Konferencija o kontroverzama KDIGO o onko-nefrologiji: bolest bubrega u hematološkim malignitetima i teret raka nakon transplantacije bubrega

Jolanta Małyszko, Aristotelis Bamias, Farhad R. Danesh, Alicja Debska-´Slizien, Maurizio Gallieni, Morie A. Gertz, Jan T. Kielstein, Petra Tesarova, Germaine Wong, Michael Cheung,

David C. Wheeler, Wolfgang C. Winkelmayer^, i Camillo Porta; za učesnike konferencije

1Odsjek za nefrologiju, dijalizu i internu medicinu, Medicinski univerzitet u Varšavi, Poljska;

2Drugo propedevsko odeljenje interne medicine, Nacionalni i Kapodistrijanski univerzitet u Atini, Grčka;

3Odjel za nefrologiju, Univerzitet Teksas MD Anderson Cancer Center, Houston, Teksas, SAD;

4Klinički odjel za nefrologiju, transplantologiju i internu medicinu, Medicinski univerzitet u Gdanjsku, Gdanjsk, Poljska;

5 Jedinica za nefrologiju i dijalizu, Luigi Sacco Odsjek za biomedicinske i kliničke nauke, Università di Milano, Milano, Italija;

6Odjel za hematologiju, Odsjek za medicinu, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, SAD;

7Medicinska klinika V, Nefrologija, Reumatologija, Prečišćavanje krvi, Akademska nastavna bolnica Braunschweig, Braunschweig, Njemačka;

8Odjel za onkologiju, 1. medicinski fakultet, Karlov univerzitet i Opšta univerzitetska bolnica, Prag, Češka Republika;

9CentreforKidneyIstraživanje, The Children's Hospital u Westmeadu, Westmead, Novi Južni Vels, Australija;

10Sydney School of Public Health, University of Sydney, Novi Južni Wales, Australija;

11KDIGO, Brisel, Belgija;

12 Odsjek za bubrežnu medicinu, University College London, London, UK;

13George Institute for Global Health, Sydney, Australija;

14 Selzman Institut za zdravlje bubrega, Odsjek za nefrologiju, Medicinski odjel, Baylor College of Medicine, Houston, Teksas, SAD;

15Odjel za internu medicinu i terapiju, Univerzitet u Paviji i Odsjek za translacionu onkologiju, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Pavia, Italija

Za više informacija kontaktirajte:emily.li@wecistanche.com

Cistanche tubulosa sprečava bolest bubrega

Dvosmjerni odnos između raka ihronična bolest bubrega(CKD) je složen. Pacijenti sa rakom, posebno oni sa hematološkim malignitetima kao što su multipli mijelom i limfom, imaju povećan rizik od razvoja akutnog oštećenja bubrega i CKD. S druge strane, novi dokazi iz velikih analiza opservacijskih registra dosljedno pokazuju da je rizik od raka povećan za najmanje 2- do 3- puta kod primalaca transplantiranog bubrega, a uočeni povećani rizik se javlja ne samo kod onih koji su primili transplantaciju bubrega, ali i kod onih na dijalizi i sa blagim do umjerenim stadijumom CKD. Interakcije između karcinoma i CKD dovele su do velikih terapijskih i kliničkih izazova u liječenju ovih pacijenata. S obzirom na veličinu problema i neizvjesnosti, te trenutne kontroverze u okviru postojećih dokaza, Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) okupio je globalni panel multidisciplinarne kliničke i naučne ekspertize za kontroverznu konferenciju o onkonefrologiji kako bi se identificirala ključna pitanja upravljanja u nefrologije relevantne za pacijente sa malignitetom. Ovaj izvještaj pokriva razmatrane kontroverze bolesti kod hematoloških maligniteta, kao i raka poslijetransplantacija bubrega. Također se razmatra i pregled budućih istraživačkih prioriteta.

Rak postaje prepoznat kao glavna komplikacija kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD). Veličina povećanog rizika varira u zavisnosti od težine CKD, a najveći rizik je među njimaprimaoci transplantacije bubrega. Uvjerljivi dokazi iz longitudinalnih opservacijskih analiza sugeriraju da je višak rizika od raka i smrti uzrokovane rakom kod primalaca transplantiranog bubrega najmanje 2-puto veći od opće populacije koja odgovara spolu i starosti.1,2 Konkretno, višak rizika od karcinoma povezanih s virusima, kao što su limfoproliferativna bolest i Kaposi sarkom, je više od 10- puta.1 Hematološki ili onkološki malignitet je također povezan s mnoštvom problema s bubrezima, kao što su CKD, akutna ozljeda bubrega (AKI), poremećaji elektrolita, glomerulonefritis i trombotička trombocitopenična purpura. I CKD i AKI mogu biti uzrokovani procesima povezanim sa malignitetom ili tretmanima za njega.

Kod pacijenata sa hematološkim malignitetima, CKD može biti rezultat direktne ozljede stanicama raka ili indirektne ozljede putem imunološki posredovanih mehanizama, kao što se javlja kod membranske nefropatije.4 AKI kod pacijenata sa malignitetom može biti uzrokovan limfomatoznom infiltracijom bubrega, cast nefropatijom kod višestrukih mijelom i monoklonalne gamopatije i sindrom lize tumora (TLS), a oni se javljaju uglavnom kod maligniteta sa visokim opterećenjem tumora i brzim preokretom ćelija.4–6 Kod pacijenata liječenih transplantacijom hematopoetskih stanica, postoji nekoliko jedinstvenih uzroka i AKI i CKD.7 Rizik od AKI može potencirati nekoliko faktora: dehidracija zbog povraćanja, dijareja, opstrukcija urinarnog trakta, poremećaji tekućine i elektrolita, primjena kontrastnog sredstva, nesteroidni protuupalni lijekovi, nefrotoksični antibiotici i renalna toksičnost hemoterapeutskih lijekova. ili ciljane lijekove.4–6 Incidencija AKI kod pacijenata sa hematološkim malignitetom visokog stupnja bila je e. procijenjen na čak 68,5 posto prema kriterijima RIFLE (rizik, ozljeda, kvar, gubitak funkcije, krajnji stadijumbolest bubrega [ESKD]), with >90 posto slučajeva je rezultat hipoperfuzije, akutne tubularne nekroze, TLS-a, nefrotoksina ili hemofagocitne limfohistiocitoze.

Poboljšani ishodi raka kroz bolju dijagnostiku i personalizirane terapije, kao što su selektivni lijekovi usmjereni na genom i imunitet, rezultirali su rastućom populacijom preživjelih od raka9 koji su pod povećanim rizikom od bolesti bubrega. Briga o onkološkim pacijentima je postala specijaliziranija i interdisciplinarna, trenutno zahtijevajući suradnju između specijalista iz nefrologije, transplantacijske medicine, medicinske onkologije, intenzivne njege, kliničke farmakologije/farmacije i palijativnog zbrinjavanja, pored hirurga i urologa. Za identifikaciju ključnih problema upravljanja u nefrologiji relevantnih za pacijente sa malignitetom, KDIGO (Bolest bubrega: Improving Global Outcomes) okupio je globalni panel multidisciplinarne kliničke i naučne ekspertize kako bi sazvao kontroverznu konferenciju o onko-nefrologiji u Milanu, Italija, u decembru 2018. Ovaj izvještaj se bavi pitanjima vezanim za bubrege kod hematoloških maligniteta i raspravlja o tereturak u bubrezimaprimaoci transplantacije.

BOLESTI BUBREGA U HEMATOLOGIJI

Prepoznavanje i prevencija sindroma lize tumora

TLS je hemato-onkološka hitna situacija koja je rezultat spontane ili kemoterapije izazvane smrti tumorskih ćelija. Može se klasificirati kao laboratorijski ili klinički oblik u kojem metabolički poremećaji mogu nadvladati homeostatski kapacitet i imati ozbiljne kliničke posljedice. Razvoj novih onkoloških lijekova nadmašio je istraživanja u vezi s TLS-om, pa stoga učestalost i prevalencija TLS-a nisu dobro definirani. Na rizik od TLS-a utiču tip tumora, opterećenje tumorom, karakteristike pacijenta i vrsta terapije. Uobičajena definicija TLS10 sadrži zastarjelu komponentu ozljede bubrega koju treba ažurirati kako bi odražavala trenutnu definiciju KDIGO AKI.11

Da bi se procijenio rizik od TLS-a, potrebno je mjeriti elektrolite (natrij, kalij, fosfor, magnezij i kalcij), procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) i mokraćnu kiselinu kod svih pacijenata na početku. Učestalost laboratorijskih mjerenja ovisi o profilu rizika. Prediktivna uloga početne mokraćne kiseline za TLS je trenutno nepoznata. Uz proširenu dostupnost nekoliko novih proizvoda koji ciljaju na molekularne i imunološke ćelije bazirane na agensima, kao što su monoklonska antitela, inhibitori kinaze zavisne od ciklina, inhibitori proteasoma, pro-apoptotički agensi i himerični antigen receptor (CAR)–T ćelije, spektar neoplazme s rizikom od TLS-a se šire i sada uključuju kroničnu limfocitnu leukemiju, kroničnu mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom i nekoliko solidnih tumora.

Inhibitori ksantin oksidaze (XOI) su klasa izbora za prevenciju TLS-a, iako doza i ciljni nivo mokraćne kiseline nisu definisani (Tabela 114-16).17 Za utvrđene pacijente sa TLS-om sa normalnimfunkciju bubrega, alopurinol je preferirani XOI. Febuksostat je alternativa za snižavanje mokraćne kiseline; u ispitivanju FLORENCE, 1 fiksna doza febuksostata započeta 2 dana prije početka kemoterapije i nastavljena samo 7 do 9 dana postigla je značajno bolju kontrolu mokraćne kiseline u serumu u usporedbi s alopurinolom, uz uporedivo očuvanje funkcije bubrega i sigurnosni profil. Za duže tretmane (kao kod gihta), sigurnosni profil febuksostata ostaje neizvjestan. Kratka primjena febuksostata može biti dobra alternativa, posebno imajući u vidu da je brz odgovor mokraćne kiseline u serumu moguće postići. Iako je febuksostat sada generički i njegova cijena je smanjena, i dalje je skuplji od alopurinola, što čini cijenu faktorom u mnogim regijama. Alternativno, rasburikaza je vrlo efikasan tretman za TLS,19 iako njena optimalna doza i učestalost nisu poznate, a dostupnost i cijena mogu biti previsoki. Nedavni izvještaji pokazuju da je jednokratna doza rasburikaze efikasna u prevenciji i upravljanju TLS-om,20 što bi moglo proširiti dostupnost. Sekvencijalna terapija rasburikazom i XOI se pokazala efikasnom.21

Dokazi o prevenciji TLS-a su ograničeni. U ispitivanjima akutnih leukemija, prijavljene stope TLS-a bile su 42 posto i 53 posto s alvocidibom (sa sekvencijalnim citarabinom i mitoksantronom) i 15 posto s dinaciklibom. Venetoclax ima najveći pridruženi rizik za izazivanje TLS-a kod kronične limfocitne leukemije (8,3 posto i 8,9 posto u 2 ispitivanja), dok je incidenca TLS-a #5 posto kod brentuksimab vedotina (za anaplastični limfom velikih stanica), karfilzomiba i za multipli lenalidomid ( ), dasatinib (za akutnu limfoblastnu leukemiju) i oprozomib (za različite hematološke maligne bolesti).22 Iako se još uvijek raspravlja o prediktivnoj ulozi početne mokraćne kiseline za TLS, smjernice za pedijatrijsku i odraslu TLS sugeriraju da rizik od razvoja TLS-a i bubrega događaji se povećavaju za 1.75- i 2.21- puta, respektivno, za svaki mg/dl povećanja mokraćne kiseline u serumu.

Problemi vezani za multipli mijelom

Ekstrakorporalni tretman za liječenje multiplog mijeloma cast nefropatije.

Ako se koriste ekstrakorporalni tretmani, potrebno je pratiti nivoe lakih lanaca bez seruma (FLC). Visoki nivoi FLC-a povezani su sa nižim preživljavanjem bez događaja i ukupnim preživljavanjem,24 dok brzo smanjenje FLC-a dovodi do poboljšanja rada bubrega i ukupnog preživljavanja.25 Potporne mjere i kemoterapiju uvijek treba započeti što je prije moguće, prije terapijske izmjene plazme (TPE) ili hemodijaliza visoke granične vrijednosti (HCO-HD). Nije poznato da li TPE poboljšava bubrege ili ukupni ishod kod pacijenata sa multiplim mijelomom sa visokim FLC (Tabela 1). Većina ispitivanja koja istražuju TPE kod gipsane nefropatije su iz ere pre bortezomiba, i nije jasno da li noviji agensi dovode do nižeg integrala koncentracije FLC tokom vremena. U ispitivanju objavljenom 1988. uključujući 29 učesnika, TPE je pokazao efikasnost u uklanjanju lakih lanaca iz cirkulacije i poboljšanju ishoda.26 Međutim, u većoj populaciji pacijenata koji su bili podvrgnuti kemoterapiji prije uvođenja bortezomiba (n=104), TPE nije uspio poboljšati kompozitnu krajnju tačku smrti, zavisnosti od dijalize ili brzine glomerularne filtracije<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">

Uloga nivoa FLC u započinjanju ili prekidu ekstrakorporalnih tretmana nije poznata. HCO-HD može efikasno ukloniti lake lance29 i pokazalo se da uklanja citotoksične agense30 i analgetike.31 Podaci iz nekontrolisanih studija sugerišu da upotreba HCO-HD može dovesti do poboljšanja bubrežnih krajnjih tačaka. Međutim, u studiji pacijenata sa nefropatijom od mijeloma liječenih kemoterapijskim režimom baziranim na bortezomibu, upotreba HCO-HD u poređenju sa konvencionalnom hemodijalizom nije rezultirala statistički značajnom razlikom u neovisnosti o hemodijalizi nakon 3 mjeseca.34 Tokom {{ 9}}godišnje praćenje 90 pacijenata uključenih u otvoreno, 2. fazu, randomizirano kontrolirano ispitivanje EuLITE,35 98 i prijavljena su 82 ozbiljna neželjena događaja u HCO-HD i hemodijalizi visokog efluksa (HF- HD) grupe, respektivno. Najčešći ozbiljni neželjeni događaji bili su infekcije, kardiovaskularni i trombotički događaji, te događaji vezani za mišićno-koštani sistem. Tokom prvih 90 dana, prijavljeno je 26 infekcija (uključujući 14 pluća) u HCO-HD grupi, a 13 infekcija (uključujući 3 pluća) je prijavljeno u HF-HD grupi.35 Ovi rezultati zajedno ne podržavaju početak HCO -HD faza 3 studije. S obzirom na potrebu da se poboljšaju terapijske strategije kod mijelom cast nefropatije, kombinovanje efikasnih tehnika uklanjanja FLC-a sa efikasnom ali podnošljivom hemoterapijom zahteva dalje istraživanje.

Izvještaj o životinjskim modelima iz 2012. identificirao je kompetitivni inhibitor cikliziranog peptida koji ometa vezivanje lakih lanaca s Tamm-Horsfall proteinom,36 što bi moglo utiriti put za eliminaciju potrebe za ekstrakorporalnom eliminacijom. Međutim, studije na ljudima tek treba da se sprovedu.

Liječenje bolesti kostiju povezanih s multiplim mijelomom. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 ml/min na 1,73 m2. Podaci iz dvanaestomjesečne studije pokazuju da se pamidronat može koristiti i kod pacijenata na hemodijalizi.37

Biranje između terapije bisfosfonatima ili denosumabom.Za novodijagnosticirani multipli mijelom, denosumab nije inferioran u odnosu na zoledronat u vremenu do događaja povezanih sa skeletom i ima nižu renalnu toksičnost.38 Međutim, postoje ograničeni podaci koji podržavaju neinferiornost sigurnosti denosumaba u odnosu na alendronat kod pacijenata na hemodijalizi, posebno u vezi sa rizikom od teške hipokalcemije.39 Anegdotski podaci ukazuju da isto važi i za peritonealnu dijalizu.40 Treba ispitati da li je bisfosfonat povezan sa štetnim rizicima (Tabela 1).

Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 mg/l 10. dana nakon transplantacije povezano je sa značajno smanjenom vjerovatnoćom akutne bolesti transplantata protiv domaćina nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.41 Nije jasno da li ima bilo kakvu ulogu biopsija bubrega kod pacijenata sa AKI koji uzimati inhibitore kalcineurina.

Budući da inhibitori kalcineurina mogu uzrokovati trombotičku mikroangiopatiju povezanu s transplantacijom, slučajevi hipertenzije, trombocitopenije i povišene laktat dehidrogenaze trebali bi potaknuti sumnju na trombotičku mikroangiopatiju.

Uloga biopsije bubrega u terapiji oporavka bubrega kod gips nefropatije

Biopsija bubrega se preporučuje da se potvrdi gips nefropatija u AKI nakon početka kemoterapije. Ne treba odlagati terapiju dok se čekaju rezultati biopsije. Literatura ne podržava bilo kakvu zabrinutost da postoji povećan rizik od krvarenja u ovoj populaciji pacijenata.42

Udio nefropatije bez gipsa kod pacijenata sa sumnjom na gips nefropatiju nije poznat. Istražiti postoje li biomarkeri koji se mogu koristiti za predviđanje vjerovatnoće razvoja gips nefropatije može biti vrijedno truda. Međunarodna radna grupa za mijelom iz 2014. ažurirala je kriterijume za dijagnozu multiplog mijeloma, definisala je nefropatiju lakih lanaca kao događaj koji definiše mijelom i identifikovala validirane biomarkere maligniteta.43

Određivanje kojim pacijentima s monoklonskom gamopatijom od značaja za bubrege treba ponuditi liječenje

Svim pacijentima sa monoklonskom gamopatijom od renalnog značaja (MGRS) i metom za hemoterapiju (npr. amiloidoza lakog lanca Ig, bolest taloženja lakog lanca, C3 glomerulopatija, posttransplantacioni limfoproliferativni sindromi, imunotaktoid, itd.) treba ponuditi lečenje. U konsenzusnom izvještaju Međunarodne istraživačke grupe za bubrege i monoklonalnu gamopatiju (IKMG),44 MGRS je redefiniran kao klonski proliferativni poremećaj koji proizvodi nefrotoksični monoklonski Ig i ne ispunjava prethodno definirane hematološke kriterije za liječenje specifičnog maligniteta. Dijagnoza bolesti povezane s MGRS postavlja se biopsijom bubrega i studijama imunofluorescencije kako bi se identificirali monotipski depoziti Ig (iako su ovi depoziti minimalni kod pacijenata sa C3 glomerulopatijom ili trombotičkom mikroangiopatijom). Shodno tome, IKMG preporučuje izvođenje biopsije bubrega u slučaju sumnje na MGRS; Elektroforezu i imunofiksaciju proteina seruma i urina, kao i analize serumskih FLC-a, također treba izvršiti kako bi se identificirao odgovorni monoklonski Ig. Konačno, potrebno je provesti aspiraciju koštane srži i biopsiju kako bi se identificirao limfoproliferativni klon. Protočna citometrija može biti od pomoći u identifikaciji malih klonova. Dodatni genetski testovi i FL fluorescentne in situ studije hibridizacije su od pomoći za identifikaciju klona i za generiranje preporuka za liječenje. Međutim, zamke postoje u svakom dijagnostičkom koraku, a i dalje je potreban visok stepen kliničke sumnje pri postavljanju dijagnoze MGRS.45 Indikacije i vrijeme za početak liječenja ostaju kontroverzni (Tabela 1), iako bi sve odluke trebale biti podijeljene između hematologa, nefrologa i pacijenata na multidisciplinaran način.

Hemoterapija za liječenje monoklonske gamopatije bubrežnog značaja

Liječenje MGRS općenito uključuje inhibitor proteasoma, iako je optimalna kombinacija agenasa nepoznata.46 Parametri za procjenu bubrežnog efekta promjene terapije u eGFR i stepena proteinurije.

Kandidatura za transplantaciju bubrega kod pacijenata sa mijelomom i amiloidozom na dijalizi Anegdotski izvještaji47 sugeriraju da se transplantacija bubrega može razmotriti nakon potpune remisije mijeloma48 i da se može nastaviti nakon potpune hematološke remisije amiloidoze. Međutim, optimalno trajanje remisije prije transplantacije nije poznato (Tabela 1). Odsustvo disfunkcije ekstrarenalnog organa zbog amiloida smatra se preduvjetom za transplantaciju. N-terminalni-pro-B tip natriuretski peptid kao marker srčane insuficijencije je od ograničene upotrebe u uznapredovaloj CKD.

Doziranje citotoksičnih sredstava kod pacijenata sa CKD G3b–G5D

Studije doziranja kod pacijenata sa CKD G3b–G5D nisu dio procesa za regulatorno odobrenje terapeutika ni u Sjedinjenim Državama ni u Europi. Stoga nedostaju podaci za određivanje optimalnog doziranja većine citotoksičnih agenasa kod pacijenata sa CKD G3b–G5D.49 Regulatorne agencije treba da se pozabave ovim pitanjem, a jedna strategija bi mogla biti da postmarketinške studije postanu obavezne (Tabela 1).

Uloga novih sorbentnih uređaja kod hematoloških/onkoloških pacijenata

Ne postoji dokazana korist od upotrebe novih sorbentnih uređaja kod hematoloških/onkoloških pacijenata.50 Nije poznato da li adsorbentni uređaji imaju prednost u odnosu na pristupe anti-interleukinski{1}} terapiji ili postoje indikacije za korištenje novih adsorbirajućih uređaja u postavljanje AKI stadijuma 3 sa potrebom za nadomjesnom terapijom bubrega.

Analgetici za dugotrajno liječenje boli u bolesnika s CKD s bolovima povezanim s rakom

Odgovarajuće liječenje boli kod pacijenata s rakom ostaje neriješeno pitanje. Neutemeljeno izbjegavanje opioida nije opravdano kod pacijenata sa malignim bolestima. Nesteroidni protuupalni lijekovi moraju se koristiti s oprezom kod pacijenata s uznapredovalom CKD ili s visokim rizikom za nju. Odnos koristi i rizika gabapentina i pregabalina treba procijeniti na individualnoj osnovi. Treba uzeti u obzir sve komponente smjernica Svjetske zdravstvene organizacije.

Određivanje koji pacijenti hematoloških karcinoma sa CKD mogu biti liječeni lijekovima koji stimuliraju eritropoetin

Kod pacijenata sa hematološkim karcinomom, status željeza treba optimizirati prije početka liječenja agensima koji stimuliraju eritropoetin (ESA). Podaci o potencijalnim štetnim efektima ESA kod pacijenata sa solidnim tumorima ne mogu se primijeniti na hematološke pacijente. Rizike od aktivnosti eritropoetina koje promovišu tumor treba odmjeriti u odnosu na koristi. Slično, ciljni nivoi hemoglobina su nejasni. Noviji oralni ESA nisu evaluirani u ovoj populaciji pacijenata.

Donošenje odluke o započinjanju ili prekidu nadomjesne terapije bubrega

Očekivanja o tome šta dijaliza može razumno postići kod pacijenata s hematološkim karcinomom često su nerealno visoka među pacijentima i njihovim skrbnicima52; procjena ukupne prognoze zasnovana na sveobuhvatnom statusu svakog pacijenta (uključujući starost, stanje performansi, slabost, pothranjenost, komorbiditete i istodobne lijekove) je stoga obavezna. Interdisciplinarni timski pristup i poboljšana komunikacija između hematologa/onkologa i nefrologa su neophodni da bi se olakšala rasprava o tome da li započeti terapiju zamjene bubrega. Empatična komunikacija informacija s pacijentima korištenjem zajedničkog pristupa donošenju odluka tada može dovesti do informirane odluke koja poštuje autonomiju pacijenta i koja je u skladu s pacijentovim ciljevima i ličnim vrijednostima.

Prediktori kratkoročnog preživljavanja nakon početka terapije zamjene bubrega nisu dostupni za pacijente s hematološkim karcinomom. Ne započeti terapiju zamjenom bubrega je valjan pristup, jer ishodi mogu biti slični dijaliznoj terapiji uz bolji kvalitet života. Generalno, napredne direktive se nedovoljno koriste i moguće je da bi savjetovanje o naprednim direktivama mogla biti efikasna strategija za izbjegavanje donošenja odluka u vanrednim okolnostima.

Za pacijente koji ne započinju dijalizu ili prekidaju dijalizu, treba razmotriti i ponuditi palijativnu njegu. Drugi mogući pristup je probni period zamjenske terapije bubrega u jedinici intenzivne njege.

RAK KOD PRIMALCA TRANSPLANTACIJE BUBREGA Epidemiologija

Robusni i uvjerljivi podaci iz registra ukazuju da je ukupan rizik od raka uprimaoci transplantacije bubregaje povećana za najmanje 2- do 2.5- puta u poređenju sa općom populacijom koja odgovara starosti i spolu (tabela 21,2,54–64).1,54–56 Pacijenti koji imaju najveći povećan rizik su oni sa virusom povezanim karcinomom kao što je Kaposijev sarkom (20- puta), rak grlića materice (5- do 10- puta) i limfoproliferativna bolest nakon transplantacije.1,54 Ostalo maligni tumori solidnih organa kao što su kolorektalni karcinomi i karcinom pluća (otprilike 2- do 3-put) imaju skroman porast incidencije u poređenju sa opštom populacijom koja odgovara starosti i spolu.1,54 Drugi karcinomi, kao što su dojke i prostate, ne predstavljaju preveliki rizik među primaocima transplantacije. Budući da je povećan rizik od karcinoma također dokazan kod pacijenata na dijalizi i onih s CKD rane do umjerene težine, povećano opterećenje karcinoma u postavkama CKD-a vjerovatno nije povezano samo s imunosupresijom, već može biti vođeno i stanjima povezanim s CKD, kao što su uremija i hronična upala.57,59,62

Rak je vodeći uzrok smrti među primaocima transplantacije.2 Podaci ukazuju da je rizik od smrti u populaciji transplantiranih povećan za najmanje 2- do 3- puta u poređenju sa općom populacijom koja odgovara starosti i spolu. 63 Uzroci povećanog rizika su nejasni, ali mogu biti rezultat povećane incidencije karcinoma, razlika u biologiji tumora u kontekstu imunosupresije i/ili razlika u kemoterapijskom pristupu, posebno među primaocima s koegzistirajućim komorbiditetima. Povećani rizik od raka i smrti povezanih s rakom uočen u populacijama s transplantacijom pripisuje se pretežno virusnim karcinomima, kao što su limfoproliferativna bolest nakon transplantacije (Epstein-Barr virus), Kaposi sarkom, primarni efuzijski limfom (humani herpesvirus 8), koža , orofarinksa, krajnika, anogenitalnog karcinoma (cerviksa, vagine, vulve, anusa, penisa [humani papiloma virus]), karcinoma Merkelovih ćelija (poliomavirus Merkelovih ćelija) i hepatocelularnog karcinoma (virus hepatitisa B i C).

Epidemiološki podaci o incidenci i ishodima transplantiranih pacijenata sa karcinomom zasnovani su na analizama opservacijskog registra. Izvještavanje ovim registrima je uglavnom dobrovoljno, a postavljaju se i pitanja u vezi sa njihovom potpunošću.60 Posebna zabrinutost se odnosi na način na koji su rezultati utvrđeni; da li su podaci tačno iu potpunosti prijavljeni; nedostatak detalja koji se odnose na histologiju, stadijum i dugoročne ishode; nedostatak čvrstog referentnog standarda—na primjer, povezivanje podataka sa registrima raka gdje je prikupljanje podataka obavezno; i nedostatak univerzalnog sistema kodiranja koji definiše ishod raka. Većina registara primaoca transplantacije razvijena je u zemljama sa visokim dohotkom. Ključno je podržati razvoj robusnih i transparentnih registara dijalize i transplantacije u zemljama sa niskim do srednjim prihodima. Mogućnosti i prioriteti istraživanja navedeni su u tabeli 3.

Prenos karcinoma od donora kod primaoca transplantacije

Prijenos raka od donora je rijedak. Procijenjena stopa prijenosa bolesti (i sa živih i sa umrlih donora) varira između 1 i 2 slučaja po 10,000 primaoca transplantiranih organa, iako ove procjene podliježu pristrasnosti u prijavljivanju58 i mogu u manjoj mjeri predstavljati stvarnu bolest incidencija. Rizik od prijenosa bolesti ovisi o vrsti raka, u rasponu od manje od 0,1 posto među neinvazivnim in situ karcinomima do više od 10 posto među malignim karcinomima kao što su melanomi.2 Iako je prijenos bolesti rijedak, može biti razoran događaj za pacijente, njihove porodice i timove za transplantaciju jer su prognoze primalaca sa bolešću koju prenose donori generalno loše.65 Smrtni slučajevi povezani sa bolešću koju prenose donori često se izvještavaju u medijima, što izaziva zabrinutost i strah u zajednici .

Transplantacija kod pacijenata sa prethodnom anamnezom raka

Preporuke za prihvatljivost za transplantaciju kod pacijenata sa prethodnim rakom navode da potencijalni kandidati treba da budu u potpunoj remisiji nakon radikalne onkološke terapije, bez dokaza o aktivnoj bolesti. Međutim, preporučeno vrijeme čekanja prije stavljanja na listu značajno varira između smjernica.66 Postoje ograničeni kvalitetni dokazi koji usmjeravaju donošenje odluka. Vrijeme čekanja od potpune remisije do uvrštavanja na listu treba ovisiti o rizicima od recidiva bolesti i preživljavanja nakon toga. Nedavni sistematski pregledi opservacijskih studija su pokazali da je višak rizika od smrti od karcinoma specifičan među primaocima sa prethodnom anamnezom raka najmanje 3-puto veći od onih bez prethodne anamneze raka.67 Podaci koji se pojavljuju sugeriraju da vrijeme čekanja nije ključna determinanta za recidiv bolesti nakon transplantacije68; međutim, takve podatke treba tumačiti s oprezom jer su podložni potencijalnoj pristrasnosti odabira i efektima ere.

S obzirom na promjenjive karakteristike pacijenata i pojavu novih terapija kao što su ciljane terapije, inhibitori kontrolnih tačaka ili kombinacija 2 za onkološko liječenje, kriteriji za uvrštavanje na popis ne bi trebali biti fiksni, kao što je to u prošlosti rađeno (Slika 1).69 Radije, Kriteriji bi trebali biti dinamični i personalizirani te bi trebali uzeti u obzir preferencije pacijenata i potencijalne kompromise između kvalitete života i poboljšanja preživljavanja transplantacijom, vjerojatnosti prerane smrti tijekom dijalize i rizika od ponovnog pojavljivanja bolesti i smrti od raka nakon transplantacije.

Skrining raka kod primalaca transplantiranih bubrega

Transplantacijski skrining pruža priliku za otkrivanje i liječenje premalignih lezija. Trenutne smjernice za skrining u transplantiranoj populaciji su u velikoj mjeri ekstrapolirane i usvojene iz opće populacije, i ne postoje dokazi zasnovani na ispitivanjima koji bi ih podržali.70,71 Štete, učinak testa i koristi koje nastaju skriningom u populaciji transplantiranih su vjerovatno da se razlikuju od onih u opštoj populaciji. Nedavna studija skrininga kolorektalnog karcinoma korištenjem jednokratnih fekalnih imunohemijskih dijagnostičkih testova kod pacijenata sa CKD (uključujući primaoce transplantiranog bubrega) pokazala je povoljan učinak, ali velike komplikacije nakon kolonoskopije su velike.72 Također postoje značajne varijacije u praksi skrininga u svim glavnim transplantacijskih centara širom svijeta. Programi skrininga zasnovani na populaciji za rak grlića materice, debelog crijeva, dojke i prostate univerzalni su u većini zemalja s visokim dohotkom. S obzirom na povećani rizik od drugih vrsta raka, kao što su rak bubrega, limfoproliferativna bolest nakon transplantacije i rak pluća i kože, rutinski skrining za ove vrste raka provodi se u mnogim centrima širom svijeta. Međutim, dokazi koji podržavaju učestalost, modalitet i ciljnu populaciju za skrining su neizvjesni.

Kolonoskopije obradi su visoke.72 Takođe postoje značajne varijacije u praksi skrininga u velikim centrima za transplantaciju širom svijeta. Programi skrininga zasnovani na populaciji za rak grlića materice, debelog crijeva, dojke i prostate univerzalni su u većini zemalja s visokim dohotkom. S obzirom na povećani rizik od drugih vrsta raka, kao što su rak bubrega, limfoproliferativna bolest nakon transplantacije i rak pluća i kože, rutinski skrining za ove vrste raka provodi se u mnogim centrima širom svijeta. Međutim, dokazi koji podržavaju učestalost, modalitet i ciljnu populaciju za skrining su neizvjesni.

Uprkos trenutnim preporukama za skrining, usvajanje rutinskog skrininga dojki i grlića materice u transplantiranoj populaciji i dalje je nisko.73 Razlozi za nizak unos su višefaktorni. Kvalitativni rad je pokazao da su pacijenti svjesni svoje podložnosti većem riziku od raka, ali također daju prioritet drugim pitanjima povezanim s njihovim bubrežnom bolešću i alograftima.74 Oni su također zabrinuti zbog potencijalne štete i troškova povezanih s rutinskim testiranjem.75,76 Kvalitet potrebni su dokazi u vezi sa rutinskim skriningom drugih tipova raka. Nekoliko prijedloga za proširenje baze dokaza navedeno je u Tabeli 3.

Edukacija pacijenata

Obrazovne strategije za prevenciju raka među primaocima transplantacije postoje za karcinom kože, ali ne i za druge tipove raka čvrstih organa. Edukacija pacijenata treba započeti rano, što znači prije ili tokom identifikacije progresivne HBB. Obrazovni program također treba uvažavati perspektive i preferencije pacijenata. Web stranice e-zdravstva mogle bi poslužiti za pružanje temeljnog obrazovanja na osnovnom nivou čitanja.

Liječenje raka nakon transplantacije bubrega

Liječenje raka nakon transplantacije bubrega je složeno. Za pacijente koji razviju rak nakontransplantacija bubrega, pristup se tradicionalno fokusirao na smanjenje ukupne imunosupresije, uz primjenu hemoterapijskih agenasa pod kontrolom medicinskog onkologa. Smanjenje doze imunosupresije nakon transplantacije vjerovatno ovisi o vrsti raka, stadijumu i mnogim drugim faktorima. Međutim, ovaj pristup treba pažljivo izbalansirati s rizikom od odbacivanja alografta. Nedostaju podaci zasnovani na prospektivnim ispitivanjima koji bi informirali o upravljanju imunosupresijom, uključujući smanjenje doze i/ili prestanak imunosupresije. Cilj inhibitora rapamicina kod sisara (sirolimus i everolimus) može imati obećavajuću ulogu u liječenju karcinoma nakon transplantacije (posebno kod nemelanocitnih karcinoma kože i Kaposijevih sarkoma), zbog njihovog istovremenog imunosupresivnog i antikancerogenog djelovanja.

Nove ciljane terapije protiv raka, uključujući inhibitore kontrolnih tačaka i druge imunoterapije, sada su dostupne za liječenje uznapredovalog stadijuma solidnih organa i hematoloških maligniteta. Za više tipova tumora, ova sredstva imaju veću efikasnost od standardnih citotoksičnih terapija. Međutim, većina interventnih ispitivanja u kojima se procjenjuje efikasnost novih agenasa isključila je primaoce transplantata. Profili sigurnosti i efikasnosti ovih agenasa u imunosupresivnim populacijama nisu poznati. Konkretno, postoje izvještaji o slučajevima i serije koje sugeriraju da upotreba anti-PD1, antigena 4 povezanog s citotoksičnim T-limfocitima i drugih imunomodulatora kod primatelja transplantata može dovesti do akutnog odbacivanja alografta.80–83 Ovo ostaje kontroverzno pitanje jer postoji su drugi izvještaji o slučajevima u kojima upotreba everolimusa umjesto inhibitora kalcineurina nije spriječila odbacivanje alografta kod pacijenata koji su primali ipilimumab ili pembrolizumab.

Razvoj globalnog kolaborativnog registra raka mogao bi omogućiti razmjenu podataka i mogućnosti za industrijsko partnerstvo i uključivanje pacijenata u klinička ispitivanja novih terapija protiv raka.

ZAKLJUČAK

Učesnici konferencije istakli su važnost saradnje između specijalista nefrologije, hematologije/onkologije i transplantacije, kao i farmaceuta, u kliničkoj njezi i kliničkim ispitivanjima.

Unatoč svojoj učestalosti, AKI je jedna komponenta TLS-a za koju nije poznata optimalna profilaksa i liječenje i diferencijalna upotreba XOI i rasburikaze. Nedostatak podataka o doziranju i toksičnosti za stare i nove lijekove koji se koriste za hematološke i onkološke bolesti rezultirao je akutnim i kroničnim oštećenjem bubrega. Farmaceutske kompanije trebale bi uložiti neodgovarajuće postmarketinške studije kako bi poboljšale našu sposobnost smanjenja štetnih učinaka na bubrege bez ugrožavanja efikasnosti liječenja. Multipli mijelom je jedno od glavnih hematoloških bolesti koje dovode do kronične ovisnosti o dijalizi. Ekstraktorski realni i farmakološki pristupi moraju biti optimizirani kako bi se smanjilo oštećenje bubrega i potreba za dijalizom. Iako je prijenos karcinoma od donatora bubrega rijedak, obavezno je da se svi preminuli i živi potencijalni davaoci pregledaju na maligne bolesti. Kod potencijalnih kandidata za transplantaciju s anamnezom raka, preporučuju se periodi čekanja nakon remisije raka. Skrining karcinoma nakon transplantacije treba biti prilagođen pojedinačnom pacijentu. Skrining za rak bubrega, posttransplantacijsku limfoproliferativnu bolest i rak pluća i kože trebalo bi provoditi u transplantacijskim centrima širom svijeta. Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom kod kojih je dijagnosticiran rak, liječenje je manje učinkovito nego u općoj populaciji. Trenutna klinička praksa oslanja se na dokaze iz opservacijskih studija i analiza registra, ali proces prikupljanja podataka i njegov kvalitet zahtijevaju poboljšanje. Potrebna su dalja istraživanja mehanizama patogeneze raka, korisnosti skrininga raka i efekata različitih režima imunosupresije.

DODATAK

Ostali učesnici konferencije

Ali K. Abu-Alfa, Liban; Hatem Amer, SAD; Gernot Beutel, Njemačka; Jeremy R.Chapman, Australija; Xiaohong Chen, Kina; Jerzy Chudek, Poljska; Laura Cosmai, Italija; Romano Danesi, Italija; Filippo De Stefano, Italija; Kunitoshi Iseki, Japan; Edgar A. Jaimes, SAD; Kenar D. Jhaveri, SAD; Artur Jurczyszyn, Poljska; RümeyzaTuran Kazancioglu, Turska; Abhijat Kitchlu, Kanada; Christian Kollmannsberger, Kanada; Amit Lahoti, SAD; Yang Li, Kina; Manuel Macía, Španija; Takeshi Matsubara, Japan; Dionysios Mitropoulos, Grčka; Eisei Noiri, Japan; Mark A. Perazella, SAD; Pierre Ronco, Francuska; Mitchell H. Rosner, SAD; Maria Jose SolerRomeo, Španija; Ben Sprangers, Belgija; Walter M. Stadler, SAD; Paul E. Stevens, Ujedinjeno Kraljevstvo; Vladimír Tesar, Češka Republika; Verônica Torres da Costa eSilva, Brazil; David H. Vesole, SAD; Anitha Vijayan, SAD; Ond rej Viklický, Češka; Biruh T. Workeneh, SAD; Motoko Yanagita, Japan; Elena Zakharova, Ruska Federacija.

REFERENCE

1. Vajdić CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Incidencija raka prije i nakon transplantacije bubrega. JAMA. 2006;296:2823–2831.

2. Au E, Wong G, Chapman JR. Rak kod primaoca transplantacije bubrega. Nat Rev Nephrol. 2018;14:508–520.

3. Malyszko J, Kozlowski L, Kozlowska K, et al. Rak i bubreg: opasne veze ili cijena plaćena za napredak medicine? Oncotarget. 2017;8:66601–66619.

4. Jhaveri KD, Shah HH, Calderon K, et al. Glomerularne bolesti koje se vide s rakom i kemoterapijom: narativni pregled. Kidney Int. 2013;84:34–44.

5. Pierson-Marchandise M, Gras V, Morgan J, et al. Lijekovi koji najčešće izazivaju akutnu ozljedu bubrega: studija farmakovigilancije u bazi podataka. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:1341–1349.

6. Lam AQ, Humphreys BD. Jednokratna nefrologija: AKI kod pacijenata sa rakom. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1692–1700.

7. Renaghan AD, Jaimes EA, Malyszko J, et al. Akutna ozljeda bubrega i CKD povezana s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Clin J Am SocNephrol. 2020;15:289–297.

8. Canet E, Zafrani L, Lambert J, et al. Akutna ozljeda bubrega kod pacijenata s novodijagnosticiranim hematološkim malignitetima visokog stupnja: utjecaj na remisiju i preživljavanje. PLoS One. 2013;8:e55870.

9. Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Globalna incidencija i stope smrtnosti od raka i trendovi – ažuriranje. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25:16–27.

10. Kairo MS, Bishop M. Sindrom lize tumora: nove terapijske strategije i klasifikacija. Br J Haematol. 2004;127:3–11.

11. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Dijagnoza, evaluacija i liječenje akutne ozljede bubrega: sažetak KDIGO (1. dio). Crit Care. 2013;17:204.

12. Howard SC, Jones DP, Pui CH. Sindrom lize tumora. N Engl J Med.2011;364:1844–1854.

13. McBride A, Trifilio S, Baxter N, et al. Upravljanje sindromom lize tumora u eri novih terapija raka. J Adv Pract Oncol. 2017;8:705–720.

14. Voelker R. Još jedno upozorenje za febuksostat. JAMA. 2019;321:1245.

15. Bridoux F, Chevret S, Fermand JP. Hemodijaliza visoke granice kod nefropatije sa mijelom gipsa: potrebno je dalje ispitivanje. Lancet Haematol.2019;6:e347.

16. Mazali FC, Johnson RJ, Mazzali M. Upotreba sredstava za snižavanje mokraćne kiseline ograničava eksperimentalnu ciklosporinsku nefropatiju. Nephron Exp Nephrol. 2012;120: e12–e19.

17. Bellos I, Kontzoglou K, Psyrri A, Pergialiotis V. Primjena febuksostata za prevenciju sindroma tumorske lize: meta-analiza. J Clin Pharm Ther. 2019;44:525–533.

18. Spina M, Nagy Z, Ribera JM, et al. FIRENCA: randomizirana, dvostruko slijepa, ključna studija faze III febuksostata u odnosu na alopurinol za prevenciju sindroma lize tumora (TLS) kod pacijenata sa hematološkim malignitetima sa srednjim do visokim TLS rizikom. Ann Oncol. 2015;26:2155–2161.

19. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. Nasumično ispitivanje jedne doze rasburikaze u odnosu na petodnevne doze kod pacijenata s rizikom od sindroma lize tumora. Ann Oncol. 2012;23:1640–1645.

20. Nauffal M, Redd R, Ni J, et al. Jedna 6-mg doza rasburikaze: iskustvo u velikom akademskom medicinskom centru. J Oncol Pharm Pract.2019;25:1349–1356.

21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al. Kontrola mokraćne kiseline u plazmi kod odraslih sa rizikom od sindroma lize tumora: efikasnost i sigurnost same rasburikaze i rasburicaze praćene alopurinolom u poređenju sa samim alopurinolom – rezultati multicentrične studije faze III. J Clin Oncol. 2010; 28: 4207–4213.

22. Howard SC, Trifilio S, Gregory TK, et al. Sindrom lize tumora u eri novih i ciljanih agenasa kod pacijenata sa hematološkim malignitetima: sistematski pregled. Ann Hematol.2016;95:563–573.

23. Coifier B, Altman A, Pui CH, et al. Smjernice za liječenje sindroma lize tumora kod djece i odraslih: pregled zasnovan na dokazima. J Clin Oncol. 2008;26:2767–2778.

24. Snožek CL, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Prognostička vrijednost omjera lakog lanca bez seruma kod novodijagnostikovanog mijeloma: predložena inkorporacija u međunarodni sistem staginga. Leukemija. 2008;22: 1933–1937.

25. van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K, et al. Visoki nivoi lakog lanca bez seruma i njihovo brzo smanjenje kao odgovor na terapiju definišu agresivni podtip multiplog mijeloma sa lošom prognozom. Krv. 2007;110:827–832.

26. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G. Ispitivanje kontrolirane izmjene plazme kod akutnog zatajenja bubrega zbog multiplog mijeloma. Kidney Int. 1988;33: 1175–1180.

27. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, et al. Izmjena plazme kada se mijelom manifestira kao akutno zatajenje bubrega: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Ann Intern Med. 2005;143:777–784.

28. Kanda M, Sanada S, Kowata H, et al. Poboljšanje funkcije bubrega uz molekularno-selektivnu izmjenu plazme u bolesnika s multiplim mijelomom Bence-Jones tipa. Ther Apher Dial. 2016;20:420–422.

29. Mene P, Giammarioli E, Fofi C, et al. Uklanjanje lakih lanaca bez seruma HFR hemodijafiltracijom kod pacijenata s multiplim mijelomom i akutnom ozljedom bubrega: serija slučajeva. Bubrežni krvni pritisak Res. 2018;43:1263–1272.

30. Eden G, Kühn-Velten WN, Hafer C, Kielstein JT. Pojačana eliminacija ciklofosfamida hemodijalizom visoke granične vrijednosti: farmakokinetika jednokratne doze kod pacijenata s gips nefropatijom. BMJ Case Rep. 2018;bcr-2017-221735.

31. Arelin V, Schmidt JJ, Kayser N, et al. Uklanjanje metadona produženom dijalizom pomoću dijalizatora visoke granične vrijednosti: implikacije za liječenje predoziranja i za liječenje boli kod pacijenata koji su podvrgnuti uklanjanju lakog lanca. Clin Nephrol. 2016;85:353–357.

32. Gerth HU, Pohlen M, Görlich D, et al. Utjecaj visoko granične dijalize na oporavak bubrega kod pacijenata s multiplim mijelomom ovisnim o dijalizi: rezultati studije slučaj-kontrola. PLoS One. 2016;11. e0154993.

33. Buus NH, Rantanen JM, Krag SP, et al. Hemodijaliza pomoću visoke granice

filteri kod cast nefropatije lakog lanca. Blood Purif. 2015;40:223–231.

34. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B, et al. Učinak hemodijalize s visokim graničnim vrijednostima naspram konvencionalne hemodijalize na neovisnost hemodijalize među pacijentima s mijeloma cast nefropatijom: randomizirano kliničko ispitivanje.JAMA. 2017;318:2099–2110.

35. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V, et al. Visoka granična vrijednost naspram high-flux hemodijalize za mijeloma cast nefropatiju kod pacijenata koji primaju kemoterapiju baziranu na bortezomibu (EuLITE): faza 2 randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Haematol. 2019;6:e217–e228.

Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Ključna uloga signala apoptoze-