Mehanizam proteinurije kod ozljede bubrega i neimunih intervencija

Profesor Lin Hongli, potpredsjednik Ogranka za nefrologiju Kineskog udruženja liječnika, direktor Instituta za nefrologiju Medicinskog univerziteta Dalian i direktor Odjeljenja za nefrologiju Prve pridružene bolnice Medicinskog univerziteta Dalian, prisustvovao je 9. juna Nefrologiji Ogranak medicinskog udruženja Hebei, provincija Hebei Na akademskoj konferenciji ogranka nefroloških lekara Udruženja lekara 2023. godine predstavljen je „Mehanizam oštećenja bubrega proteinurije i neimune intervencije“.

Click to organski cistanche za bolest bubrega

Na početku izvještaja, profesor Lin Hongli je istakao da je uporna proteinurija važan faktor koji dovodi do progresije hronične bubrežne bolesti (CKD) do krajnjeg stadijuma bubrežne bolesti. Studija je podijelila pacijente s istom osnovnom procijenjenom brzinom glomerularne filtracije u tri grupe: masivna proteinurija, bez proteinurije i mala količina proteinurije. Što je niža vrijednost, to je bolji ishod bubrežne funkcije pacijenta. Stoga, smanjenje proteinurije može odgoditi progresiju CKD do završnog stadijuma bubrežne bolesti.

Odnos između glomerula i proteinurije: "Tri maksimuma" u glomerulima uzrokuju proteinuriju

Imuni faktori mogu posredovati u stvaranju proteinurije. Barijera glomerularne filtracije je ključna struktura koja blokira proteinske komponente u plazmi. Kada se pojavi proteinurija, to znači da su oštećena membrana glomerularne filtracije i bubrežni intersticij. Hiperfuzija, visoki pritisak i visoka filtracija („tri maksimuma“) u glomerulu su neimuni faktori koji proizvode proteinuriju. Trenutno, lijekovi koji se klinički široko koriste za smanjenje proteinurije i odgađanje progresije bubrežne bolesti su inhibitori renin-angiotenzin sistema, a njihovi važni farmakološki efekti su smanjenje "tri maksimuma" u glomerulima.

Profesor Lin Hongli je uveo da direktni biološki efekti "tri maksimuma" u glomerulu na endotelne ćelije i podocite membrane glomerularne filtracije, kao i intracelularna transdukcija signala još nisu razjašnjeni. Prethodne studije o efektima mehanike podocita istezanjem na elastičnu membranu mogu samo simulirati sile istezanja. Hidrodinamika unutar glomerula je vrlo složena, uključujući ne samo silu istezanja već i silu uzdužnog smicanja i silu poprečnog smicanja. Stoga je njeno odjeljenje počelo proučavati mikrofluidne čipove 2010. godine, koristeći tehnologiju mikrofluidnih čipova za izgradnju glomerularnog modela s funkcijom filtriranja.

U čipu se gornji kanal koristi za simulaciju glomerularne kapilare, ulazni spojni kanal se koristi za simulaciju aferentne arteriole, srednja komora ćelijske kulture se koristi za simulaciju kapilarne mreže, izlazni kanal za povezivanje uzorka koristi se za simulaciju eferentna arteriola i porozni polimer u srednjem sloju se koristi za simulaciju glomerularne arteriole. Glomerularne endotelne ćelije i podociti kultivisani su na gornjoj i donjoj strani esterske membrane kako bi se simulirale glavne komponente funkcije glomerularne filtracije.

Kroz niz studija o glomerularnom modelu, ustanovljeno je da:

(1) "Tri visoka" mehanička faktora u glomerulu uzrokovala su smanjenje preraspodjele i ekspresije proteina F-aktina citoskeleta u glomerularnim endotelnim stanicama i podocitima, što ukazuje da je oštećenje zahvaćeno citoskeletom.

(2) "Tri visoka" mehanička faktora u glomerulu oštećuju spojni protein CD-31 između glomerularnih endotelnih ćelija, što dovodi do curenja proteinurije.

(3) "Tri visoka" mehanička faktora u glomerulu oštećuju SD protein podocin u glomerularnim podocitima. Osim toga, studija je također otkrila da visoka perfuzija može povećati brzinu filtracije albumina i globulina, a povećanje albumina je značajnije. Zbog toga „tri maksimuma“ u glomerulu imaju veliki uticaj na glomerularne endotelne ćelije i podocite, a tretman inhibitorima renin-angiotenzin sistema je veoma važan.

Nakon što je uveo utjecaj "tri maksimuma" u glomerulima i glavne metode liječenja, profesor Lin Hongli je naglasio da "tri maksimuma" u glomerulima uzrokuju promjene hemodinamskih faktora, što dovodi do promjena u strukturi i funkciji glomerularne filtracije. barijera, proteinurija.

Stoga treba paziti da se izbjegnu faktori koji uzrokuju „tri povišenja“ u glomerulima, kao što je ishrana bogata proteinima. Profesor Lin Hongli je uveo da kada pacijenti sa nefrotskim sindromom imaju hipoproteinemiju i opterećenje vodom je preveliko, oni često koriste intravensku infuziju albumina i upotrebu diuretika za smanjenje edema. Ova metoda može ublažiti edem u početnoj fazi liječenja, ali će pogoršati "tri maksimuma" u glomerulu i uzrokovati oštećenje barijere glomerularne filtracije.

Na osnovu toga, njen tim je osmislio jednocentrično, prospektivno, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Dijeta sa niskim sadržajem proteina plus terapija keto-kiselinama koristi se za pacijente sa primarnom glomerularnom bolešću u stadijumu HBB-a 1-2 sa hormonskom rezistencijom i proteinurijom kao glavnom manifestacijom, te da se ispita da li ima dodatnu zaštitu bubrega u poređenju sa normalnom proteinskom dijetom. Rezultati su pokazali da niskoproteinska dijeta u kombinaciji sa jedinjenjem -keto kiselina značajno smanjuje proteinuriju kod pacijenata sa primarnom glomerularnom bolešću u stadijumu CKD1-2; koristi i igra ulogu u regulaciji lipida u krvi; i dalje je bezbedna za upotrebu kod pacijenata sa CKD sa proteinurijom na nivou nefrotskog sindroma.

Odnos između bubrežnih tubula i proteinurije: proteinurija djeluje na bubrežne tubule, uzrokujući intersticijsku fibrozu bubrega

Što se tiče ozljede bubrega uzrokovane proteinurijom koja djeluje na bubrežne tubule, profesor Lin Hongli je istakao da je jedan od glavnih efekata proteinurije na bubrege to što proteinurija djeluje na bubrežne tubule, uzrokujući intersticijalnu fibrozu bubrega i promovirajući progresiju CKD. Međutim, mehanizam oštećenja bubrežnog intersticija izazvanog proteinurijom još nije u potpunosti shvaćen i nedostaje strategija za efikasnu intervenciju u intersticijskoj fibrozi bubrega izazvanoj proteinurijom. Stoga je od velikog značaja razjasniti mehanizam intersticijalne fibroze bubrega izazvane proteinurijom i tražiti novi efikasan terapijski cilj.

Stoga je navela tim da koristi tehnologiju mikrofluidnog čipa za konstruiranje bioničkog modela "tubul-intersticijalni" čip i koristi "tubulno-intersticijski" čip za reprodukciju procesa transdiferencijacije bubrežnih tubularnih epitelnih stanica-mezenhimskih stanica in vitro procesa migracije. Konstruisao bionički bubrežni tubularni čip visoke propusnosti, koristeći zdrav ljudski serum za simulaciju proteinurije, uspješno inducirao transdiferencijaciju stanica epitelnog epitela bubrega i mezenhimskih stanica, i otkrio da je opterećenje proteina proporcionalno stupnju transdiferencijacije; inaktivirani zdrav ljudski serum (inaktivacija komponente komplementa) neće izazvati transdiferencijaciju bubrežnih tubularnih epitelnih stanica-mezenhimskih stanica. Nakon otkrivanja ove tačke, egzogeni C3a je dodan inaktiviranom serumu, i otkriveno je da egzogeni C3a može inducirati transdiferencijaciju stanica tubulnog epitela bubrega i mezenhimskih stanica u inaktiviranom serumu.

Interakcija bubrežnih tubula s pericitima: poticanje bubrežne intersticijalne fibroze

Interakcija između bubrežnih tubula i pericita također igra važnu ulogu u napredovanju renalne intersticijalne fibroze. Kada su bubrežni tubuli stimulirani ozljedom, oni će se transformirati u sekretorne stanice, lučiti citokine i djelovati na pericite, formirajući "profibrotično" mikrookruženje. Profesor Lin Hongli je predstavio da Odjeljenje za nefrologiju Prve pridružene bolnice Medicinskog univerziteta Dalian posvećuje veliku pažnju pericitima, a istraživanja o njima su relativno rano.

To je prva jedinica u Kini koja izoluje bubrežne intersticijske pericite. Međutim, u procesu proteinurije, parakrini mehanizam između bubrežnih tubula i krvnih žila i detaljna interakcija između stanica nije jasan. Stoga je, koristeći tehnologiju mikrofluidnog čipa, dalje konstruiran bionički mikrofluidni čip visoke propusnosti "tubul-intersticijalni-mikrovessel" integriran sa 8 jedinica. Zatim je, na osnovu bioničkog čipa "tubul-intersticijum-mikrovessel", konstruisan patološki model proteinurije i sprovedena serija studija.

Rezultati su pokazali da:

(1) Stimulacija proteina u serumu može inducirati transdiferencijaciju bubrežnih tubularnih epitelnih stanica.

(2) S produžavanjem vremena stimulacije u serumu, broj i udaljenost bubrežnih tubularnih epitelnih stanica koje migriraju u Matrigel postupno su se povećavali, a stimulacija seruma je uzrokovala migriranje stanica tubularnog epitela bubrega.

(3) Kako su serumom stimulirane renalne tubularne epitelne ćelije produžavale, udio bubrežnih tubularnih epitelnih stanica koje su podvrgnute apoptozi se povećavao, a stimulacija seruma je uzrokovala apoptozu bubrežnih tubularnih epitelnih stanica.

(4) U poređenju sa normalnom kontrolnom grupom, nakon serumom stimulisanih bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija tokom 24 h i 48 h, broj i udaljenost endotelnih ćelija i pericita koji migriraju u Matrigel su značajno povećani. Udaljenosti su bile značajno veće od udaljenosti endotelnih ćelija. Dakle, serum stimulira bubrežne tubularne epitelne stanice, uzrokujući migraciju vaskularnih endotelnih stanica i pericita u intersticijsku zonu.

(5) Opterećenje serumskim proteinima u bubrežnim tubulima može izazvati transdiferencijaciju peritubularnih vaskularnih endotelnih ćelija i pericita.

(6) Serumska stimulacija bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija izazvala je povećanje udjela vaskularnih endotelnih stanica i pericita koji se podvrgavaju apoptozi.

Konačno, profesorica Lin Hongli je rekla da je na osnovu ove studije njen tim otkrio da FUT8 može inhibirati nivo fukozilacije ključnih receptora na vaskularnim endotelnim stanicama i pericitima, blokirati parakrinu mrežu i inhibirati nizvodne puteve Aktivirano radi zaštite perituberkuloze. vaskularna ozljeda i intersticijska fibroza bubrega uzrokovana opterećenjem proteinima.