Zbrinjavanje minerala i poremećaja kostiju nakon transplantacije bubrega
Feb 20, 2022
Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD1,2,3,4,*et al
Abstract
Svrha pregleda—Mineralni i koštani poremećaji (MBD), inherentne komplikacije umjerene i uznapredovalehronična bolest bubrega(CKD), javljaju se često ububregtransplantacijaprimaocima. Međutim, postoji mnogo zabune oko kliničke primjene dijagnostičkih alata i strategija prevencije ili liječenja za ispravljanje gubitka kostiju ili mineralnih poremećaja kod transplantiranih pacijenata. Pregledali smo nedavne dokaze o rasprostranjenosti i posljedicama MBD ububregtransplantacijaprimatelja i ispitali dijagnostičke, preventivne i terapijske mogućnosti u tu svrhu.
Nedavni nalazi—Bolest kostiju sa niskim prometom se češće javlja nakon togabubregtransplantacija prema studijama biopsije kosti. Rizik od prijeloma je visok, posebno u prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije bubrega. Promjene u mineralima (kalcijum, fosfor i magnezijum) i biomarkerima koštanog metabolizma (PTH, alkalna fosfataza, vitamin D i FGF-23) uočene su s različitim utjecajima na ishode nakon transplantacije. Inhibitori kalcineurina su povezani sa osteoporozom, dok terapija steroidima može dovesti do osteoporoze i različitih stepena osteonekroze. Sirolimus i everolimus mogu imati utjecaja na proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta ili smanjiti resorpciju kostiju posredovanu osteoklastima. Odabrane farmakološke intervencije za liječenje MBD-a kod transplantiranih pacijenata uključuju prekid steroida, primjenu bisfosfonata, derivata vitamina D, kalcimimetika, teriparatida, kalcitonina i denosumaba.
Sažetak—MBD praćenjebubregtransplantacija je uobičajena i karakterizirana je gubitkom volumena kosti i abnormalnostima mineralizacije koji često dovode do bolesti kostiju sa niskim prometom. Iako ne postoje dobro uspostavljeni terapijski pristupi za liječenje MBD ububrežniprimaoca transplantacije, kliničari bi trebali nastaviti individualizirati terapiju prema potrebi.
Ključne riječi:Renalosteodistrofija; bisfosfonati; fraktura; inhibitor kalcineurina; adinamična kost
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Cistanchedeserticola sprečavabubregbolest
Uvod
Transplantacija čvrstih organa je uobičajen i efikasan način liječenja završnog stadijuma zatajenja tih organa. Thebubregje daleko najčešće presađivani čvrsti organ kako u SAD-u tako i širom svijeta.1 Napredak u imunosupresivnoj terapiji i tehnikama transplantacije u posljednjih nekoliko decenija poboljšao je preživljavanje alografta i pacijenata, iako je dugoročna prednost u preživljavanju nekih od ovih agenasa još uvijek ostaje da se pokaže.2 Uspešna transplantacija je sposobna da preokrene mnoge komplikacije u završnoj fazibubregbolest; međutim, poremećaji metabolizma kostiju i minerala, koji se također nazivaju "mineralni i koštani poremećaji" (MBD), mogu postojati, dok se novi poremećaji kostiju također mogu pojaviti kao rezultat lijekova vezanih za transplantaciju. MBD je inherentna karakteristika hronične bubrežne bolesti (CKD) i obično se opaža i kod CKD3 koji ne zavise od dijalize i kod pacijenata na dijalizi na održavanju.4 Iako je bolest kostiju prepoznata kao česta komplikacija kod primaoca transplantiranog bubrega, rutinska primjena Adekvatni dijagnostički alati i strategije prevencije ili liječenja za ispravljanje gubitka koštane mase ili mineralnih poremećaja često mogu biti neoptimalni. U ovom pregledu sažimamo ažurirane informacije o prevalenci i posljedicama mineralno-koštanih poremećaja (MBD) kod primalaca transplantiranih bubrega i ispitujemo dijagnostičke, preventivne i terapijske opcije za ova stanja.
Vrste koštanih poremećaja kod primaoca transplantacije bubrega
Obilježje MBD-a je renalna osteodistrofija, također poznata kao "bubregbolest kostiju",4 koja je klasificirana u četiri velike grupe (Slika 1): (1) bolest kostiju sa visokim prometom, (2) adinamična ili bolest kostiju sa niskim prometom, (3) mješovita renalna osteodistrofija i (4) osteomalacija.5, 6 Nedavni dokazi sugeriraju da su renalna osteodistrofija i njeni primarni uzroci, uključujući poremećenu funkciju paratireoidne žlijezde i poremećaje u vitaminu D i FGF-23, povezani sa kardiovaskularnim bolestima i smrtnošću. Tabela 1 pokazuje glavne karakteristike 4 tradicionalna tipa uremične bolesti kostiju .7 Nalazi iz ranijih izvještaja o abnormalnostima kostiju kod pacijenata nakon transplantacije bubrega su donekle oprečni.{12}} U ovim ranim studijama zabilježena je heterogenost koštanih lezija,9,13 dok druge studije izvještavaju o širokom spektru histopatoloških nalaza uključujući visoka prevalencija visokog koštanog prometa povezanog s perzistencijom sekundarnog hiperparatireoze;8,10,11,16 normalno formiranje kosti;9 ili niska koštana obnova (vidjeti Tabelu 1).14,15 Produžena mineralizacija bez osteoida akumulacija je pronađena iu nekim studijama,8,14,15, dok je iskrena osteomalacija rijetko uočena kod pacijenata sa transplantiranim bubregom.12,13,17
Nalazi studija biopsije kostiju
U studiji Monier-Faugerea et al18 u 56 preovlađujućihbubregtransplantiranih pacijenata koji su bili podvrgnuti biopsiji kostiju, spužvasti volumen kosti/volumen tkiva bio je ispod normalnog kod većine pacijenata u poređenju sa kontrolnim subjektima koji odgovaraju dobi i polu. Slični nalazi biopsije kostiju prijavljeni su u longitudinalnoj studiji Cruz et al19 na 20 pacijenata prije i 6 mjeseci nakonbubregtransplantacija. Histomorfometrijske dijagnoze kostiju prije transplantacije bile su adinamička bolest kostiju (n=12); mješovita bolest kostiju (n=3); blaga bolest (n=3); i osteitisfibroza (n=2). Nakon transplantacije većina pacijenata (n=11) je imala adinamičnu bolest kostiju.
19 Rojas et al.20 su pokazali da su zapremina osteoida, debljina osteoida, površina resorpcije osteoida i površina osteoklasta bili iznad normalnog raspona prije transplantacije i ostali su takvi otprilike 35 dana nakon transplantacije; međutim, površine osteoida i osteoblasta značajno su se smanjile unutar 35 dana nakon transplantacije.20 Postojala je i inhibicija formiranja kostiju i mineralizacije, kao i apoptoze, što je koreliralo s dozom primijenjenih glukokortikoida.20 Za razliku od gornjih nalaza, longitudinalna studija Lehman et al21 izvijestili su o heterogenijim nalazima biopsije.
Objedinjavanje studija biopsije kosti ububregkod primatelja transplantata, čini se da su bolesti kostiju s niskim prometom uključujući dinamičku kost i osteomalaciju česte. Većina primalaca transplantiranih bubrega pokazuje smanjenu stopu apozicije minerala i odgođenu mineralizaciju što može biti praćeno dramatičnim smanjenjem nivoa PTH, uključujući pacijente koji su imali relativno blagu bolest kostiju prije transplantacije14 i koji su primali visoke doze glukokortikoida.18 Mnoge studije uglavnom pokazuju dosljedne promjene sa dinamičnom bolešću kostiju i povećanim taloženjem gvožđa na prednjoj strani mineralizacije;15 međutim, neke studije ukazuju na smanjeno formiranje kosti i produženo vreme kašnjenja mineralizacije u prisustvu trajne koštane resorpcije.8,22,23 Stoga, bez obzira na razlike među različitim kostima biopsijskim studijama, glavna promjena u remodeliranju kosti nakon transplantacije bubrega je smanjenje formiranja kosti i mineralizacije u suočenju s upornom resorpcijom kosti, što može dovesti do neravnoteže u remodeliranju u korist resorpcije. Isto tako, defektno formiranje kosti može biti posljedica promjena u funkciji osteoblasta, smanjene osteoblastogeneze ili povećane stope smrti osteoblasta. Potrebno je više studija biopsije kosti kod većeg broja primalaca transplantiranih bubrega da bi se bolje razumio kombinovani uticaj prethodne bolesti kostiju i imunosupresivnog režima na histologiju kostiju u ovoj populaciji pacijenata.
Smanjena mineralna gustina kostiju i osteoporoza
Gubitak koštane mase nakonbubregtransplantacija koja dovodi do osteopenije ili osteoporoze javlja se prvenstveno u prvih 12 mjeseci, pretežno u kortikalnim kostima. Najbrže smanjenje mineralne gustine kostiju (BMD) [ne brkati sa MBD] izmjereno dual-energetskom rendgenskom apsorpciometrijom događa se u prvih 6 mjeseci nakon transplantacije i čini se da se usporava nakon toga, što je moguće zbog smanjene doze kortikosteroida. Prijavljeno je da se BMD značajno smanjuje u prosjeku od 5,5 do 19,5 posto tokom prvih 6 mjeseci nakon transplantacije,14,24,25 ali samo 2,6-8,2 posto između 6. i 12. mjeseca, 26.27. i 0 .4-4.5 posto nakon toga.28,29
Rizik od frakture
Ukupni rizik od prijeloma nakon transplantacije bubrega je 3,6-3.8-put veći nego kod zdravih osoba,30,31, i 30 posto je veći tokom prve 3 godine nakon transplantacije nego kod pacijenata na dijalizi.30 U retrospektivi studija sa vremenom praćenja do 33 godine, starija dob i anamneza dijabetičke nefropatije bili su nezavisni prediktori rizika od prijeloma, dok je viši status aktivnosti bio protektivan.31 Dodatni faktori rizika za prijelom ububregprimaoci transplantacije uključuju ženski rod i kombinovanibubreg-transplantacija pankreasa.{1}} Slično povećanom riziku od smrtnosti tokom prvih nekoliko sedmica nakon togabubregtransplantacije nakon čega je uslijedio značajan pad smrtnosti u poređenju s pacijentima na dijalizi na listi čekanja, relativni rizik od prijeloma kuka bio je 34 posto veći u prvih nekoliko sedmica nakon operacije transplantacije u odnosu na pacijente na dijalizi, ali se smanjivao za najmanje 1 posto mjesečno do procijenjene rizik je postao jednak za dijalizu i primaoce transplantata otprilike 630 dana nakon transplantacije.30 Važno je napomenuti da su primaoci transplantiranih bubrega posebno izloženi riziku od prijeloma pršljenova i da je taj rizik veći od njihovog rizika od prijeloma donjih ekstremiteta.31
Mineralni metabolizam nakon transplantacije bubrega
Promjene u mineralnom metabolizmu uključujući takve biomarkere bolesti kostiju kao što su PTH i alkalna fosfataza su uobičajene nakon uspješnogbubregtransplantacija. NajnovijaBubregSmjernice Global Outcomes Inicijative bolesti (KDIGO)36 predlažu periodično praćenje serumskog kalcija i fosfora svakih 6–12 mjeseci, 3–6 mjeseci, 1–3 mjeseca, u stadijumima CKD 1–3T, 4T i 5T, respektivno, dok bi PTH trebao također se mjeri u intervalima od 3-12 mjeseci u skladu sa ozbiljnošću CKD. Mjerenje alkalne fosfataze treba obavljati jednom godišnje ili češće u prisustvu povišenog PTH prema istim smjernicama.
Serum Calcium
Postoji nekoliko faktora koji mogu ubrzati ili pogoršati hiperkalcemiju nakon uspješnog liječenjabubregtransplantacija: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dL) zabilježeno je kod 30 posto i 12 posto pacijenata sa transplantacijom bubrega, 1 godinu i 5 godina nakon transplantacije, respektivno.37 U nedavnoj studiji, hiperkalcemija nakon transplantacije nije bila povezana sa specifičnom abnormalnošću koštanog prometa.38 U jedna studija je pokazala da hiperkalemija korelira s intersticijskim mikro-kalcifikacijama u bubrežnom alograftu i lošim dugoročnim ishodima grafta.39
Serum Phosphorus
Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) je češća kod pacijenata prije transplantacije, dok hipofosfatemija (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">
FGF-23,45-47 ili možda dodatni humoralni faktori (drugo fosfatiranje) doprinose fosfaturiji u ranom posttransplantacijskom periodu.41,42 Čini se da su poremećaji fosfora u serumu prije transplantacije48 i poslije transplantacije49 povezani sa anemijom50 i rizikom od smrtnostibubregtransplantacijaprimaocima.
Serum Magnesium
Hipomagnezijemija, koja je uobičajeno stanje, posebno u prvih nekoliko sedmica nakon transplantacije bubrega, također je nezavisan prediktor novonastalog (de novo) dijabetes melitusa kod primalaca transplantiranog bubrega.51 Sedamdeset do 80 posto magnezijuma u serumu se slobodno filtrira na glomerula i većina (do 97 posto) se reapsorbira kroz nefron. Inhibitori kalcineurina uključujući ciklosporin A mogu ometati metabolizam magnezija što dovodi do smanjene reapsorpcije magnezija, gubitka magnezija u urinu i hipomagnezijemije kod primalaca transplantacije bubrega koji primaju ove imunosupresivne lijekove.52 Nedavna studija je sugerirala da je nizak nivo magnezija u serumu povezan s brzim nivoom magnezija u serumu. funkcija alografta bubrega i povećana stopa gubitka transplantata kod primaoca bubrežnog transplantata sa hroničnom ciklosporinskom nefropatijom.52 Nije jasno da li hipomagneziemija sama po sebi doprinosi ciklosporinskoj nefropatiji ili suplementacija magnezijuma može smanjiti ciklosporinsku nefropatiju.
PTH i alkalna fosfataza
PTH levels usually decline rapidly (>50 posto) tokom prvih 3-6 mjeseci nakon transplantacije bubrega zbog smanjenja funkcionalne mase paratireoidne žlijezde,53 praćenog postupnijim opadanjem koji se vjerovatno može pripisati sporijoj involuciji ovih žlijezda.16,37 Međutim, stalno povišeni nivoi seruma PTH, uprkos normalizaciji bubrežne funkcije, zabilježen je u do 25 posto primatelja bubrežnog transplantacije godinu dana nakon transplantacije.
37,54 Ovi takozvani refraktorni (ili tercijarni) slučajevi hiperparatireoze mogu biti rezultat monoklonalne hiperplazije žlijezda.55,56 Postoji nekoliko faktora koji su povezani s perzistentnim hiperparatireoidizmom nakon transplantacije, kao što je produžena završna bolest bubrega prije transplantacije ,37,57,58 smanjena rezidualna bubrežna funkcija,59 nizak nivo 1,25(OH)2-i 25(OH) vitamina D, i smanjena ekspresija vitamina D i receptora koji osjećuju kalcij i također smanjena ekspresija FGF-23 receptori u paratiroidnoj žlijezdi. 54,60-62 Nivoi PTH u serumu prije transplantacije63 i nakon transplantacije39 povezani su sa nepovoljnim ishodima uključujući lošiju funkciju grafta. Međutim, važno je napomenuti da su dvije studije koje su procjenjivale uzorke biopsije kosti ububregprimaoci transplantacije nisu pronašli korelaciju između nivoa PTH u serumu i koštanog prometa,18,38 i dijagnostička tačnost PTH nije sasvim jasna.64 Opcije liječenja hiperparatireoze su sažete u nastavku. Alkalna fosfataza specifična za kosti u serumu je u značajnoj korelaciji s kalcitriolom i adekvatno odražava povećano formiranje kosti nakon transplantacije bubrega.65 Viši nivoi alkalne fosfataze, ali ne i PTH u mjesecima prije transplantacije bubrega mogu najaviti loše rezultate nakon transplantacije Z. (Minklos i kolege, lična komunikacija).
Cistanche može ublažiti bolest bubrega
vitamin D i FGF-23
Niski nivoi 25-OH-D u serumu su uobičajeni nakon transplantacije solidnih organa, kako tokom neposrednog postoperativnog perioda tako i kod dugotrajnih primaoca transplantata.66 Prema smjernicama KDIGO36, pacijentima sa transplantiranim bubregom treba procijeniti prisustvo vitamina D nedostatak ispitivanjem nivoa 25-(OH) vitamina D (kalcidiola) u cirkulaciji, a nedostatak i insuficijenciju vitamina D treba korigirati korištenjem strategija liječenja preporučenih za opću populaciju. Iako se nivo 1,25(OH)2 vitamina D (kalcitriol) obično povećava nakon uspješnog presađivanja bubrega, on i dalje može ostati niži u poređenju sa normalnom populacijom.7 Najvažniji prediktor niskog 1,25(OH)2 vitamina Nivoi D su imunosupresivna terapija, nivo PTH i rezidualna bubrežna funkcija.45 Studija Evenepoela et al. utvrđeno je da su povišeni nivoi PTH pre transplantacije i niski posttransplantacioni nivoi FGF23 dodatni prediktori poboljšanih nivoa 1,25(OH)2 vitamina D nakon transplantacije, iako su oni bili slabiji od funkcije bubrežnog grafta.45
Čini se da je FGF-23 sam po sebi snažan i nezavisan prediktor mortaliteta kod preovlađujućih primalaca transplantiranih bubrega.67
Postojeća osteodistrofija
Gotovo svi pacijenti koji primaju alograft bubrega pate od nekog stepena već postojećih poremećaja kostiju. Incidencija i prevalencija postojeće bolesti kostiju s niskim prometom možda su se nedavno povećale, vjerovatno zbog viših koncentracija kalcijuma u dijalizatu (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), visokih doza fosfatnih veziva koji sadrže kalcij i potencijalno pretjerane revnosti iskorištavanje aktivnih metabolita vitamina D. Nije jasno da li već postojeći MBD ima značajne posljedice na ishode nakon transplantacije; ipak, neki transplantacijski centri smatraju da su pacijenti na dijalizi sa visokim nivoom PTH nepovoljni kandidati za transplantaciju bubrega, što je slično politikama koje se odnose na indeks tjelesne mase i gojaznost koje su nedavno dovedene u pitanje.68
Efekti transplantacijskih specifičnih terapija na kosti
Imunosupresivna terapija nakon transplantacije može imati veliki utjecaj na patogenezu bolesti kostiju.69-72 Uloga kortikosteroida je dobro poznata. Tokom prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije, brz gubitak koštane mase kao posljedica ubrzanja remodeliranja kosti izazvanog steroidima javlja se u spongioznoj kosti.14 Studija koja je uključivala serijske biopsije kosti 22 dana i 160 dana nakon transplantacije pokazala je oštećenu osteoblastogenezu i ranu apoptozu osteoblasta vjerovatno povezana na terapiju steroidima.20 Etiologija poremećaja kostiju izazvanog glukokortikoidima je multifaktorska.{10}} Steroidi mogu biti direktno toksični za osteoblaste i dovesti do povećane aktivnosti osteoklasta.75 Ostali efekti steroida uključuju smanjenu apsorpciju kalcija u crijevima, smanjenu proizvodnja gonadnih hormona, smanjena proizvodnja faktora rasta sličnog insulinu-1 (IGF-1), smanjena osjetljivost na PTH, povećanje aktivatora receptora NF-kappa beta liganda (RANKL) i povećana osteoklastogeneza.{16}}
Inhibitori kalcineurina, uključujući ciklosporin i takrolimus, povezani su s osteoporozom.78,79 Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od prijeloma, međutim, nisu mogle utvrditi povezanost između upotrebe inhibitora kalcineurina i rizika od prijeloma.31,80 Iako mofetil mikofenolat, sirolimus i azatioprin ne utječe na volumen kosti kod glodara,81-83 nedavna in vitro studija sugerira da sirolimus može ometati proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta,84 dok everolimus smanjuje gubitak spužve kosti kod štakora sa ovariektomijom smanjujući resorpciju kosti posredovanu osteoklastima.85 Sindrom boli izazvan inhibitorom kalcineurina može se javiti kao rezultat osteonekroze, zajedno s prolaznim edemom srži.{10}} Ova bolna stanja, koja se mogu dijagnosticirati rendgenskim snimkom, radionuklidnim skeniranjem ili magnetnom rezonancom, povezana su sa povećanom intraossealni pritisak, ugrožena vaskularna opskrba, edem srži i razvoj 'sindroma koštanog odjeljka'.{12} } Terapija steroidima je još jedan poznati faktor rizika za osteonekrozu kod primaoca transplantacije bubrega.87 Mehanizmi mogu uključivati diferencijaciju mezenhimalnih matičnih ćelija u adipocite što uzrokuje povećan intraossealni pritisak i kolaps sinusoida srži, i povećanu apoptozu osteoblasta i osteocita. Inhibitori kalcineurina, posebno ciklosporin A, mogu povećati rizik od osteonekroze zbog vazokonstriktivnih efekata, a sirolimus može utjecati na razvoj osteonekroze pojačavajući efekte inhibitora kalcineurina ili utječući na lipidni profil.{15}}
MBD povezana s hroničnom alograftom nefropatijom
Postepeno neuspjeh alografta može dovesti do posttransplantacijske stadije CKD 3-5T što dovodi do povećanog rizika od pogoršanja ili de novo razvoja hiperparatireoze, aktivnog nedostatka vitamina D i cijelog spektra "klasičnog" MBD-a koji se uočava kod onih koji nisu bili transplantirani - pacijenti sa CKD.3,59 U studiji na više od 900 transplantiranih pacijenata PTH je pokazao negativnu korelaciju sa procijenjenom GFR u stadijumima CKD 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">
Zbrinjavanje MBD-a u primaocima transplantiranih bubrega
Nekoliko praktičnih smjernica i stručnih recenzija može se koristiti za postavljanje pragmatičnih preporuka za prevenciju, dijagnozu i liječenje bolesti kostiju i mineralnih poremećaja kod pacijenata sa transplantiranim bubregom.36,91,92 Do danas, nije ispitano nijedno randomizirano kontrolirano ispitivanje na primaocima presađenog bubrega. efekat terapija specifičnih za kosti na relevantne kliničke ishode, uključujući smrtnost, kvalitet života ili rizik od preloma.36 Kod pacijenata sa transplantiranim srcem alendronat je bio jednako efikasan kao kalcitriol u prevenciji gubitka koštane mase.93 Tabela 2
shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 mL/min/1,73 m2 i niska mineralna gustina kostiju, te razmatranje biopsije kosti za usmjeravanje liječenja, posebno prije upotrebe bisfosfonata zbog visoke učestalosti dinamičke bolesti kostiju. Pregled Cochrane baze podataka, međutim, ukazuje da nijedna vrsta liječenja MBD nije bila povezana s boljim preživljavanjem kod primalaca transplantiranih bubrega, iako liječenje smanjuje rizik od prijeloma.92 Odabrane farmakološke intervencije za liječenje MBD kod pacijenata sa transplantacijom navedene su u Tabeli 3 i uključuju prekid steroida, bisfosfonate, derivate vitamina D, kalcimimetike, teriparatid, kalcitonin i denosumab.
Prestanak ili izbjegavanje steroida
Obrazloženje za minimiziranje izloženosti kortikosteroidima je uvjerljivo i temelji se na dobro utvrđenim rizicima od osteoporoze, avaskularne nekroze i drugih nuspojava. Neke studije su otkrile korisne efekte ranog smanjenja doze prednizolona na BMD.123,124 Nasuprot tome, randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da je ukidanje steroida, kada se provodi sedmicama ili mjesecima nakon transplantacije bubrega, povezano s povećanim rizikom od akutnog odbacivanja.125,126 Stoga , trenutne smjernice KDIGO36 trenutno ne preporučuju ukidanje i izbjegavanje steroida kao rutinski postupak.
Bisfosfonati
Bisfosfonati (također poznati kao difosfonati) sastoje se od dvije fosfonatne (PO3) grupe i koriste se za sprječavanje gubitka koštane mase i za liječenje osteoporoze i drugih osteopeničnih stanja. Slika 2 prikazuje pregled rezultata studija bisfosfonata kod primaoca transplantiranog bubrega. U četiri studije višestrukih doza pamidronata tokom prvih mjeseci nakon transplantacije bubrega, prevencija gubitka koštane mase se dogodila čak i nakon što je liječenje prekinuto.{2}} Većina, ako ne i sve, studije sugeriraju da primjena pamidronata sprječava gubitak kosti ubrzo nakon transplantacije, iako se bolest kostiju sa niskim prometom može razviti ili pogoršati kod mnogih pacijenata.99,100 Slični rezultati su pronađeni kada je primijenjen alendronat.94,105 Grotz et al.103 koristili su intravenski ibandronat u 80 nasumično raspoređenih primatelja transplantata u dozi od 1 mg neposredno prije transplantacije i 2 mg 3, 6 i 9 mjeseci nakon transplantacije i pokazao je prevenciju gubitka kostiju, deformacije kičme i gubitka tjelesne visine tokom prve godine nakon transplantacije bubrega.103 Još jedno randomizirano kontrolirano ispitivanje od 20 primalaca transplantiranih bubrega pokazalo je da zoledronat poboljšao sadržaj kalcija u spongioznoj kosti.97 Da li ova rana kratkoročna intervencija pokazuje trajni efekat poštede kosti kasnije u vremenu, u drugoj studiji terapija zoledronatom nije dala trajnu korist u odnosu na placebo 3 godine nakon transplantacije.98 Sedmični oralni risedronat neposredno nakon transplantacije bubrega može poboljšati BMD, posebno u vratu femura u 6- mjesec dana praćenja, bez većih nuspojava.104 Dakle, terapija bisfosfonatima može značajno poboljšati mineralnu gustinu kostiju na vratu femura i lumbalnog dijela kralježnice i smanjiti rizik od akutnog odbacivanja, te može smanjiti rizik od prijeloma,127 iako se bisfosfonati ne pojavljuju da ima bilo kakav uticaj na preživljavanje pacijenata ili gubitak transplantata.92
Derivati vitamina D i D-mimetici sa ili bez dodatka kalcija
Nekoliko oblika derivata vitamina D i njihova terapijska klasifikacija prikazani su u Tabeli 3. U dobro kontroliranoj, slijepoj studiji, Josephson et al110 pokazali su da su primaoci transplantacije bubrega kojima su davani kalcij i kalcitriol imali značajno manji gubitak kostiju u lumbalnoj kičmi i povećani BMD u distalnom radijusu i vratu bedrene kosti u poređenju sa pacijentima sa transplantacijom koji su uzimali samo kalcij ili placebo. Liječeni pacijenti nisu razvili značajnu hiperkalcemiju ili pogoršanje funkcije bubrega tokom dvije godine studije.110 Torres i saradnici su izvijestili da je terapija niskim dozama suplemenata kalcija tokom 1 godine, plus intermitentni kalcitriol 3 mjeseca nakon transplantacije bila sigurna, smanjena PTH nivoi su brži i spriječili gubitak koštane mase na proksimalnom femuru.109 U poređenju sa placebom, kalcidiol i oralni kalcij su povećali BMD u lumbalnoj kičmi i vratu femura. 107,108,128 Parikalcitol, selektivni aktivator receptora vitamina D, poznat i kao D-mimetik, 4,129 indiciran je u prevenciji i liječenju sekundarnog hiperparatireoidizma.
Preliminarni rezultati randomiziranog kontroliranog ispitivanja pokazali su da je do promjena u profilu peptida u urinu došlo zbog liječenja parikalcitolom;111 međutim, nijedna studija nije procijenila povezanost između frakture kostiju, BMD-a ili ishoda i primjene parikalcitola.
Kalcimimetici
U posljednjih nekoliko godina kalcimimetik cinakalcet se često procjenjivao za liječenje hiperkalcemije kod pacijenata s bubrežnim graftom s tekućim refraktornim hiperparatireoidizmom. Kao što je pokazano u nekim post-transplantacijskim studijama, cinakalcet uspješno korigira povišene razine kalcija i PTH u serumu bez negativnog utjecaja na bubrežnu funkciju, 114,115,120,121 i čini se da je siguran za primaoce transplantacije bubrega.117,122 Povoljan učinak cinakalceta kod pacijenata sa BMD bio je i kod transplantiranih pacijenata. objavljeno u nekoliko malih studija (videti tabelu 2).116,118,119 Zanimljivo je da cinakalcet takođe može imati povoljan efekat na krvni pritisak kod primaoca transplantacije bubrega, ali ne i na ishod.130
Drugi potencijalni modaliteti liječenja MBD-a
Drugi terapeutski agens koji je proučavan kod pacijenata nakon transplantacije bubrega je teriparatid, rekombinantni humani PTH. Nedavno ispitivanje je pokazalo da je teriparatid davan pacijentima sa transplantiranim bubregom tokom 6 mjeseci bio siguran, ali nije promijenio BMD u lumbalnoj kičmi ili distalnom radijusu u poređenju sa placebo grupom.131 Međutim, BMD na vratu femura ostao je stabilan kod datog teriparatida, u poređenju sa smanjenjem u placebo grupi. Osim toga, nakon 6 mjeseci, nisu otkrivene značajne razlike između dvije grupe u frakturama, histologiji kostiju, nivoima vitamina D, nivoima PTH, funkciji bubrega ili serološkim koštanim markerima.131 Teriparatid se može smatrati alternativnim liječenjem MBD-a u bubrezima transplantirani pacijenti sa niskim PTH i refraktornom hipokalcemijom.132 Drugi potencijalni terapeutski agens je kalcitonin;, iako nema efekta na mortalitet, gubitak grafta i rizik od prijeloma kod pacijenata nakon transplantacije bubrega.92,133,134 Vježbanje i hormonska terapija su druge potencijalne intervencije. Efekat redovnog vježbanja ili hormonske nadomjesne terapije na gubitak koštane mase ili rizik od prijeloma još nije ispitan kod primatelja transplantiranog bubrega, iako su podaci od drugih pacijenata sa transplantiranim čvrstim organima obećavajući. 135,136 Denosumab, inhibitor RANK-liganda za liječenje postmenopauzalne osteoporoze;4 teoretski može smanjiti osteoklastičnu resorpciju trabekularnih struktura i stoga se može koristiti za liječenje osteonekroze, ali trenutno nema podataka kod ljudi. Rani stadijumi osteonekroze se generalno zbrinjavaju konzervativno ili dekompresijom jezgra praćenom presađivanjem kosti, a nedavno i injekcijom koštanog morfogenog proteina, dok iloprost za poboljšanje protoka krvi u kombinaciji sa bisfosfonatima zaslužuje dalja istraživanja.{12}}
Zaključci
Mineralni i koštani poremećaji nakon transplantacije bubrega su česti i karakterizirani su gubitkom volumena kosti i abnormalnostima mineralizacije koji dovode do bolesti kostiju s niskim prometom kod većine pacijenata. Postoji nekoliko faktora koji doprinose, uključujući već postojeću osteodistrofiju, terapije specifične za transplantaciju i smanjenu funkciju bubrega zbog kronične
alograft nefropatija. U ovom trenutku ne postoje dobro uspostavljeni terapijski pristupi koji bi sa visokim stepenom sigurnosti pružili očuvanje kostiju ili anaboličke efekte. Međutim, analozi vitamina D i bisfosfonati se često koriste za liječenje MBD nakon transplantacije bubrega. Dok je potrebno više studija kako bi se ispitali efekti različitih terapijskih intervencija na poremećaje kostiju nakon transplantacije bubrega, kliničari bi trebali nastaviti s individualizacijom terapije u skladu sa svojom stručnošću i najboljom prosudbom.
Cistanche deserticola sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje za uzorak
1Harold Simmons Centar za istraživanje i epidemiologiju hroničnih bolesti, Institut za biomedicinska istraživanja u Los Anđelesu u medicinskom centru Harbor-UCLA, Torrance, Kalifornija
2Odjel za nefrologiju i hipertenziju, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA
3David Geffen School of Medicine na UCLA, Los Angeles, CA
4Odjel za epidemiologiju, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Institut za patofiziologiju, Univerzitet Semmelweis, Budimpešta, Mađarska 6Odjel za nefrologiju, Univerzitet Virginije, Charlottesville, VA, SAD 7Odsjek za nefrologiju, Salem VA, medicinski centar, Salem SAD
8Kaiser Permanente, CA
9Institut za bihevioralne nauke, Univerzitet Semmelweis, Budimpešta, Mađarska
10Dept. medicine, Odsjek za nefrologiju, McGill Univ. Health Cntr, Montreal, Quebec, Kanada
Reference
1. Sistem podataka o bubrezima Sjedinjenih Država (USRDS). Godišnji izvještaj o podacima USRDS 2011. Bethesda, MD: Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega; 2011.
2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Da li upotreba mTOR inhibitora povećava dugotrajnu smrtnost kod primatelja bubrega? Američki časopis za transplantaciju: službeni časopis Američkog društva za transplantaciju i Američkog društva transplantacijskih hirurga. Nov 4.2011. Epub prije štampanja 2012.
3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Poremećaji kostiju i minerala u CKD prije dijalize. Međunarodna urologija i nefrologija. 2008; 40(2):427–440. [PubMed: 18368510]
4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Bolest bubrežnih kostiju i smrtnost u CKD: ponovno razmatranje uloge vitamina D, kalcimimetika, alkalne fosfataze i minerala. Kidney Int Suppl. avgust 2010. (117): S10–21. [PubMed: 20671739]
5.Hruška KA, Teitelbaum SL. Osteodistrofija bubrega. N Engl J Med. Jul 20; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]
6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Veza između intaktnog 1-84 paratiroidnog hormona i histomorfometrijskih parametara kosti kod pacijenata na dijalizi bez toksičnosti aluminija. Am J Kidney Dis. Nov; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]
7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Bolest kostiju nakon transplantacije bubrega. Recenzije o prirodi. Nefrologija. Jan; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]
8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Koje su lezije kostiju kod pacijenata sa više od četiri godine funkcionalne transplantacije bubrega? Nefrologija, dijaliza, transplantacija: zvanična publikacija Evropskog udruženja za dijalizu i transplantaciju - European Renal Association. 1998; 13 (Suppl 3): 103–104.
9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. Bolesti kostiju kod djece i adolescenata koji su podvrgnuti uspješnoj transplantaciji bubrega. Bubrezi internacional. maj; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]
10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Prevencija spongioznog gubitka koštane mase, ali perzistentnost bolesti bubrežnih kostiju uprkos normalnim nivoima 1,25 vitamina D dvije godine nakon transplantacije bubrega. Transplantacija. 27. maja; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]
11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. Utjecaj genotipa receptora vitamina D na promjene koštane mase nakon transplantacije bubrega. Bubrezi internacional. Nov; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]
Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hipofosfatemija kod dugotrajnih primalaca transplantacije bubrega: efekti na histologiju kostiju i 1,25-dihidroksiholekalciferol. Metabolizam minerala i elektrolita. 1986; 12(5-6):333–341. [PubMed: 3543636]