Intrinzični mehanizmi bubrega su nove mete za renovaskularnu hipertenzijuⅡ

Unutrašnji mehanizmi bubrega

Oksidativni stres reaktivne kisikove vrste (ROS)

Kao važni sekundarni glasnici, ROS igraju važnu ulogu u patofiziologiji bubrega, ali kada su ROS prekomjerni, mogu oštetiti antioksidativni odbrambeni sistem i povećati oksidativni stres. Ishemijska ozljeda inducira oksidativni stres, koji pogoduje gašenju dušikovog oksida (NO) što dovodi do mikrovaskularne endotelne disfunkcije, budući da obilje ROS-a aktivira redoks zavisnu upalu i faktore rasta, oslobađajući progresivno remodeliranje mikrovaskularne strukture bubrega, uključujući zadebljanje intime i zadebljanje. Ovo utire put za razvoj glomeruloskleroze, tubulointersticijalne i perivaskularne fibroze, te tubularne atrofije koja potiče razvoj i napredovanje kronične RVD bubrežne insuficijencije. Stoga, obilje ROS u bubrezima počinje ranije i aktivno učestvuje u patofiziološkom procesu RVD.

Click to cistanche za bolest bubrega

Regresija RVD smanjuje oksidativni stres, poboljšava antioksidativnu odbranu, povećava bioraspoloživost NO, poboljšava vaskularnu funkciju i kontrolu hipertenzije, te podržava patofiziološke kaskade u više koraka. Stoga je ROS kao pojedinačna ili sinergijska intervencija logična strategija za RVD, ali je pokazala različite rezultate u eksperimentalnim i kliničkim okruženjima. Glavni izvori ROS su nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaza i mitohondrije, koji su sveprisutni u bubrezima. Usmjeravanje na specifične izvore ROS-a može olakšati razvoj novih terapija ciljanih mehanizama koji mogu suprotstaviti oštećenju bubrega u RVD, kao što je objašnjeno u narednim odjeljcima. Međutim, budući da smanjenje ROS može djelomično ublažiti bubrežnu insuficijenciju, hipertenziju, mikrovaskularno remodeliranje, upalu i fibrotične aktivnosti u RVD, njihove izvore je teško razlikovati kao mete lijekova. Stoga su antioksidansi specifični za bubrežne stanice/organele kao terapeutski agensi malobrojni i zahtijevaju dalja istraživanja.

upala

Upala bubrega igra važnu ulogu u patogenezi RVD i negativno utiče na bubrege i druge organe. Kod pacova, 2-stezanje bubrega 1 rezultiralo je infiltracijom intersticijskih limfocita i makrofaga. Proinflamatorni citokini su izraženi kao monocitni hemoatraktantni protein (MCP)-1, nuklearni faktor (NF)-κB, i faktor nekroze tumora (TNF)- u disfunkcionalnim bubrezima svinja RVD. -Kapa B i TNF- su povišeni, povezani sa infiltracijom BT ćelija i makrofaga. Isto tako, uzorci renalne biopsije i nefrektomije od pacijenata sa teškim RVD pokazuju infiltraciju makrofaga i fibrozu.

Nadalje, uzorci bubrežnih vena iz stenotičnog svinjskog i ljudskog bubrega pokazali su povišene nivoe upalnih citokina, koji predviđaju akutnu ozljedu bubrega i oštećenu funkciju bubrega, te su u korelaciji s nivoima lipokalina povezanog sa neutrofilnom želatinazom, odražavajući nivoe inflamacije bubrega i sistema. Nivoi sistemskog C-reaktivnog proteina i perifernih leukocita su također povišeni i povezani s višim stopama koronarne bolesti srca i mortaliteta. Kod svinja s aterosklerotskim RVD-om, obnavljanje prohodnosti bubrežne arterije nije uspjelo smanjiti upalu bubrega ili poboljšati bubrežnu funkciju, a oslobađanje proinflamatornih citokina bilo je u obrnutoj korelaciji s oporavkom bubrežne funkcije, naglašavajući dominantnu ulogu upale u RVD-u. Slično, kod pacijenata sa RVD-om, obnavljanje arterijskog krvotoka ne poništava markere upale i oštećenja tkiva ili poboljšava bubrežnu funkciju, što može djelomično objasniti ograničenu kliničku korist bubrežnog stentiranja.

Zaista, čini se da je protuupalna intervencija djelotvorna u smanjenju oštećenja bubrega u eksperimentalnom RVD. Kod svinja, MCP-1 inhibitori su poboljšali upalu i fibrozu i povećali brzinu glomerularne filtracije u stenoziranim bubrezima. Isto tako, intrarenalna infuzija mezenhimalnih matičnih ćelija (MSC) sa važnim antiinflamatornim svojstvima čuva strukturu i funkciju stenotičnog bubrega, što ukazuje na novi terapeutski potencijal za antiinflamatornu intervenciju u RVD.

fibrogeni put

Ožiljci bubrega i remodeliranje tkiva ključni su za napredovanje RVD do bubrežne insuficijencije. Progresivna glomeruloskleroza, intersticijska fibroza i tubularna atrofija česti su kod kroničnog ishemijskog bubrega i povezani su s progresijom do bubrežne insuficijencije. Profibrotski faktori, kao što je transformirajući faktor rasta (TGF)-, tkivni inhibitor matriksne metaloproteinaze (TIMP)-1, pozitivna povratna informacija o TGF- i MCP-1 signalizaciji u glomerularnim mezangijalnim stanicama promovišu proizvodnju ROS i progresiju bolesti bubrega a njegova inhibicija je smanjila fibrozu i atrofiju u eksperimentalnoj RVD. TGF-upregulacija je posebno izražena u poststenotskom bubregu kada je vaskularno remodeliranje završeno. Njegov nizvodni medijator Smad2/3 se kontinuirano povećava u stenoziranim bubrezima i pokreće intersticijalnu fibrozu, dok TIMP-1 inhibira degradaciju ekstracelularnog matriksa i potiče taloženje kolagena, a PAI-1 reguliše hipertenzivnu ozljedu posredovanu angiotenzinom II. Stoga, ciljanje na ove profibrotske kaskade može ublažiti fibrozu i bubrežnu disfunkciju u RVD. Ćelijska terapija, lijekovi za zaštitu mitohondrija, faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), MCP-1 inhibitori, ACE inhibitori/blokatori receptora angiotenzina II, trostruka terapija, itd., efikasni su u poboljšanju eksperimentalne stenoze RVD. Fibroza djeluje.

ateroskleroza

Aterogeni proces ima snažan utjecaj na nastanak oštećenja bubrega prije formiranja opstruktivnih lezija, jer je aterosklerotična RVD podložnija progresivnoj ekstrarenalnoj vaskularnoj bolesti i bubrežnoj insuficijenciji od neaterosklerotične RVD. Cirkulirajući lipidi i njihovi oksidacijski proizvodi se talože u bubrezima, pospješujući oštećenje glomerula, tubulointersticija i podocita, što dovodi do proteinurije i gubitka bubrežne funkcije. Sistemska ateroskleroza također utiče na zid krvnih žila i mikrovaskularno remodeliranje, jer koegzistirajuća ateroskleroza u RVD svinja potiče oksidativni stres, upalu i fibrozu, naglašavajući ulogu abnormalnosti lipida i ateroskleroze u razvoju RVD. Dinamički patofiziološki efekti. Ateroskleroza također utiče na ishod liječenja. Revaskularizacija neaterosklerotičnih stenotičnih svinjskih bubrežnih arterija poboljšava protok krvi u bubregu i obnavlja funkciju, ali se njen zaštitni učinak značajno smanjuje kada se ateroskleroza nadzire. Konkretno, mikrovaskularna refakcija i fibroza perzistiraju nakon renalne angioplastike, što može biti osnova za često nedosljedne rezultate revaskularizacije kod aterosklerotskog RVD-a. Važno je da ovi podaci impliciraju da opstrukcija sama po sebi nije jedina ozljeda i da rani mehanizmi ozljede u aterosklerotskom procesu mogu postojati neovisno o ishemiji, zahtijevajući poboljšane strategije liječenja. Zaista, intrarenalne ćelijske ili proangiogene terapije poboljšavaju oporavak bubrega i hipertenziju bez rješavanja vaskularne opstrukcije, naglašavajući važnost stenotičnog oštećenja bubrežnog parenhima i pružajući nove puteve za kliničku terapijsku primjenu.

RAAS aktivacija

Goldblattovi pionirski eksperimenti koji pokazuju smanjenu renalnu perfuziju u psećim bubrezima postavili su teren za primjenu ovog pristupa na drugim translacijskim životinjskim platformama kao što su pacovi i svinje. Ova zapažanja su potkrijepljena pokazivanjem da RAAS blokada odlaže razvoj hipertenzije, nokautiranje receptora angiotenzina I (AT1) 2 bubreg 1 klip miševi ne mogu razviti hipertenziju. U modelu stezaljke 2-bubreg-1-, kontralateralni bubreg je izložen povišenom sistemskom perfuzijskom pritisku, što pogoduje izlučivanju natriuretskog peptida, blokira oslobađanje renina, potiskuje povišeni sistemski pritisak, održava smanjenu perfuziju i povećava oslobađanje renina u stenoziranim bubrezima. Važno je da Goldblatt model služi kao platforma za RVD funkcionalne studije kao što je kaptopril nefrografija ili određivanje renina u bubrežnim venama.

Efekti RAAS u RVD uključuju vazokonstrikciju i povećanu vaskularnu rezistenciju, zadržavanje natrijuma i oslobađanje aldosterona. Osim toga, angiotenzin II doprinosi remodeliranju bubrežnih krvnih sudova, upali i fibrozi, te oštećenju ciljnog organa (npr. hipertrofija lijeve komore). Stoga, RAAS modulatori (npr. ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II) mogu postići višestepenu zaštitu bubrega modulacijom više aspekata oštećenja bubrega.

mikrovaskularna bolest

Zdrave bubrežne kapilare su ključne za funkciju bubrega i ishranu. Studije su pokazale da disfunkcija i remodeliranje bubrežne mikrovaskulature (uglavnom smještene u korteksu) prethodi otvorenim opstruktivnim lezijama u bubrežnim arterijama, podržavajući mikrovaskularnu ozljedu, glavnu patofiziološku karakteristiku RVD. Zauzvrat, opstruktivne lezije pogoršavaju mikrovaskularnu bolest ubrzavajući remodeliranje i gubitak malih krvnih žila, ne samo u korteksu već i u meduli. Svinjski RVD dovodi do stenotične bubrežne kortikalne i medularne gustine mikrožila koja se smanjuje (slika 1), zahvaćajući interlobularnu, aferentnu, eferentnu, glomerularnu ili peritubularnu vaskulaturu, ovisno o njihovoj veličini. Iako mikrožile mogu održavati bubrežnu funkciju u ranim fazama RVD-a, istovremeno napredovanje oksidativnog stresa, upale i fibroze može narušiti njihovu funkciju, morfologiju i popravak. Stenoza je narušavanje kvantiteta i kvaliteta malih intrarenalnih žila, što se ogleda u nezrelim i nepropusnim žilama abnormalne morfologije i povećane zakrivljenosti, s naglaskom da je progresivna mikrovaskularna bolest posljedica bubrežne hemodinamike, filtracije i možda tubularne važne determinante funkcionalnost. Eksperimentalni RVD je povezan sa smanjenom bubrežnom ekspresijom angiogenih faktora kao što su vaskularne endotelne ćelije i faktor rasta hepatocita. Međutim, njihova suplementacija sprječava i poništava mikrovaskularno oštećenje i vraća stenotičnu funkciju bubrega. Nadalje, mikrovaskularni gubitak kod RVD svinja povezan je sa lošim ishodima funkcije bubrega nakon stentiranja bubrežne arterije i može se poboljšati sinergistički ciljanom proangiogenom intervencijom. Zaista, gubitak ekstrakortikalnih mikrovaskularnih krvnih sudova povezan je sa rezidualnom bubrežnom funkcijom nakon revaskularizacije bubrežne arterije, podržavajući ideju da ireverzibilne promjene u mikrovaskulaturi bubrega također mogu umanjiti odgovor na bubrežnu terapiju.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući i bubrežnu bolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju povoljan učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.