnog stresa i upale u FMS. Centralna neuroinflamacija, koja je izazvana povećanim nivoima citokina i neurotrofnih faktora u cerebrospinalnoj tečnosti, i centralna senzibilizacija su usko povezani u FMS [129]. Supstanca P, neurotrofni faktor iz mozga, glutamat, faktor rasta živaca i nekoliko inflamatornih medijatora aktiviraju glijalne stanice, koje proizvode proinflamatorne citokine koji dovode do neuroinflamacije. Ovaj fenomen povećava centralnu obradu nociceptivnog inputa i doprinosi hroničnom bolu, alodiniji i hiperalgeziji u FMS. Kao dokaz centralne neuroinflamacije, intratekalna koncentracija IL-8 je povišena kod pacijenata sa fibromialgijom u poređenju sa zdravim kontrolama [130], a može biti povezana sa aktivacijom glijalnih ćelija. Povišena koncentracija IL-8 uz nedostatak povećanja IL-1 ukazuje da su simptomi kod FMS posredovani simpatičkim nervnim sistemom, umjesto putevima vezanim za prostaglandin [130,131]. Egzogeni melatonin je smanjio nivoe inflamatornih markera, IL-1, 6, i 8 i TNF-a, te je predložen kao koristan alat za prevenciju i pomoćno liječenje upalnih poremećaja [132].

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】