Mehanizam Cistanche Deserticola u liječenju dijabetesne kardiomiopatije na temelju mrežne farmakologije

[Sažetak] Cilj Studija pokazuje da Cistanche deserticola i njen aktivni sastojak imaju dobar zaštitni učinak na kardiovaskularne bolesti, ali ne postoji studija o dijabetesnoj kardiomiopatiji (DCM). Stoga se ova studija temelji na mrežnoj farmakologiji i ima za cilj proučavanje djelovanja Cistanche deserticola na DCM iz perspektive mehanizma. Metode Prema potrebama istraživanja, TCMSP, PubChem i Swiss Target Prediction baze podataka korištene su za dobivanje informacija o glavnim aktivnim sastojcima i ciljevima Cistanche deserticola, a GeneCards baza podataka korištena je za dobivanje povezanih ciljeva dijabetesne kardiomiopatije (DCM) . Prilikom konstruisanja ciljne mreže odabran je alat Cytoscape 3.8.2. U isto vrijeme, PPI mreža je korištena za odabir alata R jezika za analizu obogaćivanja KEGG i GO. Rezultati Dobijeno je ukupno 17 glavnih aktivnih sastojaka i 58 ciljeva vezanih za DCM iz Cistanche deserticola. Osnovni geni u PPI mreži bili su AKT1, TNF, VEGFA i TP53; Nakon obogaćivanja funkcije GO, postoji više obogaćenih proteina kao što su aktivnost proteinske serije/treonin kinaze, vezivanje supstrata inzulinskog receptora, aktivnost protein kinaze C, aktivnost protein kinaze C zavisne od kalcija, vezanje transkripcionog faktora specifičnog za RNA polimerazu II i vezanje DNK vezivanje faktora transkripcije; Analiza puta obogaćivanja KEGG-a pokazala je da su glavni putevi Cistanche deserticola u liječenju dijabetesne kardiomiopatije bili dijabetička kardiomiopatija, AGE-RAGE signalni put u dijabetičkoj kompatibilnosti Inzulinska rezistencija, HIF-1 signalni put, hepatitis B i proteoglikani kod raka; Geni sa velikim brojem asocijacija između KEGG puta i gena u mrežnom dijagramu uglavnom uključuju AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 i PIK3CD. Zaključak Cistanche deserticola može poboljšati oksidativni metabolizam DCM-a i kardiomiocita inhibiranjem oksidativnog stresa, upalnog odgovora i autofagije s višestrukim ciljevima, komponentama i putevima.

[Ključne riječi]dijabetesna kardiomiopatija; Cistanche deserticola; Mrežna farmakologija; Ciljne tačke; Mehanizam djelovanja

Cistanche deserticola efikasnost

Dijabetička kardiomiopatija (DCM) je uglavnom uzrokovana dijabetesom (DM). Dugoročni uticaj DM dovodi do početne dijastoličke funkcije i kasne sistoličke disfunkcije srca, što nema nikakve veze sa hipertenzijom i koronarnom bolešću [1]. DM je veliki globalni zdravstveni problem, koji pogađa oko 366 miliona ljudi širom svijeta i dovodi do pojave srčane insuficijencije (HF). Zapravo, hiperglikemija, hiperlipidemija i prekid inzulinske signalizacije mogu biti u skladu s razvojem DCM. DCM uključuje niz srčanih abnormalnosti, uključujući kardiomegaliju, fibrozu miokarda, mikrovaskularnu bolest dijabetesa i dijastoličku i sistoličku srčanu disfunkciju [3]. Glavne patološke karakteristike DCM su povećanje metabolizma masnih kiselina u ćelijama miokarda, inhibicija taloženja lipida i metabolizma glukoze [4]. Inzulinska rezistencija kod pacijenata sa DCM-om može dovesti do metaboličkih poremećaja, što dovodi do pojačane ekspresije proteina u vezi s unosom i oksidacijom slobodnih masnih kiselina. Povećana masna kiselina - Oksidacija proizvodi prekomjerne reaktivne vrste kisika (ROS) i dovodi do srčanog oksidativnog stresa. Dugotrajni oksidativni stres podstiče fibrozu srca, hipertrofiju srčanih miocita i srčanu disfunkciju, čime se pogoršava razvoj DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], također poznat kao Xianling slezina, prvi put je zabilježen u Shennong Ben Cao Jing. Njegov hemijski sastav uključuje četiri kategorije, a to su alkaloide, lignane, polisaharide, a flavonoidi, polisaharidi i flavonoidi imaju relativno jake biološke aktivnosti. To je tradicionalna kineska medicina za zagrijavanje bubrega i osnaživanje janga, raspršivanje vlage od vjetra i jačanje kostiju i mišića, a koristi se za liječenje hipertenzije, koronarne bolesti srca, osteoporoze, menopauzalnog sindroma, impotencije, hemiplegije, utrnulosti udova itd. Cistanche deserticola se također često koristi u kombinaciji s drugim kineskim lijekovima za liječenje DM i njegovih komplikacija [7-8]. Posljednjih godina, kako bi se u potpunosti odigrala uloga Cistanche deserticola, mnoga su istraživanja provedena u oblasti medicine, a postignuta su i mnoga istraživačka dostignuća u procesu kontinuirane promocije srodnih istraživanja [{{1 }}]. Istraživanja domaćih naučnika pokazuju da ukupni flavonoidi Cistanche deserticola mogu igrati zaštitnu ulogu na oštećenje vaskularnog endotela kod DM miševa smanjenjem šećera u krvi, antioksidansom i na druge načine [12]. Među njima, glikozid Cistanche deserticola (Icariin) je flavonoid izolovan iz Cistanche deserticola i glavni aktivni sastojak u Cistanche deserticola [13]. Neke studije su otkrile terapeutski efekat Icariina na različite bolesti, uključujući kardiovaskularne bolesti [14-16] i bolesti izazvane DM [17]. Ikariin igra ulogu na različite načine, kao što su antioksidativne, protuupalne i regulatorne aktivnosti lipida [14]. Istraživanja pokazuju da glikozid Cistanche deserticola može zaštititi ćelije miokarda od oštećenja oksidativnim stresom povećanjem ekspresije sirtuina-1 u mitohondrijima [18]. Međutim, još uvijek postoje mnoge komponente u Epimediumu, kao što je detekcija glikozida Cistanche deserticola II (ICA II), haohodin, itd., koji mogu igrati ulogu u kardiovaskularnim bolestima. Na primjer, ICA II može povećati miR-181c, aktivirati nizvodno povezane signalne puteve i na taj način obnoviti funkciju vaskularnih endotelnih ćelija [19]. Općenito, istraživanja o drugim komponentama još uvijek nedostaju. Ova studija analizirala je ulogu Cistanche deserticola deserticola u liječenju DCM-a putem mrežne farmakologije. Nakon izgradnje mreže zasnovane na kompjuterskom softveru, utvrđen je mehanizam djelovanja ove ljekovite biljke, u nadi da će u budućnosti pružiti teoretsku referencu za razvoj srodnih aktivnih sastojaka Cistanche deserticola.

1. Materijali i metode

1.1 Dobivanje glavnih aktivnih sastojaka Cistanche deserticola

Superman herbs cistanche

TCMSP platforma je odabrana za preuzimanje hemijskih komponenti sadržanih u Cistanche deserticola, i sličnosti droge (DL) veće od ili jednako 0.18, oralna bioraspoloživost (OB) veća ili jednaka 30 posto, caco{{ 3}} sposobnost Veća ili jednaka -0.4 i poluvrijeme Veći ili jednaki 3 h u farmakokinetičkim parametrima jedinjenja korišteni su kao kriterijumi za skrining za selekciju glavnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola.

1.2 Ciljno predviđanje efektivnih aktivnih sastojaka

Sa aktivnim sastojkom kao ključnom riječi, strukturne informacije Cistanche deserticola su određene pretraživanjem PubChem-a, a zatim su relevantne strukturne informacije preuzete na Swiss Target Prediction platformi kako bi se odredile ciljne informacije potrebne za studiju.

1.3 Predviđanje cilja vezano za DCM

Odaberite GeneCards platformu za traženje ciljnih informacija vezanih za DCM koristeći termin za pretragu "dijabetička kardiomiopatija". Efektivni aktivni sastojci Cistanche deserticola upoređeni su sa relevantnim ciljnim informacijama za DCM kako bi se odredila meta Cistanche deserticola u liječenju DCM.

1.4 Izgradnja mreže protein-protein interakcije (PPI).

Uvezite ciljnu informaciju dobivenu u prethodnom koraku u String platformu, koristite Multiple Proteins, postavite Organism na Homes Sapiens, a zatim uvezite dobivene informacije u alat Cytoscape verzije 3.8.2 kako biste konstruirali mrežu i analizirali je. Na kraju, nabavite dijagram odnosa PPI koji je potreban za istraživanje.

1.5 Ciljno GO obogaćivanje i analiza napomena KEGG putanje

Koristite R jezik da analizirate ko-ciljeve Cistanche deserticola deserticola i DCM, dobijete mjehurasti grafikon i trakasti grafikon koji su potrebni za analizu obogaćivanja GO i konačno dobijete odgovarajuće originalne ciljeve gena kroz transformaciju.

1.6 Analiza obogaćivanja ciljnog KEGG puta i izgradnja KEGG mreže odnosa

2 Results

ID se konvertuje u odgovarajuću tekstualnu datoteku, a tekstualna datoteka, balon grafikon i trakasti grafikon se dobijaju na osnovu obrade alata R jezika. Uvezite KEGG datoteku dobijenu kroz Perl obradu u alatu Cytoscape 3.8.2 da nacrtate KEGG mrežu odnosa.

2.1 Rezultati skrininga glavnih aktivnih sastojaka i potencijalnih ciljeva Cistanche deserticola deserticola

Kineska trava cistanche

Sedamnaest glavnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola deserticola testirano je na osnovu baze podataka, a 551 potencijalni cilj aktivnog sastojka u Cistanche deserticola deserticola je dobijen predviđanjem baze podataka SwissTargetPrediction i izradom ciljnog skupa sastojaka.

2.2 Informacije o potencijalnom cilju DCM-a

Na osnovu GeneCards može se dobiti 330 ciljnih gena DCM-a, a 58 zajedničkih ciljeva može se dobiti ukrštanjem ciljnih gena efektivnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola (slika 1).

Slika 1 Wayneov dijagram uobičajenih ciljeva Cistanche deserticola i dijabetesne kardiomiopatije

2.3 Glavni aktivni sastojci Cistanche deserticola - jezgra ciljne mreže

Proučavana je ciljna mapa (slika 2) nacrtana pomoću alata Cytoscape 3.8.2. Zeleni, crveni, smeđe žuti i plavi dijelovi karte odgovaraju Epimediumu, DCM-u, aktivnim sastojcima, odnosno ciljevima. Postoji pozitivna korelacija između važnosti čvorova i gustine veza, što znači da ako ima manje veza, značaj čvorova je relativno slab, dok je ako ima više veza, značaj čvorova relativno visok. Unošenjem 58 ciljnih informacija u STRING, može se konstruirati PPI mrežni graf (slika 3), a geni sa umjerenim vrijednostima u prvih 30 mogu se izdvojiti korištenjem R jezika (slika 4).

2.4 GO analiza obogaćivanja ciljeva vezanih za Cistanche deserticola DCM

Analiza GO obogaćivanja ciljeva vezanih za Cistanche deserticola DCM provedena je korištenjem R jezika. Ukupno 74 funkcije se mogu dobiti nakon pokretanja R jezika, a prethodnih 20 se može koristiti kao granica za dobijanje trakastog grafikona (Slika 5) i grafikona sa mehurićem (Slika 6) prikazanih na sljedeće dvije slike. Ako je obogaćivanje manje, boja grafikona ima tendenciju da bude relativno blizu plavoj. Ako je obogaćivanje značajnije, boja grafikona teži da bude bliža crvenoj, a apscisa slike predstavlja količinu obogaćivanja. Analiza obogaćivanja GO opisuje da je cilj Cistanche deserticola u liječenju DCM-a sudjelovao u aktivnosti protein serin/treonin kinaze, vezivanju za primanje ili oduzimanje inzulina, aktivnosti protein kinaze C i aktivnosti protein kinaze C ovisno o kalciju.

2.5 Analiza obogaćivanja KEGG puta meta vezanih za Cistanche deserticola DCM

Alat R jezika je odabran za analizu obogaćivanja KEGG puteva i izgradnju KEGG mreže odnosa. Nakon obrade ovim alatom, dobijeno je ukupno 159 puteva. Odabrano je 20 najboljih puteva na osnovu njihovog značaja i nacrtani su odgovarajući trakasti i mehurasti grafikoni (Slika 7, Slika 8). Lijeva strana grafikona predstavlja naziv putanje, a apscisa predstavlja broj ciljeva. Ako je broj ciljeva manji, boja grafikona ima tendenciju da bude plava. Ako je broj ciljeva veći, boja grafikona je crvena. Slika 9 prikazuje mrežni dijagram između 20 najboljih gena i KEGG puta tokom obogaćivanja. Veze se odnose na međusobne veze, a krugovi u unutrašnjem i spoljašnjem krugu predstavljaju gene i puteve. Ako je boja grafikona tamnija, a površina veća, to ukazuje da je i broj međusobno povezanih gena veći. Kroz posmatranje i analizu, nije teško otkriti da mrežni dijagram između KEGG puta i gena uglavnom uključuje protein kinazu B1 (AKT1), katalitičku podjedinicu fosfoinozitol 3 kinaze (PIK3CB), katalitičku podjedinicu fosfoinozitol 3-kinaze (PIK3CA) , fosfoinozitol 3- regulatorna podjedinica 1 (PIK3R1) i fosfoinozitol 3- katalitička podjedinica kinaze δ (PIK3CD), itd.

Slika 2. Djelotvorni aktivni sastojci Cistanche deserticola - jezgra ciljne mreže

Slika 3 PPl mreža ciljnih grupa Cistanche deserticola i dijabetesne kardiomiopatije

Slika 4 Osnovni geni PPI

Slika 5 GO Enrichment Bar chart

Slika 6 GO Enrichment Bubble Chart

Slika 7 Bar grafikon KEGG Enrichment

Slika 8 KEGG balon grafikon obogaćivanja

Slika 9 KEGG mreža odnosa Cistanche deserticola u liječenju dijabetesne kardiomiopatije

3 Diskusija

DM ima mnogo komplikacija, koje imaju ozbiljan uticaj na miokard [20-21]. Komplikacije DM ozbiljno ugrožavaju kvalitetu života pacijenata sa DM [22]. DCM je jedna od ozbiljnih komplikacija DM, sa visokom stopom mortaliteta, a opisuje se kao da ima disfunkciju miokarda bez ikakvih drugih konvencionalnih kardiovaskularnih faktora rizika. DCM se uglavnom manifestuje kao fibroza miokarda, hipertrofija kardiomiocita, apoptoza ćelija i metabolički poremećaj, što na kraju dovodi do zatajenja srca [23-25]. Iako su neke studije objasnile patogenezu iz molekularne i stanične perspektive, što može uključivati ​​pretjerani oksidativni stres, fibrozu, ćelijsku apoptozu i upalu uzrokovanu hiperglikemijom, još uvijek postoje kontroverze [26-27]. Posljednjih godina, odabir lijekova u liječenju proširene kardiomiopatije pokazao je sveobuhvatnije, raznovrsnije i sistematičnije karakteristike [28]. Kroz eksperimente na životinjama na glavnim komponentama Cistanche deserticola, kao što su glikozidi Cistanche deserticola i flavonoidi Cistanche deserticola, može se otkriti da Cistanche deserticola može igrati dobru ulogu u liječenju proširene kardiomiopatije, ali postoji relativno malo studija povezanih s patogenezom [ 29-30]. Ova studija je testirala 17 glavnih aktivnih sastojaka u Cistanche deserticola, uključujući kvercetin, luteolin, linalil acetat, kempferol, itd. Otkrilo je da 58 meta ima efekte na DCM. Nakon tretmana PPI, identificirano je prvih pet ciljeva, a to su protein kinaza 1 (AKT1), faktor nekroze tumora (TNF), ciljni protein sirolimusa sisara (mTOR), tumorski protein p53 (p53) i endotelna sintaza dušikovog oksida [NOS3 (eNOS) )], itd. Stoga se spekuliše da ovih pet meta mogu biti ključne mete Cistanche deserticola deserticola za tretman DCM. Neka istraživanja su otkrila da je AKT molekul za transdukciju signala, a njegov posredovani put prijenosa signala regulira diobu stanica, diferencijaciju, apoptozu i druge aktivnosti [31], dok Dapagliflozin može pojačano regulirati AKT/tirozin kinazu (JAK)/mitogen-aktiviran put protein kinaze (MAPK) za smanjenje DCM [32].

Efekti Cistanchea

faktor tumorske nekroze (TNF-) i interleukin 6 (IL-6) su neki od glavnih proinflamatornih citokina, koji su uključeni u nastanak i razvoj komplikacija dijabetesa [33]. Studija je procijenila nivo proinflamatornih citokina u dijastoličkoj disfunkciji lijeve komore, što je najranija manifestacija disfunkcije lijeve komore uzrokovane dijabetesom. Utvrđeno je da nivo IL-6 i TNF-a u plazmi raste [34]. Istraživanja su pokazala da metformin poboljšava reaktivne vrste kisika (ROS) - p53 kolagen osi fibroze i dislipidemije kod ozljede lijeve komore uzrokovane DM tipom 2, a studije su također pokazale da obnavljanje ekstracelularno regulirane protein kinaze (ERK)/mTOR puta može spriječiti DCM [35], dok Cistanche deserticola može inhibirati Akt/mTOR, a također može aktivirati p53 [36]. Baumgardt et al. [37] su otkrili da su DCM i ishemija/reperfuzijska ozljeda ograničeni putem BH4/eNOS/NO, dok Duan et al. [38] otkrili su da PI3K/AKT-eNOS put aktivira glikozidom Cistanche deserticola može odgoditi ćelijsko starenje endotela. Analiza obogaćivanja GO je pokazala da je predviđena meta Cistanche deserticola deserticola za liječenje DCM-a bila uključena u aktivaciju protein serin treonin fosfataze/treonin kinaze, vezivanje supstrata inzulinskog receptora, aktivaciju protein kinaze C i aktivaciju protein kinaze C ovisno o kalcijumu. Analiza puta obogaćivanja KEGG-a pokazuje da glavni putevi Cistanche deserticola za liječenje DCM uključuju dijabetesnu kardiomiopatiju, HIF-1 signalni put, napredne krajnje proizvode glikacije (AGE) - signalni put receptora za napredne krajnje proizvode glikacije (RAGE) u komplikacijama dijabetes, inzulinska rezistencija, sinteza hormona rasta, putevi sekrecije i djelovanja i putevi endokrine impedancije, koji su slični rezultatima analize PPI mreže i analize obogaćivanja GO. Faktor izazvan hipoksijom-1 (HIF-1) je usko povezan sa DCM [39], ROS i HIF1 IGFBP3 zavisna regulacija blokira signal preživljavanja IGF1, posredujući na taj način visokom glukozom indukovanu apoptozu kardiomiocita, dok egzogeni vodonik sulfid inhibira pretvarač signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3)/HIF-1 putevi mogu spriječiti visoko glukozom indukovanu ćelijsku apoptozu i oksidativni stres [40]. Povezane studije su otkrile da su AGE i njegov receptor (RAGE) povezani s patogenezom DCM, inhibirajući RAGE/NF-κ Ekspresija B signalnog puta i nizvodnih inflamatornih faktora ima zaštitni učinak na kardiovaskularne komplikacije povezane sa DM štakorima [41 ].

Pustinjski živi cistanche

Kliknite ovdje da pogledate Cistanche proizvode

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE i njegova interakcija sa RAGE promovišu ćelijsku proliferaciju, akumulaciju ECM i inhibiraju ćelijsku apoptozu kako bi izazvali vaskularno remodeliranje. ROS proizveden interakcijom AGE i RAGE reguliše proliferaciju ćelija, slabi ćelijsku apoptozu i sužava krvne sudove [42-43]. Cistanche deserticola glikozid II (ICA II) i metformin (MET) mogu smanjiti nivoe šećera u krvi natašte (FPG), hemoglobina A1c (HbA1c) i AGE. ICA Ⅱ i MET takođe mogu poboljšati transdukciju signala kroz PI3K-AKT-mTOR put kako bi smanjili mitohondrijalnu autofagiju glatkih mišićnih ćelija [44]. Hormon sekretagoga hormona rasta (GHS) je otvorio mnoge nove perspektive u području endokrinologije, metabolizma i kardiovaskularnih istraživanja, ukazujući da može imati terapeutsku ulogu u DM i njegovim komplikacijama, posebno u DCM-u, te može regulirati proliferator peroksizoma. aktivirani receptori u makrofagima i adipocitima (PPAR-), PPAR- Važan je regulator senzibilizacije insulina. Peptid koji oslobađa hormon rasta (Ghrelin) također inhibira oslobađanje hormona rasta aktiviranjem PI3K/AKT i c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) ćelije pokazuju zaštitne efekte. Kod štakora s resekcijom pankreasa i novorođenih štakora liječenih Streptozotocinom, acilirani i neacilirani peptidi koji oslobađaju auksin (AG i UAG) mogu smanjiti razinu glukoze i povećati proizvodnju inzulina. Broj stanica i lučenje inzulina sugeriraju da GHS može igrati ulogu u regeneraciji pankreasa [41 ,45]. Aktivacija ovih puteva može potaknuti lučenje citokina, od kojih je najvažniji TNF-, što doprinosi inflamatornom odgovoru [46], a ovi citokini mogu ubrzati napredovanje DCM-a. Na osnovu mrežne farmakologije, ova studija proučavala je mehanizam Cistanche deserticola deserticola u liječenju DCM. Rezultati su pokazali da Cistanche deserticola deserticola deserticola može poboljšati funkciju oksidativnog metabolizma DCM-a i ćelija miokarda inhibiranjem oksidativnog stresa, upalne reakcije i autofagije kroz više meta, više komponenti i višestrukih puteva, djelujući na AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) i drugi povezani ciljevi.

Reference

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Promijenjen metabolizam supstrata miokarda povezan je s disfunkcijom miokarda u ranoj dijabetičkoj kardiomiopatiji kod pacova: studije koje koriste pozitronsku emisionu tomografiju [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L, et al. Znanje i praksa pacijenata sa dijabetes melitusom u Libanu: studija poprečnog presjeka [J]. BMC Public Health, 2018, 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Dijabetička kardiomiopatija: ažuriranje mehanizama koji doprinose ovom kliničkom entitetu [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE, et al. Izloženost kadmiju inducira srčanu neurometaboličku disregulaciju i akumulaciju lipida nezavisno od aktivnosti piruvat dehidrogenaze [J]. Ann Med, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija u dijabetičkoj kardiomiopatiji [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Dijabetička kardiomiopatija: srčana bolest izazvana hiperglikemijom i inzulinskom rezistencijom [J]. Diabetologia, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM, et al. Studija o hipoglikemijskom efektu epimedium hypoglycin comic spring [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005, 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Klinička opservacija na 108 slučajeva dijabetičke nefropatije liječene dekocijom Arctium epimedium [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Icariin ispoljava zaštitni efekat protiv ishemije miokarda/reperfuzijske povrede kod pacova [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73(1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y, et al. Ikariin štiti H9c2 kardiomiocite od ozljeda uzrokovanih lipopolisaharidima putem inhibicije cJun N-terminalnih kinaza/nuklearnog faktora-kappaB puta zavisnih od reaktivnih vrsta kisika [J]. Mol Med Rep, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG, et al. Ikariin deluje kao potencijalno sredstvo za prevenciju srčane ishemije/reperfuzijske povrede [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72(2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Efekti ukupnih flavonoida epimedijuma na vaskularnu funkciju dijabetičkih miševa [J]. Časopis Nanjing univerziteta tradicionalne kineske medicine, 2011, 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Napredak u studiji o farmakološkim efektima Epimedium-a [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Icariin je lijek protiv aterosklerotike iz kineske ljekovite biljke horny goat weed [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C, et al. Tkivo-specifično remodeliranje mitohondrijalnog proteoma kod miševa Akita sa dijabetesom tipa 1 [J]. Diabetes, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A, et al. Kontrola glikemije, autoimunost srca i dugoročni rizik od kardiovaskularnih bolesti kod dijabetes melitusa tipa 1 [J]. Tiraž, 2019, 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y, et al. Kombinacija injekcije mezenhimalnih matičnih stanica s ikarinom za liječenje erektilne disfunkcije povezane s dijabetesom [J]. PLoS One, 2017, 12(3): e174145.

[18] Gibbons CH. Osnove funkcije autonomnog nervnog sistema [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y, et al. Učinak ikarisidaⅡ na miR-181c i njegove ciljane gene KLF6, KLF9, KLF10 i KLF15 u ljudskim kavernoznim endotelnim ćelijama sličnim dijabetičarima [J]. Chin J Clinicians (Elektronsko izdanje), 2016, 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ, et al. Salvijanolna kiselina A cilja na kompleks transgelin-aktin kako bi pojačala vazokonstrikciju [J]. E Bio Medicine, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM, et al. Zaštitni efekti ekstrakta đumbira (Zingiber officinale) protiv srčanih abnormalnosti izazvanih dijabetesom kod pacova [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Genetika dijabetes melitusa i komplikacija dijabetesa [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH, et al. Mezenhimalne matične ćelije poboljšavaju fibrozu miokarda kod dijabetičke kardiomiopatije putem lučenja prostaglandina E2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020, 11(1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Dijabetička kardiomiopatija: ažuriranje mehanizama koji doprinose ovom kliničkom entitetu [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Dijabetička kardiomiopatija [J]. Circ Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Procjena efekata dapagliflozina, inhibitora ko-transportera natrijum-glukoze-2, na steatozu i fibrozu jetre korištenjem prolazne elastografije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i nealkoholnom masnom bolešću jetre [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Subklinička upala i simptomi depresije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i tipa 2 [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY, et al. Zaštitni učinak ukupnih flavonoida epimedijuma na bubrege kod eksperimentalnih dijabetičkih štakora [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY, et al. Ikariin ublažava dijabetičku kardiomiopatiju i smanjuje regulaciju proteina ekstracelularnog matriksa u srčanom tkivu pacova sa dijabetesom tipa 2 [J]. Farmakologija, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX, et al. Ikariin poboljšava dijabetičku kardio miopatiju putem apelin/sirt3 signalizacije radi poboljšanja mitohondrijalne disfunkcije [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Fosfatidilinozitol 3-kinaza reguliše faktor 1 izazvan hipoksijom u plućnim arterijama pacova sa hipoksijom izazvanom plućnom hipertenzijom [J]. Kineski časopis za patofiziologiju, 2006, 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM, et al. Dapagliflozi potpomaže dijabetičku kardiomiopatiju kroz regulaciju eritropoetinom AKT/JAK/MAPK puteva kod dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Uloga inflamatornih citokina u dijabetičkoj nefropatiji [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, et al. Povišeni nivoi TNF-alfa i interleukina-6 u plazmi kod pacijenata sa dijastolnom disfunkcijom i poremećajima metabolizma glukoze [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, et al. Vildagliptin ublažava disfunkciju miokarda i obnavlja autofagiju putem miR-21/SPRY1/ERK u srcu dijabetičkih miševa [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y, et al. Ikariin indukuje apoptozu ćelija raka jajnika kroz aktivaciju p53 i inhibiciju Akt/mTOR puta [J]. Life Sci, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM, et al. Hronična istodobna primjena sepiapterina i L-citrulina poboljšava dijabetičku kardiomiopatiju i ishemiju/reperfuziju miokarda kod gojaznih dijabetičkih miševa tipa 2 [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH, et al. Ikariin odlaže smanjeno starenje endotela u ćelijama homocisteina uključujući aktivaciju PI3K/AKT-eNOS signalnog puta [J]. Pharm Biol. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC, et al. ROS- i HIF1alfa zavisna regulacija IGFBP3 blokira signalizaciju preživljavanja IGF1 i na taj način datira apoptozu kardiomiocita izazvanu visokom glukozom [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, et al. Egzogeni sumporovodik štiti od apoptoze izazvane visokom glukozom i oksidativnog stresa tako što inhibira STAT3/HIF-1alfa put u H9c2 kardiomiocitima [J]. Exp Ther Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL, et al. Uloga artesunata u kardiovaskularnim komplikacijama kod pacova sa dijabetes melitusom tipa 1 [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE stres u patofiziologiji plućne hipertenzije i njenom liječenju [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC, et al. Receptor topiv u plazmi za krajnje produkte uznapredovale glikacije kod idiopatske plućne fibroze [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S, et al. Učinak akaricida II i metformina na erektilnu funkciju penisa, metabolizam glukoze, reakcijske vrste kisika, superoksid dismutazu i mitohondrijalnu autofagiju kod dijabetičkih štakora tipa 2 s erektilnom disfunkcijom [J]. Transl Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF, et al. Implikacije grelina i heksarelina u dijabetesu i srčanim bolestima povezanim s dijabetesom [J]. Endocrime, 2015, 49(2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Nova dostignuća u biologiji mastocita: kliničke implikacije [J]. Škrinja, 2016, 150(3): 680-693.