Krajnje tačke funkcije bubrega u ispitivanjima transplantacije bubrega
Mar 19, 2022
ali.ma@wecistanche.com
A. Ibrahima i dr
sažetak: Bubregfunkcijakrajnje tačke se obično koriste u randomiziranim kontroliranim studijama (RCT) ububregtransplantacija(KTx). Proveli smo ovu studiju kako bismo procijenili udio RCT-ova koji su u tokububregfunkcijakrajnje tačke u KTx-u gdje je predložena veličina uzorka dovoljno velika da otkrije značajne razlike u brzini glomerularne filtracije (GFR) s adekvatnom statističkom snagom. RCT-ovi su preuzeti pomoću ključne riječi "bubregtransplantacija" iz online registra kliničkih ispitivanja Nacionalnog instituta za zdravlje. Uključene studije su imale najmanje jednu mjeru funkcije bubrega praćene najmanje 1 mjesec nakon transplantacije. Odredili smo udio paralelnih studija s dvije ruke koje su imale dovoljnu veličinu uzorka za otkrivanje minimalnog od 5, 7,5 i 10 mL/indiferentnost u GFR između grupa. Pedeset RCT-ova je ispunilo kriterijume za uključivanje. Samo 7 procenata ispitivanja je bilo iznad veličine uzorka od 562, što je broj potreban za otkrivanje minimalne razlike od 5 mL/min između grupa. postoji jedna (pretpostavke:=0.05; snaga=80 posto, gubitak od 10 posto nakon praćenja, uobičajena standardna devijacija od 20 mL/min). Rezultat je skromno porastao na 36 posto ispitivanja kada je uzeta u obzir minimalna razlika od 10 mL/min. Samo manji broj tekućih studija ima adekvatnu statističku moć da otkrije razlike između grupa u funkciji bubrega koristeći konvencionalne parametre za procjenu veličine uzorka. Iz tog razloga, neke potencijalno efikasne intervencije što bi u konačnici moglo koristiti pacijentima može biti napušteno iz buduće procjene.
Ključne riječi:Brzina glomerularne filtracije, funkcija grafta,bubregtransplantacija, randomizirana kontrolirana ispitivanja, sistematski pregled
Click to Cistanche efekt za funkciju bubrega
Uvod
Bubregtransplantacija(KTx) se smatra tretmanom izbora za završnu bubrežnu bolest. Transplantacija produžava preživljavanje pacijenata (1), poboljšava kvalitetu života vezan za zdravlje (2,3) i znatno je jeftinija od dijalize (2). nažalost,bubregtransplantacijei dalje se prerano gube zbog potencijalno promjenjivih uzroka kao što su nefropatija alografta, rekurentna bolest i toksičnost lijekova (4). Potrebne su intervencije podržane dobro osmišljenim randomiziranim kontroliranim studijama (RCT) s odgovarajućim i značajnim krajnjim točkama kako bi se dodatno poboljšalo preživljavanje alografta.
Izbor mjera ishoda u KTx je stalni izvor debate (5–10). U idealnom slučaju, ishodi bi trebali uključivati konačne krajnje točke preživljavanja pacijenata i transplantata. To, međutim, zahtijeva veliki broj pacijenata sa dugim vremenom praćenja, što ih čini vrlo nepraktičnim i skupim (8). Kao rezultat toga, preživljavanje pacijenata i alografta se rijetko koriste kao primarni ishodi umjesto da se zamjenjuju raznim surogatnim krajnjim točkama. Efekti tretmana na surogat krajnje tačke sugerišu očekivane efekte na definitivne krajnje tačke sve dok promene u surogatu predviđaju promene u konačnoj krajnjoj tački (11). Primjeri često korištenih, ali nepotvrđenih, surogatnih krajnjih tačaka inKTx su akutno odbacivanje dokazano biopsijom, markeribubregfunkcijai proteinurija (8,10,12–14). Biopsijom dokazano akutno odbacivanje tradicionalno je služilo kao primarna krajnja tačka efikasnosti za odobrenje imunosupresivnih lijekova Federalne uprave za lijekove (FDA) (15), iako je ova praksa nedavno dovedena u pitanje (9).
U prethodnom sistematskom pregledu, izvijestili smo da je gotovo 80 posto RCT-ova koji upisuju primaoce KTx uključivalobubregfunkcijakrajnja tačka (uglavnom procjene brzine glomerularne fifiltracije [GFR] na osnovu koncentracije kreatinina u serumu [sCr]) (14). Od njih, skoro jedna trećina je imala marker odbubregfunkcijakao primarna krajnja tačka (14). Ispitivanja u pregledu su pokazala opći nedostatak strogosti u dizajnu sa lošom dokumentacijom o snazi studije i opravdanosti veličine uzorka (14). Nadalje, veličine uzorka su općenito bile male, što je postavilo pitanje da li su oni bili adekvatno opremljeni za otkrivanje minimalnih klinički važnih razlika između liječenih grupa ako bi zaista postojale. U skladu s tim, svrha ove studije bila je procijeniti udio registrovanih KTx ispitivanja sa krajnjim tačkama bubrežne funkcije koje su sposobne za otkrivanje značajnih razlika.
Metode
Strategija pretraživanja
RCT-ovi su preuzeti iz online registra kliničkih ispitivanja Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) (clinicaltrials.gov) koristeći sljedeće četiri ključne riječi u odvojenim pretragama: transplantacija bubrega; transplantacija bubrega i akutno odbacivanje; transplantacija bubrega i zatajenje transplantata i transplantacija bubrega i smrt. Pretraga je bila ograničena na studije koje su bile otvorene/regrutovane u vrijeme pronalaska (14. maja 2011.).
Cistanchemože poboljšatibubregfunkcija
Odabir studija
Dva istraživača (CAW i AI) su nezavisno pregledali sve rezultate pretrage za potencijalno prihvatljiva ispitivanja. Svako neslaganje u pogledu podobnosti za suđenje rješavano je konsenzusom. Prihvatljive studije ispunjavale su sledeće kriterijume: (1) učesnici su bili primaoci transplantacije bubrega; (2) učesnici su bili stariji od 18 godina; (3) studija je imala najmanje jednububregfunkcijamjera kao primarna ili sekundarna krajnja tačka; (4) thebubregfunkcijakrajnja tačka je izmjerena najmanje 1 mjesec nakon operacije transplantacije i (5) studija je bila RCT.
Apstrakcija podataka
Podatke su nezavisno apstrahovala dva istraživača (CAW i AI) koristeći standardizovani obrazac. Sve početne razlike za apstrakciju podataka riješene su konsenzusom. Izuzeti su sljedeći podaci: veličina uzorka, marker funkcije transplantacije bubrega (SCr, vremenski klirens kreatinina u urinu [uCrCl], jednadžba procjene GFR [eGFR], serum cistatin C, mjerenje GFR [mGFR] pomoću bilo kojeg egzogenog markera ili nespecificiranog)bubregfunkcija). Ako je GFR procijenjen, zabilježena je specifična jednačina. Ako je mjeren GFR, zabilježen je trag i metoda prikupljanja (urin ili plazma). Sve krajnje tačke su kategorisane kao primarne ili sekundarne, kao i kontinuirane, kategorične ili nespecificirane. Zabilježeno je i vrijeme nakon transplantacije svake krajnje tačke. Krajnje tačke su se smatrale kontinuiranim ako su predstavljale dinamički raspon vrijednosti (kao što su GFR vrijednosti, izmjerene i/ili procijenjene, kao i vrijednosti kreatinina u serumu). Kategorične krajnje tačke sadržavale su diskretne pragove koje je krajnja tačka ili zadovoljila ili nije (npr. GFR povećana ili smanjena za određeni prirast).
Proračun veličine uzorka
Velika većina ispitivanja koristila je kontinuirani ishod koji se upoređuje između grupabubregfunkcijau određenom vremenskom periodu praćenja (npr. eGFR u 1- godini nakon transplantacije). Ovo je u skladu s našim prethodnim sistematskim pregledom u kojem je većina studija upoređivala GFR ishode u jednom vremenskom okviru i nije vršila analizu nagiba upoređujući promjene ububregfunkcijatokom vremena (14). Stoga su proračuni veličine uzorka zasnovani na t-testu sa dva uzorka koji je izveden da bi se otkrile različite razlike između grupa u GFR u jednoj vremenskoj tački praćenja. Za ove procjene, postavili smo=0.05, b=0.2 i pretpostavili gubitak od 10 posto za praćenje. Na osnovu podataka iz literature, minimalna klinički važna razlika u GFR između grupa u datom trenutku praćenja bila je postavljena na 5,0, 7,5 i 10 mL/min (16–18). Standardna devijacija (SD) za GFR ishod je postavljena na 15, 20 i 25 mL/min na osnovu objavljenih podataka (5,19–23). Na primjer, varijansa u jednadžbi modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti sa četiri varijable za 6 mjeseci u bazi podataka dugoročne učinkovitosti i sigurnosti za 1334 primaoca transplantacije bubrega (srednji eGFR od 56,8 mL/min/1,73 m2) iznosila je 222 5). U studiji BENEFIT, SD-ovi srednjeg mGFR-a 1- godine u tri grupe istraživanja bili su 30, 27,7 i 18,7 mL/min/1,73 m2 (23). U ispitivanju ALERT, SD srednjih mGFR-a nakon 18 mjeseci bio je 20,5 i 19,4 mL/min/1,73 m2 u dvije studije (19). U studiji ELITE-Symphony, SD prosječne 1-godišnje eGFR i mGFR kretale su se između 25,1 i 28,5 mL/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73
Procenat ispitivanja sa kontinuiranom mjerom ishoda GFR i dvije grupe istraživanja (n=44) koje su imale adekvatne veličine uzorka je zatim izračunat za svaku kombinaciju razlika između grupa i SD-a.
Rezultati
Pretraga je dala 306 studija (Slika 1). Pedeset studija je ispunilo sve kriterijume za uključivanje. Najčešći razlog za isključenje (n=240) bio je taj što ispitivanje nije bilo ograničeno na primaoce transplantiranog bubrega.
Karakteristike studija
U 50 studija uključeno je 9467 pacijenata (Tabela 1). Srednja (SD) veličina uzorka studije bila je 189 (287), dok je medijana (25., 75. percentil) bila 119 (40 254). Kontinuirane mjere odbubregfunkcijaopisani su u 47 (94 procenta) ispitivanja sa dva (4 procenta) ispitivanja koja ga opisuju kao kategoričku krajnju tačku. Opis krajnje tačke u jednom ispitivanju bio je previše nejasan da bi se dozvolilo označavanje kao kontinuirano ili kategorično. Dvadeset (40 posto) ispitivanja uključivalo je više od jednogbubregfunkcijakrajnja tačka. Vrijeme mjerenja nakon transplantacije bilo je promjenjivo, u rasponu od 1 mjeseca do 5 godina.
Primarne krajnje tačke
Devetnaest studija (38 procenata) imalo je najmanje jedan pokazateljbubregfunkcijakao primarna krajnja tačka (tabela 2). Dva od njih su imala više od jednogbubregfunkcijaprimarna krajnja tačka. Najčešća krajnja tačka bila je eGFR zasnovana na SCr (n=8), praćena mGFR (n=5) i SCr (n =3 ispitivanja). Samo dva ispitivanja koristila su kategoričan primarni ishod. Ukupni srednji uzorak ispitivanja sa kontinuiranom primarnom krajnjom tačkom (25., 75. percentil) bio je 134 (64, 306) (Tabela 3). Ispitivanja sa kontinuiranim primarnim ishodom eGFR imala su veće srednje veličine uzorka od onih sa primarnim ishodom mGFR (250 naspram 134 učesnika) (tabela 3).
Sekundarne krajnje tačke
Četrdeset studija (80 posto) ima najmanje jednububregfunkcijasekundarne krajnje tačke, sa 13 studija koje su imale više od jedne takve krajnje tačke (tabela 2). Najčešća krajnja tačka je bio eGFR zasnovan na anSCr (n=22), praćen SCr (n=13) i mGFR (n=5). Svi sekundarni ishodi su kontinuirana mjerenja. Ukupna medijana (25., 75. percentil) veličina uzorka ispitivanja sa sekundarnom mjerom ishoda bubrega bila je 98 (30 230) (tabela 3).
Procijenjeni GFR
Sve u svemu, 28 studija (56 posto) koristilo je eGFR baziran na kreatininu kao ishod studije. Najčešće procjene bile su CG (n=10) i jedna od jednačina MDRD studije (n =13). Jedna studija je koristila Le Bricon eGFR jednačinu zasnovanu na nivou cistatina C u serumu. U 11 studija, jednadžba korištena za izračunavanje eGFR nije specificirana.
Cistanchemože poboljšatibubregfunkcija
Izmjeren GFR
Devet studija koristilo je krajnju tačku mGFR (tabela 2). Najčešće korišteni uređaj za mjerenje GFR bio je 51Cr-EDTA (n=2). Ioheksol, jotalamat i gadolinijum-DTPA su korišćeni u jednom ispitivanju. Četiri ispitivanja su imala nespecificirani trag. Dvije studije su specificirale korištenje klirensa iz plazme, a preostalih sedam studija ne daju informacije o strategiji čišćenja.
Proračun veličine uzorka
Prikazane su potrebne veličine uzoraka (= 0.05; snaga=80 posto, 10 posto gubitak za praćenje) za otkrivanje minimalne razlike između grupa u GFR od 5, 7,5 i 10 mL/min. u tabeli 4. Za konzervativni SD od 15 mL/min, potrebne su veličine uzoraka od 318, 142 i 82 pacijenta da bi se otkrile minimalne razlike između grupa u GFR od 5, 7,5 i 10 mL/min. Samo 11 procenata, 36 procenata i 55 procenata ispitivanja je bilo sposobno da otkrije ove razlike (tabela 5). Sa SD od 20 mL/min, broj pacijenata potreban za otkrivanje istih razlika bio je 562 (7 posto ispitivanja), 251 (23 posto ispitivanja) i 142 (36 posto ispitivanja) (tablice 4 i 5).
Diskusija
Ova studija otkriva trenutnu popularnu upotrebu procjena GFR-a kao krajnjih tačaka studije u odnosu na sve druge markerebubreg funkcijau ispitivanjima transplantacije bubrega i tekućim problemima u dizajnu RCT-a s obzirom na snagu studije. Manjina registrovanih studija bila je adekvatno opremljena za otkrivanje razumnih razlika u GFR između grupa istraživanja. Samo 11 procenata studija imalo je dovoljnu veličinu uzorka da detektuje razliku GFR od 5 mL/min pod pretpostavkom da je konzervativna uobičajena vrednost od 15 mL/min. Ovo pada na 7 posto sa realnijim SD od 20 mL/min (5,19,23). Važna implikacija ove studije je da potencijalno korisni tretmani mogu biti napušteni od daljnjeg testiranja ako su ispitivanja s nedostatkom snage koja koriste markerebubregfunkcijaprijaviti negativne nalaze (greška tipa II). Slabo pridržavanje nasumično dodijeljene terapije pogoršava problem nedovoljne snage jer je u takvim okolnostima ukupni potencijalni učinak liječenja koji treba otkriti razvodnjen.
Snaga statističkog testa je vjerovatnoća da će test pronaći statistički značajnu razliku ako ona zaista postoji (na odgovarajući način odbaciti lažnu nultu hipotezu). Snaga zavisi od tri komponente: veličine uzorka (na koju utiče gubitak usled praćenja), željenog nivoa značaja (alfa) i standardizovane veličine efekta. Snaga je poboljšana većim veličinama uzoraka, većim kriterijem značajnosti i većom standardiziranom veličinom efekta. Standardizirana veličina efekta uzima u obzir ne samo očekivanu veličinu efekta (ovdje razlika ububregfunkcijaizmeđu grupa), ali i varijabilnost ububregfunkcijamjera (SD of thebubregfunkcijamjera). U većini RCT-ova, 80 posto se smatra adekvatnim standardom za snagu. Željeni nivo značajnosti (alfa) se često postavlja na 0,05. Analize snage se zatim koriste za izračunavanje minimalne veličine uzorka potrebne za prihvatanje ishoda statističkog testa. Dizajneri ispitivanja treba da odluče o predviđenoj veličini veličine efekta i da uzmu u obzir varijabilnost mjere. Iako željena veličina efekta ne mijenja direktno stopu greške tipa I (alfa), traženje male razlike između grupa liječenja može dovesti do velike veličine uzorka i statistički značajnog rezultata koji nije klinički relevantan.
Varijabilnost GFR zavisi od populacije koja se proučava. U većini ispitivanja transplantacije, pacijenti su randomizirani u vrijeme transplantacije. Posle bubrega
transplantacije, interindividualna funkcija grafta je vrlo varijabilna. Dakle, u okviru RCT-a, u bilo kom trenutku posttransplantaciona varijabilnost GFR je prilično visoka (15-30 mL/min) što dovodi do potrebe za velikim veličinama uzoraka (19,20,24,25). Moguće je da bi upotreba mGFR umjesto manje preciznog eGFR smanjila varijabilnost mjere i omogućila manje veličine uzorka. Ograničeni dostupni dokazi, međutim, ne sugeriraju da je to slučaj (19,20,24,25). Na primjer, u studiji ELITE-Symphony, SD-ovi su bili vrlo slični za eGFR (25–27 mL/min) i mGFR (25-25-28 mL/min) (20). U ispitivanju ALERT, SD je bio nešto niži za 36-mjesečni eGFR (19,1 i 18,8 mL/min/1,73 m2 u dva kraka liječenja) u poređenju sa mGFR (21,7 i 21,7 mL/min/1,73 m2) (19).
Neriješeno, ali suštinsko pitanje je šta čini minimalnu značajnu kratkoročnu razliku u GFR između grupa? Utvrđivanje ovoga će zahtijevati da se kratkoročna funkcija transplantata i dugotrajno preživljavanje pacijenata i transplantata mjere u ispitivanjima i da se uoče odgovarajuće promjene u oba pretpostavljeno zbog terapijske intervencije (12). Ovakvi prospektivni podaci nedostaju. Nedavna studija BENEFIT zaista izvještava o značajno poboljšanom kratkoročnom GFR-u u grupi koja je primala Belatacept u poređenju sa ciklosporinom, ali nema razlike u preživljavanju pacijenata i transplantata nakon 3 godine (26). Duže praćenje u takvim studijama pomoglo bi u uspostavljanju GFR-a kao validne surogat krajnje tačke i minimalno značajnih razlika u ovoj mjeri.
Cistanchemože poboljšatibubregfunkcija
U nedavnom uvodniku, Vincenti komentariše dugotrajan proces odobrenja FDA za Belatacept (9) i tvrdi da bi GFR trebao postati primarna krajnja tačka efikasnosti (umjesto akutnog odbijanja) budući da je potonji "najtrajniji marker efikasnosti". Nasuprot tome, drugi su to tvrdilibubregfunkcijane treba koristiti kao zamjensku krajnju tačku u KTx s obzirom na to da, iako je povezan s preživljavanjem grafta (5,27), on ne može robusno predviđati preživljavanje grafta (5,7,28). Potrebna je tačna prediktivna sposobnost da se utvrdi legitimnost surogata (11,12,29) i može se odrediti izvođenjem analize radne krive prijemnika (ROC) i određivanjem površine ispod krive (AUC) (7,12). AUC veći od {{10}}.8 smatra se dobrom ili odličnom sposobnošću predviđanja (30). U jednoj studiji koja je koristila 6-mjesečni posttransplantacijski eGFR, He i sar. pronašao AUC od samo 0,6 za 5-godinu neuspjeha transplantata (5). Drugim riječima, nasumično odabirom dvije individue, po jednu iz svake od dvije grupe (oni koji su razvili neuspjeh transplantata i oni koji nisu) pojedinca koji razvijena neuspjeh grafta će imati niži eGFR samo u 60 posto vremena. Ovo je samo malo poboljšano u odnosu na rezultate koje biste dobili nasumičnim pogađanjem. Druge grupe su također prijavile vrlo slične nalaze (7,28). Pretpostavlja se da postoji više drugih važnih nezavisnih rizika za neuspjeh/smrt grafta. Nadalje, u okviru RCT-a, postoji potencijal da intervencije osmišljene za poboljšanje kratkoročne funkcije transplantata mogu, u stvari, dovesti do povećanog rizika od gubitka ili smrti grafta ako intervencija povećava infekcije, maligne ili kardiovaskularne bolesti. Scholdet al. (10). Autori takođe upozoravaju na oslanjanje na kratkoročnebubregfunkcijasurogati za koje se još pokazalo da predviđaju dugoročne ishode.
Stvar koja komplikuje je dobro opisana netačnost procene GFR na osnovu serumskog kreatinina (31). Loše performanse procjena dovele su različite autore do tvrdnje da izmjereni GFR treba koristiti umjesto procijenjenog GFR u RCT-ima (12,32,33). U prethodnom sistematskom pregledu u KTx-u, polovina studija koje su prijavile i GFP i eGFR imale su različite rezultate između ove dvije mjere (14). U trenutnoj studiji, samo devet (18 posto) ispitivanja koristilo je izmjereni GFR vjerovatno zbog problema troškova i nepraktičnosti. Nisu sprovedene studije koje su proučavale sposobnost kratkoročno izmjerenog GFR posttransplantacije da predvidi dugotrajno neuspjeh/smrt grafta. Ako je eGFR odabrani ishod, tada treba koristiti jednu jednačinu. Koja je jednadžba od manjeg značaja jer su razlike u eGFR između grupa koje su od interesa, a ne stvarne vrijednosti bodova. Istraživači bi trebali izbjegavati post hoc analizu više različitih jednačina jer to može uvesti probleme višestrukosti (i greške tipa I) u analizu.
Prednosti naše studije uključuju korištenje registra kliničkih ispitivanja koji omogućava procjenu savremenih ispitivanja i time preciznije predstavlja trenutno stanje generisanja dokaza. Slabosti uključuju nedostatak detaljnih opisa krajnjih tačaka studije u bazi podataka. Svakako je moguće da krajnje tačke studije nisu baš onako kako je opisano u bazi podataka i da je nedostatak deskriptora možda doveo do pogrešne klasifikacije krajnjih tačaka kao kontinuiranih/kategoričkih. Takođe, registar ne uključuje racionalizaciju veličine uzorka studije ili očekivanu veličinu efekta i varijabilnost efekta. Osim toga, korišteni registar ispitivanja uključuje samo studije registrirane u NIH-u i ne uključuje druge poznate registre ispitivanja. Analiza nije uzela u obzir "teške" kliničke ishode kao što su neuspjeh transplantata ili smrt, ali s obzirom na rijetku pojavu ovih događaja u kratkom roku, očekujemo da će se naći slične neadekvatnosti u moći. Naša analiza također nije uzela u obzir sofisticiranije pristupe analizi, kao što su procedure zasnovane na rangu koje uzimaju u obzir konkurentni događaj smrti kada se procjenjuje kontinuirani ishod kao što je GFR u datom trenutku praćenja (34). Međutim, ne očekuje se da će takve vrste analiza materijalno utjecati na zahtjeve za veličinom uzorka koje smo predstavili koristeći jednostavnije analitičke pristupe.
U zaključku, ipakbubregfunkcijakrajnje tačke se obično koriste u RCT-ovima u KTx, većina ispitivanja nema dovoljno snage da otkrije "razumne" razlike u funkciji transplantata između tretiranih grupa. Rezultati sugeriraju da u mnogim slučajevima veličina uzorka nije određena statističkim razmatranjima, već praktičnim razmatranjima kao što su vrijeme, trud i finansijska ograničenja. Ovo može dovesti do neodgovarajućeg odbacivanja korisnih terapijskih strategija, što je vrlo problematično s obzirom na štetne implikacije gubitka transplantata. Međutim, imperativ je uspostaviti minimalno važnu razliku u GFR u kratkom roku koja predviđa dugoročne ishode smrti i neuspjeha transplantata kako bi sebubregfunkcijada se uopšte smatra prihvatljivim surogatom. Ovo će zahtijevati probne mjere s adekvatnim napajanjem s dugoročnim praćenjem. Kada se jednom uspostave, ovi kratkoročni surogati mogli bi se koristiti u ispitivanjima faze 1 i 2 za identifikaciju onih intervencija sa visokim prioritetom za testiranje u glavnim ispitivanjima sa definitivnim krajnjim tačkama.
Priznanja
Zahvaljujemo gospođi Heather Thiessen-Philbrook na njenoj pomoći u proračunima snage predstavljenim u ovom radu.
Otkrivanje
Autori ovog rukopisa nemaju sukob interesa koji bi trebalo otkriti kao što je opisano u American Journal of transplantation.
Cistanchemože poboljšatibubregfunkcija
Reference
1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Poređenje mortaliteta kod svih pacijenata na dijalizi, pacijenata na dijalizi u čekanjutransplantacijai primaoci prve kadaverične transplantacije. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. Studija o kvaliteti života i isplativosti transplantacije bubrega. Kidney Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Kvaliteta života u transplantaciji bubrega—prospektivna studija. Transplantacija 1992; 54: 656–660.
4. Godišnji izvještaj o podacima USRDS za 2008. — Atlas završne faze bubrežne bolesti. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. Poređenje prediktivnih performansi eGFR formula za mortalitet i neuspjeh grafta kod primalaca transplantiranih bubrega. Transplantacija 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC, et al. Procjena funkcije bubrežnog transplantata u kliničkim ispitivanjima: Mogu li testovi koji predviđaju brzinu glomerularne filtracije zamijeniti referentnu metodu? Kidney Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Loša prediktivna vrijednost serumskog kreatinina za gubitak bubrežnog alografta. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Evolucija krajnjih tačaka za ishod transplantacije bubrega. Am J Transplant 2003; 3: 933–941.
9. Vincenti F. Beyond belatacept: Pohvale i napredak za FDA. Am J Transplant 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Slon u sobi: Neuspjesi trenutnih kliničkih krajnjih tačaka ububregtransplantacija. Am J Transplant 2010; 10: 1163–1166.
11. Radna grupa za definicije biomarkera. Biomarkeri i surogat krajnje tačke: Preferirane definicije i konceptualni okvir. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkeri i surogat krajnje tačke u bubrezimatransplantacija: Sadašnji status i razmatranja za dizajn kliničkog ispitivanja. Am J Transplant 2004; 4: 451–457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Surogate krajnje tačke za neuspjeh transplantata i smrtnost ububregtransplantacija. Transplant Rev 2007; 21: 97–106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Upotreba krajnjih tačaka funkcije bubrega u ispitivanjima transplantacije bubrega: sistematski pregled. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Arhiđakon P, Dikson C, Belen O, Albreht R, Mejer J. Sažetak odobrenja FDA za belatacept. Am J Transplant 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, et al. Randomizirana, multicentrična studija izbjegavanja steroida, ranog povlačenja steroida ili standardne terapije steroidima kod primatelja transplantiranih bubrega. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. Studija faze III belatacepta naspram ciklosporina u transplantaciji bubrega od donatora sa proširenim kriterijumima (BENEFIT-EXT studija. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. Prelazak sa inhibitora kalcineurina na terapiju održavanja sirolimusom kod primalaca bubrežnog alografta: 24-mjesečna efikasnost i sigurnost rezultati ispitivanja CONVERT. Transplantacija 2009; 87: 233–242.
19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, et al. Efekat fluvastatina na bubrežne krajnje tačke u ispitivanju Procena leka Lescol u transplantaciji bubrega (ALERT). Kidney Int 2004; 66: 1549–1555.
20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Smanjena izloženost inhibitorima kalcineurina ububrežnitransplantacija. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.
21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, et al. Izbjegavanje inhibitora kalcineurina s daklizumabom, mikofenolat mofetil i prednizolonom kod DR-podudarnih primatelja de novo transplantiranog bubrega. Transplantacija 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. Blokada kalcijumskih kanala i očuvanje funkcije bubrežnog transplantata kod primalaca liječenih ciklosporinom: prospektivna randomizirana placebo kontrolirana 2-godišnja studija. Transplantacija 2004; 78: 1204–1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. Studija faze III imunosupresivnih režima zasnovanih na belataceptu u odnosu na ciklosporin kod primalaca transplantacije bubrega (BENEFIT studija. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Potpuno izbjegavanje inhibitora kalcineurina u transplantaciji bubrega: randomizirana studija koja upoređuje sirolimus i takrolimus. Am J Transplant 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novotransplantacija bubrega bez upotrebe inhibitora kalcineurina čuva strukturu i funkciju bubrega nakon dvije godine. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, et al. Trogodišnji rezultati BENEFIT-a, randomizirane, aktivno kontrolirane studije paralelnih grupa na odraslim primaocima transplantacije bubrega. Am J Transplant 2012; 12: 210–217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Ishodi pacijenata u istražiteljima za transplantaciju bubrega (PORT). Odnos između funkcije bubrega i dugotrajnog preživljavanja grafta nakon transplantacije bubrega. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Klinički sistem bodovanja koji visoko predviđa dugotrajno preživljavanje transplantata bubrega. Kidney Int 2010; 78: 1288–1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. Surogatne krajnje tačke za klinička ispitivanja progresije bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874–884.
30. Traka TG. Tumačenje dijagnostičkih testova.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. Izvedba procjena GFR na bazi kreatinina ububreg transplantacijaprimaoci: Sistematski pregled. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Ispitivanja i nevolje novih agenasa, novih biomarkera i usporavanjabubrežniprogresija. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992–993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, et al. Procijenjena stopa glomerularne filtracije kao krajnja tačka u ispitivanju transplantacije bubrega: gdje smo? Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 33–38.
34. FHN Trial Group; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, et al. Hemodijaliza u centru šest puta sedmično u odnosu na tri puta sedmično. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300
