Mehanizam zaštite bubrega Cistanche: aktivacija receptora aril ugljikovodika posreduje u bolesti bubrega i karcinomu bubrežnih stanica

Aktivacija receptora aril ugljovodonika posreduje u bolestima bubrega i karcinomu bubrežnih ćelija

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Thereceptor aril ugljovodonika(AhR) je dobro poznati citoplazmatski transkripcijski faktor aktiviran ligandom koji doprinosi ćelijskom odgovoru na toksine i karcinogene iz okoline. AhR se aktivira nizom strukturno raznolikih spojeva iz okoline, mikrobioma, prirodnih proizvoda i metabolizma domaćina, što sugerira da AhR posjeduje prilično promiskuitetno mjesto za vezanje liganda. Sve više studija je pokazalo da se AhR može aktivirati različitim endogenim ligandima i inducirati ekspresiju baterije gena. AhR regulira različite fiziopatološke događaje, uključujući proliferaciju stanica, diferencijaciju, apoptozu, adheziju i migraciju. Ove nove uloge su proširile naše razumijevanje signalnih puteva AhR i interakcije endogenih metabolita sa AhR u homeostatskim i patološkim stanjima. Nedavne studije su pokazale da je AhR povezan sa kardiovaskularnim bolestima (KVB),hronična bolest bubrega,i karcinom bubrežnih ćelija (RCC). U ovom pregledu sumiramo ligande koji potiču iz crijevne mikrobiote koji indukuju aktivnost AhR kod pacijenata sahronična bolest bubrega. KVB, dijabetička nefropatija i RCC mogu pružiti novi dijagnostički i prognostički pristup za složena oštećenja bubrega. Nadalje ističemo polifenole iz prirodnih proizvoda kao AhRagoniste ili antagoniste koji reguliraju aktivnost. Bolje razumijevanje strukturno različitih polifenola i AhR bioloških aktivnosti omogućilo bi nam da rasvijetlimo njihov molekularni mehanizam i otkrijemo potencijalne terapijske strategije usmjerene na aktivaciju AhR.Cistancheje dobro poznata tonik biljka koja hrani i štiti bubrege. U teoriji tradicionalne kineske medicine,Cistancheje najbolja biljka za bubrege.Cistancheje bogat ehinakozidom, akteozidom i flavonoidima. Ovi efikasni sastojci uCistanchemože smanjiti apoptozu bubrežnih stanica i povećati proliferaciju bubrežnih stanica. stoga,Cistancheje prirodni dodatak za bubrege.

Ključne riječi:Aril ugljovodonični receptor, Hronična bolest bubrega, Mikrobiota crijeva, uremični toksini, karcinom bubrežnih stanica, prirodni proizvodi, cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo i Ying‑Yong Zhao

bubregpovredaa bolest se može spriječiticistanche

Pozadina

Indukcija baterije gena koji kodiraju enzime koji metaboliziraju ksenobiotike kao odgovor na hemijsko oštećenje je adaptivni odgovor u mnogim organizmima. Thereceptor aril ugljovodonika(AhR) je posrednik toksičnog odgovora sveprisutnih zagađivača okoliša kao što su halogenirani aromatični ugljovodonici, policiklični aromatični ugljovodonici i komplanarni poliklorirani bifenili [1–3], uključujući 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p- dioksina (TCDD), koji ima kancerogene i teratogene efekte [4]. AhR je opisan kao period senzora okoline-receptor aril ugljovodonikanuklearni translokator-jednoumni (Per-ARNT-Sim) protein koji pripada članu porodice osnovnih faktora transkripcije helix-loop-helix [5].

AhR signalizacija i njeni ligandi

AhR signalizacija

AhR je faktor transkripcije posredovan ligandom koji je uključen u biološku detoksikaciju liganada [6]. Kao što je prikazano na slici 1, u bazalnim uslovima, AhR se nalazi u citoplazmi u neaktivnom stanju kao deo kompleksa formiranog sa stabilizatorskim proteinima, uključujući 2 molekula proteina toplotnog šoka 90 (HSP90), jedan molekul kohaperona p23 (P23). ) i jedan molekul X-povezanog proteina 2 (XAP2) [1]. Kada se ligand veže za AhR, kompleks AhR/ligand/Hsp90/XAP2 translocira se u jezgro i dimerizira AhR nuklearnim translokatorom (ARNT). AhR se aktivira konformacijskom promjenom koja otkriva njegovu nuklearnu lokalizaciju sekvence. Nakon što je AhR fosforiliran protein kinazom C, kompleks AhR se translocira u jezgro [7]. U jezgri, kompleks oslobađa protein tako da se može vezati za ARNT preko svog Per-ARNT-Sim domena, što dovodi do AhR-ARNT dimera. Ovaj AhR/ARNT heterodimer prepoznaje DNK-specifično mjesto, 5′-GCGTG-3′, DRE ili XRE (element koji reagira na dioksine ili ksenobiotike) sekvenca koja se nalazi unutar promotora ciljnih gena i pokreće njihov transkripcija, kao što je citokrom P450, porodica 1, član 1A (CYP1A1); citokrom P450, porodica 1, član 2A (CYP1A2); citokrom P450, porodica 1, potfamilija B (CYP1B1); AhR represor (AhRR); i ciklooksigenaza-2 (COX-2). AhR inducira ekspresiju ksenobiotskih enzima, poput gena citokroma P450, potrebnih za detoksikaciju AhR toksičnih liganada [1].

Aktivacija AhR je prvenstveno prepoznata kao posrednik u ekspresiji gena metabolizma lijekova faze I i faze II, uključujući CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 i sulfotransferazu (SULT)1A1. Studije su pokazale da je AhR put povezan sa različitim fiziološkim funkcijama i procesima bolesti, kao što su regulacija diferencijacije T-ćelija i embrionalni/fetalni razvoj, posredovanje oksidativnog stresa i upalni odgovori [8-13]. Tradicionalna AhR signalizacija ne može objasniti sve ćelijske funkcije koje se pripisuju AhR-u. Pored kanonskog puta regulacije gena, opisana je nekanonska AhR signalizacija koja uključuje preslušavanje s drugim transkripcijskim faktorima, uključujući nuklearni faktor kapa B (NF-κB), faktor 2 povezan s nuklearnim faktorom-2-eritroidom (Nrf2), programirani smrtni ligand 1, i aktivatorski protein 1 (posebno RelA podjedinica), hipofosforilovani protein retinoblastoma, korepresorski estrogenski receptor i progesteronski receptor [14–16] (Slike 1 i 2). Nadalje, citosolni AhR može aktivirati bezbroj drugih citosolnih proteina, uključujući -catenin, Smads, familiju p38 protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), kinazu reguliranu ekstracelularnim signalom (ERK) i Jun-NH2-terminalnu kinazu (JNK) [17] (Sl. 2).

Ligandi aktivirane AhR signalizacije

Postoje dokazi da hronična izloženost hemikalijama iz životne sredine putem vazduha i ishrane, posebno perzistentnim zagađivačima organskog jedinjenja kao što su TCDD ili dioksin, izaziva nuspojave indukcijom AhR puta aktiviranom ligandom [18–20] (slika 1). Štaviše, postoji i bezbroj endogenih kandidata za AhR ligand, kao što su eikozanoidi (npr. lipoksin A4, bilirubin i lipopolisaharidi) i bezbroj flavonoida koji se pojavljuju u prirodi (npr. resveratrol i kvercetin). Ovi endogeni metaboliti su identifikovani kao slabi AhR ligandi zbog njihovog niskog afiniteta za AhR (npr. bilirubin i indirubin). Međutim, bilirubin može aktivirati AhR u određenoj koncentraciji u određenim bolesnim stanjima, kao što je žutica [21]. Ljudski AhR se prvenstveno vezuje za indirubin u poređenju sa mišjim AhR [22].

Aktivacija AhR kroz uremičke toksine niske molekularne težine Metabonomika, koja je definirana kao "kvantitativno mjerenje dinamičkog multiparametarskog metaboličkog odgovora živih organizama na fiziopatološke stimulacije ili genetske modifikacije" [23, 24], koristi se kao sveobuhvatna metoda za rješavaju promjene u metabolitima niske molekularne težine (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

Opadanje bubrežne funkcije dovodi do zadržavanja različitih metabolita [41-45] koji se zadržavaju u krvi i različitim tkivima umjesto da se izlučuju bubrezima [46]. Dakle, zadržavanje ovih metabolita doprinosi raznim bolestima, posebnohronična bolest bubregai kardiovaskularne bolesti (KVB) [47–50].Hronična bolest bubregadovodi do zadržavanja jednog od najvažnijih metabolita, takozvanih uremičkih otopljenih tvari. Evropska radna grupa za uremične toksine je 2003. godine klasifikovala 90 uremičkih jedinjenja [51]. Broj spojeva/metabolita je od tada proširen [51]. Uremični toksini su klasično kategorizirani prema fizičko-hemijskim karakteristikama koje utječu na njihovo uklanjanje dijalizom: nisko topljivi molekuli u vodi (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) i molekule vezane za protein [52]. Uremične otopljene tvari vezane za proteine ​​se slabo uklanjaju konvencionalnom dijalizom. Među uremijskim toksinima, uremični toksini izvedeni iz triptofana su od posebnog interesa jer su uključeni u kardiovaskularnu toksičnost i pokazano je da su moćni AhR ligandi [53, 54]. Triptofan je esencijalna aminokiselina koja se nalazi u ishrani. Kao što je prikazano na slici 3, 95 posto triptofana se može metabolizirati putem kinurenina, koji je posredovan enzimima koji ograničavaju brzinu triptofan 2,3-dioksigenaza (TDO) i indoleamin 2,3-dioksigenaza ( IDO) [55]. TDO je visoko izražen u jetri. IDO ima dva izoenzima, IDO1 i IDO2. Ekspresija IDO1 je dokazana u većini tkiva [55]. Aktivnost IDO koja vodi od triptofana do kinurenina odražava se odnosom triptofan/kinurenin [56]. Smanjen je triptofan u serumuhronična bolest bubregapacijenata, dok su metaboliti iz kinureninskog puta, uključujući kinurenin, kinurensku kiselinu, 3-hidroksikinurenin, antranilnu kiselinu i kinolinsku kiselinu, povećani. Dva druga metabolička puta triptofana su put serotonina, koji proizvodi melatonin, i indolički metabolički put, koji proizvodi indolna jedinjenja, uključujući indoksil sulfat (IS), indol-3-octenu kiselinu (IAA) i indoksil{{2} }d glukuronid (IDG) (slika 3). U indolskom putu, triptofan se pretvara u indol kroz crijevnu mikrobiotu i apsorbira u krvotok [57] (Sl. 3). Na primjer, triptofanaza proizvedena iz Escherichia coli metabolizira prehrambeni triptofan u indol i njegove derivate [58]. U jetri se indol dobijen iz bakterija dalje metaboliše u IS preko humanog SULT1A1 [59]. Štaviše, indol se oksidira u IS mikrozomalnim CYP2E1 [60]. IAA se proizvodi direktno u crijevima metabolizmom triptofana ili endogeno u tkivu putem triptamina [60]. Na primjer, triptofan monooksigenaza koju proizvodi Arthrobacter prolazi, a triptofan dekarboksilaza koju proizvodi Clostridium sporogenes pretvara triptofan u AhR ligande IAA i triptamin, respektivno [61–63]. U zdravom stanju, mikrobiota ljudskog crijeva obavlja nekoliko aktivnosti u tijelu. Mikrobiota crijeva živi u komenzalnom odnosu sa svojim domaćinom, štiti od patogena, modulira imunološki sistem i reguliše endogeni metabolizam lipida i ugljikohidrata, održavajući tako nutritivnu ravnotežu [64]. Sve veći broj nedavnih studija je pokazao da su promjene u mikrobioti crijeva povezane s bezbroj bolesti, kao što su rak, gojaznost, dijabetes, kardiovaskularne bolesti, upalne bolesti crijeva i bolesti bubrega [65]. Sve je više poznato da metabolizam crijevne mikrobiote doprinosi stvaranju ogromnih uremičnih toksina [66-69].

Iako uremični toksini doprinose različitim bolestima povezanim s različitim mehanizmima djelovanja, neki metaboliti, kao što su metaboliti aromatskih ugljikovodika i derivati ​​indola, pokazali su se kao endogeni AhR ligandi i stoga mogu izazvati AhR aktivaciju [70]. Dalja studija je pokazala da se čini da AhR osjeća mikrobne uvrede i faktore virulencije bakterija, čineći novi AhR ligand [71]. Sve veći broj dokaza je također pokazao da su uremični toksini koji potiču iz metabolizma triptofana, kao što su IS, IAA i IDG, prepoznati kao najvažniji endogeni AhR ligandi i stoga mogu pokrenuti aktivaciju AhR [72, 73] (Slika 3). IS, IAA i IDG mogu aktivirati AhR signalizaciju putem direktnog vezivanja za kompleks AhR/Hsp90/XAP2. I IS i IAA pojačavaju regulaciju osam gena AhR, uključujući CYP1A1 i CYP1B1 [74].

IS je prijavljen kao jedan od najvažnijih uremičnih toksina. Ispitan je panel derivata indola uključujući triptofan, indol, IS, IAA i indol 3-metanol kao AhR ligande [59]. IS je dokazan kao moćan endogeni ligand koji selektivno aktivira ljudski AhR na nanomolarnom nivou u primarnim ljudskim hepatocitima, posredujući u transkripciji više AhR gena, uključujući CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin amyl. Nadalje, IS ispoljava 500- puta veću potenciju u transkripcijskoj aktivaciji ljudskog AhR u poređenju sa AhR mišem [59]. Nalazi strukture i funkcije su pokazali da je sulfatna grupa važan faktor za efikasnu aktivaciju AhR. Analize vezivanja liganda konkurencije su pokazale da je IS direktni AhR ligand [59]. Prethodne studije su pokazale da IS potiskuje proliferaciju endotela, inhibira popravak rana i izaziva oksidativni stres [72]. IS je uključen u kardiovaskularni mortalitet i klasične faktore rizika uHronična bolest bubregapacijenata. Bazalni nivoi AhR regulišu funkciju podocita u normalnim okolnostima, a povećanje aktivacije AhR u podocitima putem IS doprinosi glomerularnoj povredi [75]. Aktivirani AhR putem IS-a izaziva proinflamatorni fenotip, oštećenje podocita i ozljedu glomerula kako in vivo tako i in vitro [75]. Druga studija je objavila da povećani IS utječe na metabolizam gvožđa kod adenina izazvanogHronična bolest bubregamiševi učestvujući u regulaciji hepcidina putem AhR i puteva oksidativnog stresa [76]. Štaviše, aktivacija AhR je posredovala IS-posredovanu ekspresiju monocitnog hemoatraktantnog proteina-1 (MCP-1) u endotelnim ćelijama ljudske umbilikalne vene (HUVECs) [77]. IAA je još jedan važan uremijski toksin. IAA aktivira AhR/p38MAPK/NF-κB signalni put, koji indukuje ekspresiju COX-2, a IAA povećava proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika i in vivo i in vitro [78]. Stoga, serumski IS ili IAA mogu biti nezavisni pokazatelj kardiovaskularnih događaja i mortalitetahronična bolest bubregapacijenata.

Ostali toksini iz metabolizma triptofana prijavljeni kao AhR ligandi potiču iz kinurenin puta. Kinurenska kiselina može inducirati AhR signalni put kod pacijenata sahronična bolest bubrega[79]. Štaviše, 5/6 Nx pacova pokazuju visoke nivoe serumskog kinurenina i 3-hidroksikinurenina i značajno povećanu ekspresiju AhR i CYP1A1 mRNA u koštanom tkivu u poređenju sa kontrolnim pacovima [80]. Značajno je da su nivoi kinurenina u serumu, omjer kinurenin/triptofan u serumu i ekspresija AhR i CYP1A1 mRNA niži kod 3-mjesečnih 5/6 Nx štakora u poređenju sa 1-mjesečnim 5/6 Nx pacovi [80].

AhR aktivacija posreduje oštećenje bubrega AhR put se aktivira uHronična bolest bubregaPacijenti saHronična bolest bubregaizloženi su visokom nivou uremičnih toksina, što uzrokuje povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti. Nekoliko uremičnih toksina, kao što su IS, IAA i IDG, agonisti su AhR. Najnovija studija je pokazala da se AhR aktivira kod pacijenata sahronična bolest bubregafaza 3 do 5D [81]. Potencijal aktivacije AhR-a (AhR-AP) snažno korelira sa eGFR i IS koncentracijom. Ekspresija ciljnih gena za AHR u krvi, uključujući CYP1A1 i AhRR, je pojačana uHronična bolest bubregapacijenata u poređenju sa zdravim kontrolnim grupama [81]. Dalja studija je pokazala da je 5/6 nefrektomiziranih (5/6 Nx) miševa pokazalo povećanje AhR-AP u serumu i indukciju ekspresije mRNA CYP1A1 u srcu i aorti koje su bile odsutne u AhR-/-Hronična bolest bubregamiševi [81]. Povećani nivo AhR-AP u serumu i povišen nivo mRNA CYP1A1 u aorti i srcima kod WT miševa su uočeni nakon serijske IS injekcije, ali ne i kod AhR−/− miševa [81]. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da je AhR signalni put aktiviran i kod miševa i kod pacijenata sahronična bolest bubrega.

Druga studija je pokazala da indolične uremične otopljene tvari povećavaju ekspresiju tkivnog faktora putem AhR ovisnog puta kod pacijenata sahronična bolest bubrega(faze 3-5D) u poređenju sa zdravim kontrolama, izazivajući efekat 'sličan dioksinu'. Povišeni tkivni faktori bili su u pozitivnoj korelaciji sa serumskim koncentracijama IS i IAA kod pacijenata sahronična bolest bubrega(faze 3-5D) [74]. U HUVEC-ima, IS i IAA tretman dodatno je regulirao ekspresiju osam AhR gena: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformirajući faktor rasta -3, prostaglandin G/H sintaza i ciklooksigenaza, CDD-inducibilni poli(ADP-riboza) polimera hemokinski (C–C motiv) receptor 7 i AhRR, represor AhR [74]. Učešće AhR aktivacije u proizvodnji faktora tkiva razjašnjeno je inhibicijom siRNA i inhibitorom AhR geldanamicinom [74]. Ovi nalazi su pojačani u mononuklearnim ćelijama periferne krvi. Ekspresija i aktivnost tkivnih faktora je takođe povećana TCDD. Pored toga, nivo IS je u značajnoj korelaciji sa AhR i aktivnostima tkivnog faktora kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD) [82]. IS aktivira put AhR u primarnim glatkim mišićnim ćelijama krvnih žila aorte, a AhR je u direktnoj interakciji sa tkivnim faktorima i stabilizuje ih. Te AhR antagonist inhibira tkivni faktor, pojačava ubikvitinaciju i degradaciju tkivnog faktora i inhibira trombozu i endovaskularne ozljede [82]. Štaviše, monociti reaguju na IS putem AhR signalizacije i posljedično povećavaju ekspresiju faktora nekroze tumora-alfa kod pacijenata sa ESRD [83]. Uzeti zajedno, ovi nalazi ukazuju na to da je aktivacija AhR ključni mehanizam povezan sa štetnim kardiovaskularnim bolestima uhronična bolest bubrega.

Međutim, nokautiranje AhR dovodi do izmijenjenih fenotipova bubrega i jetre i kod miševa i kod pacova [84]. AhR nokaut miševi pokazuju promjene u funkciji jetre i otvoreni ductus venosus jetre. AhR-nokaut pacovi pokazuju promjene u urinarnom traktu, uključujući bilateralnu dilataciju bubrega (hidronefrozu), sekundarne tubularne i uroepitelne degenerativne promjene i bilateralnu dilataciju uretera (hidroureter) [84]. Druga studija je pokazala da aromatični ugljovodonici mogu nadoknaditi funkciju bubrežnih ćelija intervenišući sa funkcijom mitohondrija i homeostazom glutationa i uključeni su u mezenhimalne i epitelne populacije u nefrotoksičnosti ove heterogene klase hemikalija [85]. Pored toga, AhR stimulacija može predstavljati novi renoprotektivni efekat koji vjerovatno uključuje mobilizaciju i regrutaciju Tregova i matičnih ćelija u oštećeni bubreg [86].

Nivo IS u serumu je između 7 i 343 µM (srednja vrijednost: 120-140 µM) kod pacijenata na kroničnoj hemodijalizi [87]. IS cirkulira u albuminskim i slobodnim oblicima. Kod pacijenata na hemodijalizi, otprilike 90 posto IS je vezano za proteine ​​u serumu, što ukazuje da je nivo slobodnog serumskog IS 12 μM, efektivni nivo koji u velikoj mjeri dovodi do indukcije aktivnosti AhR u kultivisanim ćelijama [88]. Nivo Te IS je najviši u bubrezima, a niži u plućima, jetri i srcu kod nefrektomiranih pacova [89]. Pacovi sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom su pokazali šestostruko veći nivo IS u tkivima bubrega i 71 μM IS u homogenatu bubrega. Ako ovi nalazi odražavaju nivo IS u bubrežnom tkivu kod pacijenata sa ESRD, moglo bi se očekivati ​​da se AhR može u potpunosti aktivirati i da bi AhR aktivacija dodatno poboljšala ekspresiju AhR ciljnih gena, kao što su CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 i COX{{ 17}}. Druga studija je pokazala da je ekspresija proteina CYP1A2 u bubrezima i jetri u velikoj mjeri povećana kod pacova s ​​kroničnim zatajenjem bubrega [90]. Osim toga, TCDD može posredovati u hidronefrozi kod miševa [91]. Toksičnost TCDD-a je isključivo izazvana AhR-om i stoga bi mogla pružiti tragove za inhibitorne efekte povišene aktivnosti AhR-a posredovane visokim nivoima IS.

Slobodni IS, a ne albumin vezan IS, može aktivirati AhR. Jedna studija je istraživala učinak vezanog za albumin i slobodnog IS na aktivaciju AhR koristeći razine IS uočene u različitim fazama pacijenata s kroničnom bolešću bubrega. Reporterski test vođen AhR pokazao je da oba oblika IS posreduju dozno zavisnu AhR transkripciju u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama [82]. Nivo IS ekvivalentan onom pronađenom u ranim stadijumima pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega takođe je povećao transkripciju AhR, koju je dozno-ovisno inhibirao AhR antagonist CB7993113. Slično, IS je pojačao ekspresiju endogenih AhR ciljnih gena CYP1A1, CYP1A2 i AhRR, koji su svi poništeni od strane AhR antagonista [82]. Međutim, nekoliko studija je ispitivalo učinak IS na aktivnost AhR u bubrežnim proksimalnim tubularnim stanicama. Uzeti zajedno, ovi rezultati pokazuju da pojačana aktivnost AhR u bubrezima može biti povezana s visokim nivoom IS kod bubrežne bolesti.

AhR put se aktivira kod dijabetičke nefropatije Dijabetička nefropatija je postala veliki globalni zdravstveni problem. Prijavljeno je da je aktivnost transaktivacije AhR u serumu veća kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa dijabetičkom nefropatijom sa mikroalbuminurijom, mikroalbuminurijom i ESRD nego kod subjekata sa normoalbuminurijom [92]. Serum AhR ligandi su u korelaciji sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR), nivoom kreatinina u serumu, sistoličkim krvnim pritiskom, glikiranim hemoglobinom i trajanjem dijabetesa. Visoka aktivnost transaktivacije AhR je nezavisan faktor rizika kod dijabetičke nefropatije [92]. Studija na dijabetičkim miševima izazvanim streptozotocinom pokazala je da nedostatak AhR smanjuje indukciju COX-2/prostaglandina E2, aktivnost NADPH oksidaze, oksidativni stres, peroksidaciju lipida i N-Ɛ-karboksimetil lizin [93]. N-Ɛ-karboksimetil lizin značajno je poboljšao aktivnost vezanja AhR/COX-2 DNK, reciprocitet proteina i DNK, regulaciju gena i akumulaciju ECM u bubrežnim proksimalnim tubularnim stanicama i mezangijalnim ćelijama, što bi moglo biti poništeno transfekcijom siRNA-AhR [93]. Osim toga, indicirano je da disfunkcija bubrega kod ljudi koja se javlja kao rezultat dijabetičke nefropatije dovodi do visokih nivoa IS u serumu [59].

AhR je povezan sa RAS-om

Renin-angiotenzin sistem (RAS) igra ključnu ulogu u napredovanju hronične bolesti bubrega. Nekoliko studija je pokazalo da je AhR povezan sa RAS. Na primjer, IS smanjuje ekspresiju Mas receptora u aorti normotenzivnih i hipertenzivnih pacova [94]. Druga studija je pokazala da IS smanjuje ekspresiju Mas receptora preko AhR/NF-κB i posreduje proliferaciju ćelija i ekspresiju faktora tkiva u ćelijama glatkih mišića aorte. Ang-(1-7) je potisnuo IS posredovanu ekspresiju tkivnog faktora i proliferaciju ćelija inhibiranjem fosforilisanog ERK1/2 i NF-κB [94]. Osim toga, ekspresija Mas receptora je smanjena u bubrezima pacova s ​​kroničnom bubrežnom bolešću [95]. IS indukuje smanjenje ekspresije Mas receptora kroz OAT3/AhR/STAT3 signalni put u proksimalnim tubularnim ćelijama [95]. IS-posredovana regulacija Mas receptora je uključena u regulaciju transformirajućeg faktora rasta-beta 1 u proksimalnim tubularnim stanicama. Druga studija je pokazala da je IS inducirao aortalnu ekspresiju prorenin receptora i renin/prorenin preko organskog anionskog transportera 3-inducirao apsorpciju, proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika i aktivaciju AhR i NF-κB p65 u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama [96]. Aktivacija prorenin receptora izazvana IS potiče ekspresiju tkivnog faktora i proliferaciju ćelija u ćelijama glatkih mišića krvnih sudova [96].

AhR put se aktivira kod karcinoma povezanih sa urinarnim sistemom

AhR put je uključen u karcinogenezu [97]. Dokazano je da se AhR uglavnom eksprimira u jezgrama uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) i limfocita koji infiltriraju tumor, a njegova ekspresija korelira sa stadijumom patološkog tumora i histološkim gradom [98]. Matriks metaloproteinaze (MMP) pripadaju porodici endopeptidaza zavisnih o cink i smatraju se terapijskim metama za bubrežne bolesti [99]. AhR aktivacija pojačava regulaciju mRNA ekspresije njegovih ciljnih gena CYP1A1 i CYP1B1 i promovira invaziju tako što povećava ekspresiju mRNA MMP-1, MMP-2 i MMP-9 i smanjuje ekspresiju mRNA E -kadherin u ljudskim RCC ćelijskim linijama, uključujući 786-O i ACHN [98]. Nadalje, siRNA za AhR je smanjila regulaciju CYP-a i inhibirala invaziju ćelija raka, praćenu smanjenjem regulacije MMP u 786-O ćelijama [98]. Ovi nalazi ukazuju da AhR reguliše invaziju RCC ćelija uključenih u imunitet tumora. Ista studijska grupa pokazala je da je nuklearna ekspresija AhR također značajno povezana s patološkim T stadijumom, histološkim gradom, invazijom i zahvaćenošću limfnih čvorova kod pacijenata sa urotelnim karcinomom gornjeg urinarnog trakta [100]. Ekspresija AhR se smatra nezavisnim prediktorom preživljavanja specifičnog za bolest. T24 UC ćelije inducirane TCDD pokazale su povećanu ekspresiju mRNA AhR, CYP1A1 i CYP1B1 praćenu povećanom ekspresijom mRNA MMP-1 i MMP-9 i pojačanu invaziju T24 ćelija [100]. Nadalje, T24 ćelije transficirane siRNA za AhR pokazale su smanjenu ekspresiju mRNA AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 i MMP-9 i ukazale na smanjenu sposobnost invazije [100]. Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju da AhR igra važnu ulogu u invazivnosti ćelija raka i može poslužiti kao prognostički biomarker i potencijalna terapijska meta za pacijente sa karcinomom povezanim sa urinarnim sistemom.

Prirodni proizvodi kao što su AhR agonisti ili antagonisti kod bolesti bubrega i karcinoma bubrežnih stanica

Polipeptidi koji prenose organski anion i transporteri organskih aniona igraju ključnu ulogu u eliminaciji bubrežnog uremičnog toksina. Član porodice transportera organskog aniona rastvorenog nosača 4C1 (SLCO4C1) je jedini polipeptid koji prenosi organski anion eksprimiran na bazolateralnoj strani ljudskih bubrežnih proksimalnih tubularnih ćelija, i modulira izlučivanje uremičkog toksina. Prekomjerna ekspresija SLCO4C1 kod ljudi u bubrezima pacova potiče izlučivanje uremičnog toksina putem bubrega i smanjuje kardiomegaliju, hipertenziju i upalu bubrega kod zatajenja bubrega [101]. Statin indukuje ekspresiju SLCO4C1 preko AhR vezivanjem za XRE na njegovom promotorskom regionu [101]. Primjena statina potiče eliminaciju uremičnih toksina i ublažava oštećenje organa u modelu zatajenja bubrega pacova. MikroRNA igraju važnu ulogu u ćelijskom odbrambenom mehanizmu. Prijavljeno je da miR-125b transkripcijski aktivira Nrf2 i da može biti inhibitor represora AhR kod miševa izazvanih cisplatinom, što doprinosi zaštiti bubrega od akutnog oštećenja bubrega [102].

Prirodni proizvodi u klinici se smatraju alternativnom terapijom za prevenciju i liječenje bezbroj bolesti širom svijeta [103–107]. Prirodni proizvodi također i dalje pružaju proteinski i jedinstveni izvor novih bioaktivnih olovnih kandidata za otkrivanje lijekova [108–115]. Brojne studije su pokazale niz prirodnih spojeva dobivenih iz proizvoda koji mogu direktno aktivirati ili inhibirati AhR [116–119]. Već 1970-ih, nekoliko studija je objavilo da ligandi AhR iz biljnih ekstrakata ili materijala dobivenih iz povrća posreduju u aktivnosti CYP1A1 [120, 121]. Kao što je prikazano na slici 3, članovi porodice krstaša, kao što su brokoli, prokulice, bijeli kupus i karfiol, imaju bogate izvore glukobrasicina ili konjugata glukozinolata koji proizvode indol-3-karbinol (I3C) i indol{{ 16}}acetonitril (I3AC) upotrebom enzimskog cijepanja tokom žvakanja [122, 123]. I3C i I3AC se mogu vezati i aktivirati AhR. Indolo[3,2,-b]karbazol (ICZ) i 3,3′-diindolil metan (DIM) su dva glavna kisela kondenzacija proizvoda I3C. ICZ ima veći afinitet za AhR ligand u odnosu na druge prirodne proizvode [124]. 3,3′-diindolilmetan je poznati AhR agonist [124]. Glukozinolatni konjugati mogu aktivirati AhR kod miševa i ljudi [121, 125]. Nakon konzumiranja, glukozinolati se podvrgavaju hidrolizi, prenoseći I3C, ICZ, DIM i ([2-(indol-3- ilmetil)-indol-3-il] indol-3-ilmetan (LTr1)) , koji služe kao agonisti AhR [121]. Ova jedinjenja su uključena u ekspresiju AhR crijeva koja je potrebna za održavanje urođenih limfoidnih stanica i intraepitelnih limfocita. Ovi nalazi pokazuju važnu vezu između faktora ishrane, AhR-a i crijevnog imuniteta. Kasnije su studije pokazale da nekoliko jedinjenja iz prirodnih proizvoda, kao što su I3C, kurkumin, kvercetin, resveratrol, 7,8-dihidrorutakarpin, dibenzoil metan i karotenoidi (kantaksantin, astaksantin i -apo-8′-karotenal), mogu kompetitivno se vezuju za AhR i/ili posreduju u ekspresiji AhR zavisnih gena [116, 117, 123, 126].

Polifenoli su široko rasprostranjena jedinjenja u biljnom carstvu [127]. Karakterizira ga upotreba klasične kemijske strukture fenolnog prstena. Prema količinama fenolnog prstena u spojevima i pristupu koji koriste, polifenoli se dijele u 5 kategorija: flavonoidi, fenolne kiseline, stilbeni, lignani i tanini [128]. Flavonoidi i fenolne kiseline su najzastupljeniji polifenoli u svakodnevnoj prehrani i mogu se dalje podijeliti u nekoliko kategorija na osnovu stupnja oksidacije heterocikla kisika, uključujući flavonole, flavonole, flavanone, flavone, izoflavone, proantocijanidine i antocijanine [128]. Flavonoidi iz prirodnih proizvoda čine najveću kategoriju AhR liganada [117, 129, 130]. Flavonoidi, kao što su kempferol, (-)-epigalokatehin galat, luteolin, miricetin, epigalokatehin, morin, galangin, eriodiktiol, tangeritin, apigenin i naringenin, uglavnom su antagonisti AhR, ali neki od njih, uključujući diominkin, krizin, baminkinal , icariin, tangeritin i tamarixetin, su AhR agonisti [116, 117, 126]. Pored interakcije sa AhR, mnogi flavonoidi su takođe supstrati za CYP1A1. Ovi flavonoidi su široko rasprostranjeni u ljekovitim biljkama, voću, povrću i čajevima, a koncentracije flavonoida u ljudskoj krvi su u niskom mikromolarnom rasponu, razine dovoljne da inhibiraju/aktiviraju AhR [116]. Stoga nije iznenađujuće da ekstrakti mnogih prirodnih proizvoda pokazuju AhR agonističku i/ili antagonističku aktivnost. Stoga prirodni proizvodi obično uključuju AhR ligande ili prirodne proizvode koji se mogu transformirati u AhR ligande, i kao takvi, flavonoidi su najveća klasa prirodnih AhR liganada koji su dostupni ljudima i životinjama. Sve veći dokazi su pokazali da se polifenoli, posebno flavonoidi, kao modulatori AhR, naširoko koriste za regulaciju crijevnog imunološkog sistema i liječenje tumora [116–118, 131, 132], ali samo nekoliko studija je izvijestilo da prirodni proizvodi reguliraju AhR kod oštećenja bubrega.

Aristolohične kiseline, poput aristolohične kiseline I (AAI) i aristolohične kiseline II, sa strukturom nitrofenoltren karboksilnih kiselina, glavna su aktivna komponenta vrsta Aristolochia [133]. Poznato je da aristolohijske kiseline posjeduju protuupalna svojstva sve dok prvi uzrok nefropatije nije pronađen u Belgiji, koji se danas smatra nefropatijom aristolohične kiseline (AAN) [134].

Izloženost AA nedavno je bila implicirana u balkanskoj endemskoj nefropatiji i povezana s urotelnim karcinomom [135, 136]. Mehanizam je otkrio da je nefrotoksičnost posredovana AAI povezana sa deficitom NADPH-citokrom P450 reduktaze specifičnom za jetru, a indukcija CYP1A značajno smanjuje toksičnost bubrega izazvanu AAI [134]. Baicalin značajno ublažava toksičnost bubrega posredovanu AAI preko AhR-ovisne CYP1A1 i CYP1A2 indukcije u jetri [137]. Tanshinone I podstiče metabolizam AAI i sprečava oštećenje bubrega posredovano AAI indukcijom jetrenih CYP1A1 i CYP1A2 in vivo [138].

Cistanchejedan je od devet besmrtnih lijekova za hroničnu bolest bubrega

Od davnina je zabilježen kao vrhunski hranjivi ljekoviti materijal. I koristi se kao medicinski sastojak u ljudskoj istoriji više od 2,000 godine. može promovirati proliferaciju stanica bubrega i smanjiti apoptozu stanica bubrega.Cistancheima efekte jačanja bubrega, liječenja bubrežnih infekcija, liječenja nefritisa i zatajenja bubrega. Na osnovu svoje efikasnosti, široko se koristi u medicinskoj, zdravstvenoj i kozmetičkoj industriji.

Zaključne napomene

Prvobitno, AhR je otkriven kao signalna molekula koja osjeti kemijske tvari i koja je posredovala u toksičnim reakcijama zagađivača okoliša. Posljednjih godina, sve veće studije o AhR ligandima svjedočile su o neusporedivoj ekspanziji od egzogenih toksičnih odgovora na mnoga područja biologije i medicine, kao što su rak, regulacija imuniteta, kardiovaskularne bolesti i bolesti bubrega, AhR signalizacija pokazuje niz bioloških funkcija. koji su proširili svoju klasičnu transkripcionu funkciju na regulaciju citosolnog signalnog puta i posjeduju nove endogene ligande koji se mogu vezati i aktivirati ekspresiju gena zavisnu od AhR. Iako su nedavno prijavljeni AhR ligandi uvelike prošireni, mnoge srodne studije AhR su i dalje rigorozno izazovne, i treba uložiti veliki napor u budućnosti.

Prvo, strukturna identifikacija AhR liganada mogla bi pružiti uvid u nove egzogene i endogene ligande AhR-a. Iako frakcionacijski pristupi bioloških uzoraka nisu mogli identificirati mnoge endogene ligande u prošlosti, najnoviji razvoj visokopropusnih, brzih i osjetljivih metabolomskih pristupa pruža putevi za identifikaciju, izolaciju i karakteristike novih AhR liganada iz tragova kompleksnih matrica i bioloških uzoraka. Metabolomika i lipidomika uspješno su korišteni za otkrivanje i identifikaciju raznih novih endogenih AhR liganada, posebno metabolita koji sadrže aromatične ugljovodonike (uremični toksini), kako na životinjskim modelima, tako i kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću [50,139-143]. Sve u svemu, karakterizacija spektra endogenih AhR liganada će obezbijediti nove molekularne i biohemijske mehanizme pomoću kojih ligandi mogu inducirati AhR aktivaciju.

Drugo, prirodni proizvodi se intenzivno koriste za prevenciju i intervenciju bezbroj bolesti širom svijeta. Istraživači su otkrili intrigantan trend u razvoju lijekova počevši od 2. stoljeća: povratak prirodi kao izvoru novih potencijalnih agenasa [144,145]. Prirodni proizvodi posjeduju širok spektar bioaktivnosti i bili su neprekidni izvor novih lijekova koji su doprinijeli približno 46 posto lijekova koje je odobrila Uprava za hranu i lijekove od 1981. do 2014. [146-149]. Gore navedene studije su pokazale da su flavonoidi AhR antagonisti ili agonisti. Flavonoidi su široko rasprostranjeni u prirodnim proizvodima kao što su ljekovito bilje, voće, povrće i čajevi. Do danas, više od 15,000 flavonoida je identificirano iz prirodnih proizvoda[150]. Zbog njihovog značaja u regulaciji aktivnosti AhR, potrebno je uložiti velike napore da se dalje istraži regulacija flavonoida na aktivnost AhR. Bolje razumijevanje njihovih kemijskih struktura i biološke aktivnosti AhR bit će od značaja za otkrivanje njihovog daljnjeg potencijala kao terapeutskih lijekova i njihovog molekularnog mehanizma.

Treće, uremični toksini iz metabolizma triptofana i dioksini iz zagađivača okoliša aktiviraju AhR signalni put. Ovi toksini izazivaju aktivaciju leukocita i endotelnu disfunkciju, uzrokujući trombozu i upalu, kao i pojačani vaskularni oksidativni stres. Uremični toksini iz metabolizma triptofana koji aktiviraju AhR objašnjavaju kako ovi toksini doprinose KVB kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Ovi mehanizmi toksičnosti uremičnih toksina mogu pružiti nove potencijalne terapijske pristupe usmjerene na aktivaciju AhR. Iako je nekoliko eksperimenata istraživalo vezu između aktivnosti AhR i različitih bubrežnih bolesti analizom ciljnih gena AhR i kod životinjskih modela i kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću, AhR u bolesti bubrega je još uvijek u povojima u usporedbi s rakom i imunološkim bolestima. Veliki broj metabolita, posebno uremičnih toksina, identificiran je visokopropusnom metabolomikom, iako je taj broj nedovoljan. Trebalo bi sprovesti dalje studije o uticaju novih metabolita na aktivnost AhR. Osim toga, AhR put može stupiti u interakciju s Wnt/-kateninom, transformirajući faktor rasta-/koštani morfogenetski protein i Notch signalne puteve, kao i puteve receptora tirozin kinaze, uključujući receptor faktora rasta vaskularnog endotela, receptor faktora rasta keratinocita i epidermalni rast faktora, kod nekoliko ljudskih bolesti [118]. Mnoge studije su dobro dokumentovale da su transformirajući faktor rasta – /koštani morfogenetski protein, Wnt/-katenin, Notch signalizacija i putevi receptora tirozin kinaze uključeni u hroničnu bolest bubrega[151,152]. Nekoliko studija je pokazalo da li AhR može stupiti u interakciju s ovim signalnim putevima kod bolesti bubrega.

Konačno, bez obzira na obećavajuću translacijsku i kliničku primjenu AhR-a, većina trenutno dostupnog znanja o njegovoj fiziopatološkoj funkciji demonstrirano je korištenjem životinjskih modela, što je dovelo do određenih ograničenja za direktan prijenos postignuća na pacijente. Veliki napori će se sigurno usmjeriti na validaciju podataka od eksperimenata na životinjama do kliničke primjene u budućnosti, a biologija sistema, uključujući genomiku, transkriptomiku, proteomiku, metabolomiku i lipidomiku, će najvjerovatnije igrati važnu ulogu u studijama o AhR. Ovo su uzbudljiva područja za buduće studije. Vrlo je vjerovatno da će buduće studije pružiti nove dijagnostičke i prognostičke pristupe za složene ljudske bolesti i mogu uspostaviti nove terapijske strategije usmjerene na aktivaciju AhR.

cistanchemoguliječenje bolesti bubrega poboljšava funkciju bubrega

Finansiranje

Ovu studiju je podržala Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (Nos81673578,8187298S5).

Dostupnost podataka i materijala

Nije primjenjivo

Etičko odobrenje i saglasnost za učešće

Nije primjenjivo

Saglasnost za objavljivanje

Nije primjenjivo

Konkurentni interesi

Autori raspravljaju o tome da imaju suprotstavljene interese

Reference

1. Denison MS, Nagy SR. Aktivacijareceptor aril ugljovodonikastrukturno raznolikim egzogenim i endogenim hemikalijama. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.

2. Roger HM, Licht TR. Mikrobni kataboliti triptofana u zdravlju i bolesti. Nat Commun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mehanizmi uključeni u smrt steatotičnih WIF-B9 hepatocita istovremeno izloženih benzo[a] pirenu i etanolu: moguća ključna uloga za metabolizam ksenobiotika i dušikovog oksida. Free Radic Biol Med. 2018;129:323–37.

4. Denison MS, Vella LM. Hepatični Ah receptor za 2,3,7,8-tetrarh-rodibenzo-p-dioksin: razlike vrsta u disocijaciji podjedinica. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382–8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Eliminacija disfunkcionalnih mitohondrija mitofagijom potiskuje apoptozu izazvanu benzo[a]pirenom. Free Radic Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. Kritički pregled testova za opasne komponente zagađenja vazduha. Free Radic Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Thereceptor aril ugljovodonikakompleks. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Transkripcijski faktor EPAS1 povezuje nedostatak DOCK8 s atopijskom upalom kože putem IL-a -31 indukcija. Nat Commun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Patologija povezana s gojaznošću i Th17 ćelije. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH održava NKp46( plus ) ILC3 ćelije promovišući ekspresiju AHR. Nat Commun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Zaštitni efekti kafe protiv oksidativnog stresa izazvanog kancerogenom benzoalfa pirenom u duhanu. Free Radic Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Jednoćelijska analiza transporta kinurenina i sistema L aminokiselina u T ćelijama. Nat Commun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. Inhibicija RORgammat selektivno cilja na IL-17 koje proizvode iNKT i gama-delta-T ćelije obogaćene kod pacijenata sa spondiloartritisom. Nat Commun. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Poboljšanje integriteta crijevne barijere putem mikrobnog metabolita kroz Nrf2 put. Nat Commun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Aktivacija Nrf2 umanjuje odloženo pražnjenje želuca kod ženki miševa s dijabetesom (T2DM) izazvanom gojaznošću. Free Radic Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Thereceptor aril ugljovodonikaposreduje ekspresiju PD-L1 izazvanu duhanom i povezana je s odgovorom na imunoterapiju. Nat Commun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Ulogareceptor aril ugljovodonikakod poremećaja cirkadijanskog sata i metaboličke disfunkcije. Environ Health Insights. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Trajni organski zagađivači modificiraju metaboličku homeostazu crijevne mikrobiote domaćina kod miševa krozaktivacija receptora aril ugljovodonika. Environ Health Perspect. 2015;123:679–88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interakcije između polimorfizama ureceptor aril ugljovodonikasignalni put i izloženost postojanim organohlornim zagađivačima utiču na kvalitet ljudskog sperme. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR i SHP regulišu nivoe fosfatidilholina i S-adenozil-metionina u ciklusu sa jednim ugljenikom. Nat Commun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Aktivacija puta transdukcije signala Ah receptora bilirubinom i biliverdinom. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155–63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Selektivnost liganda i regulacija gena od strane čovjekareceptor aril ugljovodonikakod transgenih miševa. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomika': razumijevanje metaboličkih odgovora živih sistema na patofiziološke stimuluse putem multivarijantne statističke analize bioloških NMR spektroskopskih podataka. Xenobiotica. 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Procjena značaja metabolomskih anotacija velikih razmjera spektralnim podudaranjem. Nat Commun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Metabonomske aplikacije zasnovane na UPLC-u za otkrivanje biomarkera bolesti u kliničkoj hemiji. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomika: novi uvid u biohemijski mehanizam metabolizma lipida i bolesti povezane s disregulacijom. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomske aplikacije za otkrivanje biomarkera bolesti u modelima sisara. Biomark Med. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomska primjena u evaluaciji toksičnosti i identifikaciji toksikoloških biomarkera prirodnog proizvoda. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serum i aminokiseline u plazmi kao markeri predijabetesa, insulinske rezistencije i incidentnog dijabetesa. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika kod dislipidemije. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Primjena lipidomike za otkrivanje biomarkera bolesti u kliničkoj hemiji. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultra-performansna tečna hromatografija-masena spektrometrija je osjetljiva i moćna tehnologija u primjenama lipidoma. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

33. Zhao YY, Lin RC. Primjena UPLC-MSE u otkrivanju biomarkera bolesti: otkrića u proteomici do metabolomike. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Otkriće selektivnih efektorskih molekula ljudskih stanica korištenjem metabolomike aktivnosti multipleksirane aktivnosti jedne ćelije. Nat Commun. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Reprogramiranje metaboloma spašava degeneraciju retine. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Eksperimentalni dizajn i standardi izvještavanja za metabolomske studije staničnih linija sisara. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Metabolomski otisak u krvi razlikuje se kod zdravih koronarnih i stenoznih bolesti ili mikrovaskularne ishemijske bolesti srca. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Učinak Agosta 4,6,8(14),22-terena-3-jedan (jedan) na pacove s kroničnom bubrežnom insuficijencijom izazvanom adeninom: metabonomska studija seruma zasnovana na tečnoj hromatografiji ultra-performanse/visoko- masena spektrometrija osjetljivosti u kombinaciji sa MassLynx i-FIT algoritmom. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Urinarna metabonomska studija površinskog sloja kokosa Poria kao efikasnog tretmana za hronično oštećenje bubrega kod pacova. J Ethnopharmacol. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Renalno metaboličko profiliranje ranog oštećenja bubrega i renoprotektivni efekti epiderme Poria cocos koristeći UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Identifikacija serumskih metabolita koji su povezani s progresijom hronične bubrežne bolesti i antifibrotičnim efektom 5-metoksitriptofana. Nat Commun. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolomika kod hronične bubrežne bolesti. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinirana klinička fenotipska i lipidomska analiza otkrivaju utjecaj kronične bolesti bubrega na metabolizam lipida. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Veza između fenotipa i metabolizma masnih kiselina kod uznapredovale kronične bolesti bubrega. Transplantacija Nephrol Dial. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomički uvid u aktiviranu redoks signalizaciju i disfunkciju metabolizma lipida u progresiji kronične bubrežne bolesti. Redox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Uklanjanje produkata uremijske retencije hemodijalizom je povezano sa neselektivnim gubitkom vitalnih metabolita. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implikacija metabolita crijevne mikrobiote u kardiovaskularnim i metaboličkim bolestima. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977–90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Ekspresija gena i proteina i metabolomika pokazuju aktiviranu redoks signalizaciju, a Wnt/-catenin put je povezan sa disfunkcijom metabolita kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Aktivirani NF-κB/Nrf2 i Wnt/-catenin putevi povezani su s metabolizmom lipida kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću s mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Studija metabonomije u serumu kronične bubrežne insuficijencije izazvane adeninom kod pacova tečnom hromatografijom ultra-performanse u kombinaciji s kvadrupolnom masenom spektrometrijom vremena leta. Biomarkeri. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Pregled uremičnih toksina: klasifikacija, koncentracija i interindividualna varijabilnost. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Normalne i patološke koncentracije uremičnih toksina. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Metaboliti triptofana kinurenin i serotonin regulišu aktivaciju fibroblasta i fibrozu. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663–81.

54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Abnormalni kinureninski put katabolizma triptofana kod kardiovaskularnih bolesti. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamin 2,3-dioksigenaza 2 (IDO2) i kinureninski put: karakteristike i potencijalne uloge u zdravlju i bolesti. Amino kiseline. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Blokada IDO kinurenin-AhR metaboličkog kola poništava IFN- -indukovanu imunološku dormantnost ćelija koje se repopuliraju tumorom. Nat Commun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Promjene mikrobiote crijeva u ekstremnim decenijama ljudskog života: fokus na stogodišnjake. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. Proizvodnja indola pomoću triptofanaze TnaA u Escherichia coli određena je količinom egzogenog triptofana. Mikrobiologija. 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Uremijski toksin 3-indoksil sulfat je snažan endogeni agonist za ljudereceptor aril ugljovodonika. Biohemija. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Triptofan-derived uremični toksini i tromboza u hroničnoj bolesti bubrega. Toksini. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Metaboliti triptofana izvedeni iz mikrobioma i njihovireceptor aril ugljovodonika-zavisne agonističke i antagonističke aktivnosti. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Adaptacija čovekareceptor aril ugljovodonikada osjeti indole dobivene iz mikrobiote. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Metaboliti metilindola induciraju enzime CYP1A1 i CYP2F1 u plućima pomoću AhR i ne-AhR mehanizama, respektivno. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Mikrobiota crijeva, metaboliti i imunitet domaćina. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. Doprinosna uloga crijevne mikrobiote i njihovih metabolita prema kardiovaskularnim komplikacijama kod kronične bolesti bubrega. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Hronična bolest bubrega mijenja crijevne mikrobne fore. Kidney Int. 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom-metabolom otkriva doprinos osovine crijeva-bubreg na bubrežnu bolest. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom-metabolomika otkriva crijevnu mikrobiotu povezanu s metabolitima konjugiranim s glicinom i metabolizmom poliamina kod kronične bolesti bubrega. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Jednostrana opstrukcija uretera uzrokuje mikrobnu disbiozu crijeva i poremećaje metabolizma koji doprinose tubulointersticijskoj fibrozi. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB ublažava apoptozu izazvanu ekstraktom dima cigarete u vezi sa regulacijom transkripcijereceptor aril ugljovodonika. Free Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. AhR sensing bakterijskih pigmenata reguliše antibakterijsku odbranu. Priroda. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Aril ugljovodonični receptoraktivacija kod kronične bolesti bubrega: uloga uremičnih toksina. Nefron. 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S.receptor aril ugljovodonika-aktivirajući učinak uremičnih toksina iz metabolizma triptofana: novi koncept za razumijevanje kardiovaskularnih komplikacija kronične bolesti bubrega. Toksini. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Indolične uremične otopljene tvari povećavaju proizvodnju tkivnog faktora u endotelnim stanicamareceptor aril ugljovodonikaput. Kidney Int. 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Povreda podocita uzrokovana indoksil sulfatom, uremičnim toksinom i ligandom aril-ugljovodoničnih receptora. PLoS ONE. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Uremijski toksin indoksil sulfat ometa metabolizam gvožđa regulacijom hepcidina kod hronične bolesti bubrega. Transplantacija Nephrol Dial. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Aktivacija receptora aril ugljovodonika posreduje ekspresiju proteina hemoatraktantnog monocita-1 izazvanu indoksil sulfatom u endotelnim ćelijama ljudske pupčane vene. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal-lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Kardiovaskularni efekat uremične otopljene supstance indol{2}} sirćetne kiseline. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Povećana aktivnost indoleamina 2,3-dioksigenaze (IDO) i povišeni nivoi triptofana u serumu kataboliti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću: moguća veza između kronične upale i uremijskih simptoma. Transplantacija Nephrol Dial. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Povišeni nivoi perifernog kinurenina smanjuju čvrstoću kostiju kod pacova sa hroničnom bolešću bubrega. Front Physiol. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. Aril hidrokarbonski receptor se aktivira kod pacijenata i miševa sa hroničnom bolešću bubrega. Kidney Int. 2018;93:986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal-cell M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Aril ugljovodonični receptor je kritični regulator stabilnosti tkivnog faktora i antitrombotički cilj u uremiji. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Imunska disfunkcija posredovana indoksil sulfatom (IS) izaziva oštećenje endotela kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD). Sci Rep. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Nokautiranje receptora aril ugljovodonika dovodi do različitih fenotipova jetre i bubrega kod pacova i miševa. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Profili citotoksičnog odgovora kultiviranih bubrežnih epitelnih i mezenhimskih stanica na odabrane aromatične ugljikovodike. Toxicol In Vitro. 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agonist receptora aril ugljovodonika, leflunomid, štiti ishemijski reperfuzovani bubreg: uloga Treg-ova i matičnih ćelija. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Akumulacija indoksil sulfata u OAT1/3-pozitivnim tubularnim ćelijama u bubrezima pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Akumulacija indoksil sulfata, inhibitora vezivanja lijeka, u uremičkom serumu kao što je pokazano tečnom hromatografijom na unutrašnjoj površini reverzne faze. Clin Chem. 1988;34:2264–7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmakokinetika i tkivna distribucija uremičnog indoksil sulfata kod pacova. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Povećana regulacija citokroma P450 1A2 kod kronične bubrežne insuficijencije: da li oksidirani triptofan igra ulogu? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Izraziti odgovor na dioksin u receptoru aril ugljovodonika (AHR)- humanizirani miš. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. Transaktivirajuća aktivnost receptora aril ugljovodonika u serumu je povišena kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa dijabetičkom nefropatijom. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Nedostatak receptora aril ugljovodonika smanjuje aktivaciju mezangijalnih ćelija uzrokovanu oksidativnim stresom i infiltraciju makrofaga i akumulaciju ekstracelularnog matriksa kod dijabetičke nefropatije. Antioksid Redox signal. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoksil sulfat smanjuje Mas receptor preko aril ugljovodoničkog receptora/nuklearnog faktora-κB i inducira proliferaciju ćelija i faktor tkiva ekspresija u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Nefron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoksil sulfat smanjuje ekspresiju Mas receptora putem OAT3/ AhR/Stat3 puta u proksimalnim tubularnim stanicama. PLoS ONE. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Indoksil sulfatom indukovana aktivacija (pro)renin receptora promovira proliferaciju stanica i ekspresiju faktora tkiva u glatkim vaskularnim tkivima mišićne ćelije. PLoS ONE. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. Trajna aktivacija transkripcionog faktora receptora aril ugljovodonika promoviše otpornost na BRAF-inhibitore u melanomu. Nat Commun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Aktivacija receptora aril ugljovodonika potiče invaziju karcinoma bubrežnih ćelija bistrih ćelija i povezana je sa lošom prognozom i cigaretom dim. Int J Cancer. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Inhibitor matriksne metaloproteinaze-13 periodne kiseline ZI ublažava fibrozu bubrega ublažavanjem epitelno-mezenhimalne tranzicije. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Aktivacija puta receptora aril ugljovodonika povećava invaziju ćelija raka povećanjem ekspresije MMP i povezana je sa lošim prognoza urotelnog karcinoma gornjeg urinarnog trakta. Karcinogeneza. 2010;31:287–95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transkripcijska regulacija polipeptida SLCO4C1 koji prenosi organski anion kao novi terapeutski modalitet za prevenciju kronične bolesti bubrega. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b transkripcijski povećan Nrf2 inhibira AhR represor, koji štiti bubreg od ozljeda izazvanih cisplatinom. Cell Death Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. Tradicionalna upotreba, fitohemija, farmakologija, farmakokinetika i kontrola kvaliteta pomfrita Polyporus umbellatus (Pers.): pregled. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Tradicionalne upotrebe, fitohemija, farmakologija, toksikologija i kontrola kvaliteta Alisma Orientale (Sam.) Julep: pregled. J Ethnopharmacol. 2014;158:373–87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Tradicionalna upotreba, fermentacija, fotohemija i farmakologija Phellinus linteus pregled. Fitoterapia. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Portikova kiselina A pojačava inhibiciju melatonina tranzicije AKI-a u hroničnu bubrežnu bolest regulacijom ose Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Free Radic Biol Med. 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Novi inhibitori ćelijskih komponenti renin-angiotenzin sistema, porikoične kiseline, ciljana fosforilacija Smad3 i Wnt/-catenin put protiv renalne fibroze. Br J Pharmacol. 2018;175:2689–708.

108. Gong X, Sucher NJ. Terapija moždanog udara u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM): izgledi za otkrivanje i razvoj lijekova. Trends Pharma‑col Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Uvid u otkriće lijekova iz prirodnih lijekova korištenjem reverzne farmakokinetike. Trendovi Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. Jiang WY. Terapijska mudrost u tradicionalnoj kineskoj medicini: perspektiva moderne nauke. Trendovi Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmakološki alati za razvoj tradicionalne kineske medicine. Trendovi Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Prirodni proizvodi protiv renin-angiotenzin sistema za antifibrotsku terapiju. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Inhibitori malih molekula epitelno-mezenhimalne tranzicije za liječenje raka i fibroze. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Male molekule iz prirodnih proizvoda ciljaju Wnt/-catenin put kao terapijsku strategiju. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redox signalizacija u bubrezima koji stare i mogućnost terapijske intervencije kroz prirodne proizvode. Free Radic Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mehanizmi i terapeutski izgledi polifenola kao modulatora receptora aril ugljovodonika. Funkcija hrane. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. Receptor aril ugljovodonika: povezivanje imuniteta sa mikrookruženjem. Trends Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Aril ugljovodonični receptor na raskrsnici signalnih mreža sa terapeutskom vrednošću. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strassburg CP. Doprinos ljudskih UDP-glukuron-sijaliltransferaza antioksidativnim efektima propolisa, artičoke i silimarina. fitomedicina. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Inhibicija neoplazije izazvane policikličkim aromatičnim ugljovodonicima prirodnim indolima. Cancer Res. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonisti receptora reagovanja aromatičnih ugljovodonika generisani iz indol- 3-karbinola in vitro i in vivo: poređenja sa 2,3,7,8-tetrahlorodibenzo-p-dioksinom. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543–7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aril ugljovodonični receptor i crevni imunitet. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dva vjerovatna cilja za antikancerogeno djelovanje derivata indola iz povrća krstašica: PI3K/Akt/mTOR signalni put i aril ugljovodonični receptor. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. Aril hidrokarbonski receptor u fiziologiji, imunologiji i toksikologiji barijernih organa. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosinteza glukozinolata – otkrivanje gena i dalje. Trends Plant Sci. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Kvercetin, resveratrol i kurkumin su indirektni aktivatori receptora aril ugljovodonika (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Himenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Sistematska analiza sadržaja 502 polifenola u 452 hrane i pića: primjena baze podataka phenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Modifikacije dijetalnih flavonoida u pravcu poboljšane bioaktivnosti: ažuriranje odnosa strukture i aktivnosti. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Strukturno zavisna modulacija flavonoidnih aktivnosti posredovanih receptorom aril ugljovodonika. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Prirodni flavonoidi u ishrani liječe rak ciljajući na aril ugljovodonične receptore. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Dijetetski flavonoidi u terapiji i prevenciji raka: supstrati i inhibitori enzima citokroma P450 CYP1. Pharma‑ col Ther. 2010;126:9–20.

132. Chen AY, Chen YC. Pregled dijetetskog flavonoida, kempferola o ljudskom zdravlju i kemoprevenciji raka. Food Chem. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomska analiza otkriva povezanost između abnormalnosti lipida i oksidativnog stresa, upale, fibroze i disfunkcije Nrf2 kod nefropatije izazvane aristolohičnom kiselinom. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Nefropatija aristolohične kiseline: svjetski problem. Kidney Int. 2008;74:158–69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Prirodni analozi aristolohične kiseline i njihova toksičnost. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlović NM, Chan W. Etiologija balkanske endemske nefropatije: ažuriranje mehanizama izloženosti aristolohijskim kiselinama. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin štiti miševe od ozljede bubrega izazvane aristolohičnom kiselinom I indukcijom CYP1A preko receptora aromatičnog ugljovodonika. Int J Mol Sci. 2015;16:16454–68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I štiti miševe od povrede bubrega izazvane aristolohičnom kiselinom I indukcijom CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika u nefrotoksičnosti. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: novi uvid u bolest bubrega. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolomics za kliničku upotrebu i istraživanje hronične bolesti bubrega. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Urinarna metabonomska studija o biohemijskim promjenama u eksperimentalnom modelu kronične bubrežne insuficijencije adeninom na osnovu UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomski potpisi kronične bolesti bubrega različite etiologije kod pacova i ljudi. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Prirodni proizvodi kao izvor antifibrotske terapije. Trendovi Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Prirodni proizvodi kao izvor novih antibiotika. Trendovi Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Prirodni proizvodi kao izvori novih lijekova od 1981. do 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Računanje na prirodne proizvode za dizajn lijekova. Nat Chem. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Ponovno pojavljivanje prirodnih proizvoda za otkrivanje lijekova u eri genomike. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Prirodni proizvodi i lijekovi iz prirodnih proizvoda u kliničkim ispitivanjima. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Dijetetski flavonoidni aglikoni i njihovi glikozidi: koji pokazuju bolji biološki značaj? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Razvojni signalni putevi u renalnoj fibrozi: uloge Notcha, Wnt-a i Hedgehog-a. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Centralna uloga disregulacije TGF-/Smad u progresiji hronične bubrežne bolesti i potencijalni ciljevi njenog lečenja. Biomed Pharmacother.

2018;101:670–81.