Starenje moždanih ćelija izazvano jonizujućim zračenjem i potencijalni osnovni molekularni mehanizmi, 4. dio

3.5. Upala
Upala je odbrambeni odgovor u tijelu. Hronična upala je povezana s nastankom i/ili napredovanjem raznih bolesti, kao što su lezije povezane sa starenjem i neurodegenerativne bolesti [177,178].

Upala je prirodni odgovor tijela na borbu protiv patogena i ozljeda, ali dugotrajna kronična upala može imati negativne učinke na zdravlje. Općenito se vjeruje da je upala povezana samo s fizičkom bolešću, ali nedavna istraživanja su pokazala da upala može biti povezana i s ljudskim pamćenjem.

Veliki broj studija je pokazao da kronična upala ima veliki utjecaj na mozak, što dovodi do smrti neurona, oštećenja strukture mozga i sinaptičkog pada. A sve su to povezane sa opadanjem pamćenja i kognitivnim opadanjem. Stoga ljudi moraju obratiti pažnju na kontrolu upalnog odgovora tijela kako bi poboljšali svoje pamćenje i kognitivne sposobnosti.

Odnos između upale i pamćenja može se analizirati s više aspekata. Prvo, upala dovodi do smrti neurona, što utiče na formiranje i zadržavanje sjećanja. Drugo, upala može dovesti do smanjenja sinapsi, čime se smanjuje sposobnost prijenosa i primanja sjećanja. Treće, upala utječe na neurogenezu i procese oblikovanja kod odraslih, čime utječe na cjelokupnu funkciju mozga i kognitivne sposobnosti.

Da bismo izbegli posledice hronične upale, možemo preduzeti neke delotvorne mere. Prvo, održavajte zdrav način života, uključujući uravnoteženu prehranu, adekvatan san i umjereno vježbanje. Osim toga, izbjegavajte ovisnost o duhanu i alkoholu, jer ove tvari mogu povećati upalni odgovor u tijelu. Konačno, možemo odabrati i neku prirodnu hranu i začinsko bilje s protuupalnim djelovanjem, kao što su riblje ulje, kurkuma, susam, itd., kako bi nam pomogli u kontroli upalnog odgovora.

Općenito, upala je usko povezana s ljudskim pamćenjem i kognitivnim sposobnostima. Moramo biti svjesni opasnosti od upale i održavati zdrav način života kako bismo poboljšali svoje zdravlje i kvalitetu života. Pravilnom prehranom i načinom života možemo smanjiti upalni odgovor tijela i održati zdravo tijelo i bistar um. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite Znaj kratkoročno pamćenje kako poboljšati

IR inducira mikroglijalnu aktivaciju i oslobađanje upalnih citokina i hemokina. Upala je uobičajena karakteristika mikroglijalnog starenja i igra vitalnu ulogu u oštećenju mozga izazvanom zračenjem [179] i bolestima povezanim sa starenjem [55].

Kao što je ranije spomenuto, izloženost zračenju često dovodi do abnormalne mikroglijalne aktivacije, uzrokujući da ove stanice kontinuirano proizvode neurotoksične citokine, čiji se nivoi povećavaju s dozom zračenja [4]. DDR signalizacija također može biti posredovana parakrinim/sistemskim mehanizmima koji oblikuju sistemsko okruženje regulacijom popravke tkiva i imunoloških odgovora.

Sutvrđeni signali oštećenja DNK (telomereattrition) mogu uzrokovati da DDR šalje ekstracelularne signale i indukuje SASP [180–182]. DDR/SASP signalni put reguliše nekoliko bioaktivnih pro-upalnih medijatora, kao što su enzimi koji razgrađuju matriks faktora rasta interleukina-hemokina i ROS [183]. Štaviše, proinflamatorna transkripcija NF-kB i inflamasom su primarni faktori koji uspostavljaju. sekretom, dodatno naglašavajući funkcionalni doprinos ovog puta u odgovoru na ozljedu tkiva [184–186].

NF-kB transkripcija pokreće proizvodnju nekoliko inflamatornih karakteristika SASP-a, kao što su IL-6, IL-1 i TNF-, koji su vitalni autonomni ćelijski modulatori starenja [187,188]. Nadalje, pojedinačna doza 10-Gy-zračenja može povećati nivoe IL-6 i IL-8 u ljudskim endotelnim ćelijama in vitro [189].

Osim toga, uočeno je povišenje inflamatornih medijatora TNF-,IL-6 i IL-10 s povećanjem doze zračenja i starosti među preživjelim od atomskih bombi [190]. I IR i upala su povezani sa povećanje nivoa ROS u tkivima. U modelu ishemije udova miša, nađeno je da akutno zračenje sa dva Gy potiče regrutaciju mastocita i revaskularizaciju tkiva [191].

Visoke doze zračenja abdomena pacova dovodi do regrutacije neutrofila u ozračeno tkivo [192]. Mikroglija aktivirana zračenjem izražava inducibilnu NO sintazu i stvara velike količine NO, što dovodi do oksidativnog oštećenja toneurona. Osim toga, mikroglijalni receptori slični naplati (TLR) su uključeni u neuroinflamaciju, čime doprinose bolestima mozga povezanim sa starenjem [193].

Hronična upala može dovesti do prekomjerne proizvodnje ROS i RNS, što rezultira oštećenjem DNK i bolesti. Uporno prisustvo ROS i RNS u mikrookruženju može dovesti do daljeg razvoja hronične upale, uzrokujući oksidativno oštećenje DNK i puteva popravke DNK, što dalje dovodi do starenja i bolesti povezanih sa starenjem.

U modelima neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem, eksperimentalna aktivacija mikroglijalnih TLR-a može pogoršati degeneraciju neurona, a farmakološka inhibicija mikroglijalne aktivacije pokazuje neuroprotektivne efekte [194].

Pored mikroglijalne aktivacije, zračenjem izazvano skraćivanje telomera takođe može doprineti upali. Kratki telomerni krajevi induciraju odgovore na popravku oštećenja DNK, što dovodi do proizvodnje NF-kB, ključnog regulatora upalnih komponenti kao što su inflamasomi receptora 3 nalik nod, i sekrecije upalnih citokina u mozgu [195].

3.6. Autofagija

IR može uzrokovati oštećenje makromolekula (uglavnom DNK) i indukciju stresa endoplazmatskog retikuluma (ER), a oba mogu izazvati autofagiju. [196]. Među ključnim molekulima koji se aktiviraju tokom izlaganja zračenju, gen inducibilne sintaze azot oksida (iNOS) i azot oksid (NO) uključeni su u autofagiju i apoptozu izazvanu zračenjem [197,198].

Aktivacija iNOS promotora će povećati proizvodnju NO, što će dovesti do indukcije autofagije posredovane nitracijom proteina. Aktivacija iNOS promotora je povezana sa njegovim sadržajem višestrukih motiva transkripcionog faktora kao što su NF-κB i Kruppel-like faktor 6 (KLF6). [197]. Oksidativni stres izazvan zračenjem ne samo da uzrokuje oštećenje DNK, već uzrokuje i ER stres, oštećenu mitohondrijalnu funkciju i pogrešno savijanje proteina.

Pokazalo se da većina ovih faktora indukuje autofagiju [199,200]. Poznato je da su mitohondrijalna disfunkcija i biogeneza izazvana zračenjem povezani sa mitohondrijalnom autofagijom [201].

U uslovima ekstenzivnog oštećenja mitohondrija, ćelija prolazi kroz mitofagiju da eliminiše oštećene i nefunkcionalne mitohondrije. Zračenje izaziva različite reakcije, uključujući autofagiju i starenje. Uobičajeno se smatra da autofagija i starenje mogu promovirati opstanak stanica.

Međutim, pretkliničke studije su pokazale da autofagija ponekad može imati suprotne efekte, kao što su citotoksičnost ili drugi neprotektivni efekti [202]. Slobodne aminokiseline koje oslobađaju lizozomi tokom starenja podržavaju proizvodnju upalnih citokineta koji sintetiziraju SASP [203]. Regulacija autofagije je ključna veza između starenja, bolesti povezanih sa starenjem i neurodegenerativnih bolesti.

U procesu starenja i neurodegeneracije, regulacija autofagije će imati stepenaste defekte, što će dovesti do akumulacije oštećenih organela i proteinskih agregata, utječući na metabolizam i homeostazu stanice, pogoršavajući disfunkciju povezane s autofagijom i formirajući začarani krug, koji na kraju dovodi do oštećenja neurona i stanica. smrt. [204].

Oštećena autofagija u neuronima doprinosi agregaciji toksičnih proteina i oštećenih organela povezanih s neurodegenerativnim bolestima [205]. Starost je vitalni faktor rizika za mnoge neurodegenerativne bolesti, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i tauopatija [206].

S vremenom, opadanje autofagije ovisno o dobi i odgovarajući pad metabolizma proteina i akumulacija proteinske toksičnosti zajedno doprinose razvoju i/ili progresiji bolesti. Budući da postmitotički neuroni ne mogu eliminirati toksično oštećenje proteina u ćelijama kćeri tokom mitoze, oni su podložniji toksičnosti proteina vezanoj za starenje [207].

Oštećena autofagija u glijalnim ćelijama, koje imaju kritičnu homeostatsku ulogu u centralnom nervnom sistemu, može uticati na autofagne aktivnosti u neuronima [208]. Sve u svemu, ovi faktori mogu biti u interakciji i promovirati degeneraciju specifičnih neurona u različitim neurodegenerativnim bolestima, što sugerira da bi možda bili opravdani terapijski pristupi specifični za neuronsku populaciju [204].

4. Zaključci i budući pravci istraživanja

Trenutne eksperimentalne studije na životinjskom mozgu sugeriraju da zračenje izaziva starenje neuralnih matičnih stanica; zreli i nezreli neuroni; glijalne ćelije, uključujući astrocite, mikrogliju i oligodendrocite; i endotelne ćelije cerebralnih sudova.

Kumulativno, ovi efekti rezultiraju starenjem mozga, što dovodi do kognitivnog oštećenja i razvoja moždanih poremećaja povezanih sa starenjem kod osoba koje su izložene zračenju, kao što su preživjeli nakon nesreće u nuklearnoj elektrani u Černobilju ili pojedinci koji primaju radioterapiju.

Na molekularnoj razini, radijacijom izazvani oksidativni stres i neuroinflamacija mogu pokrenuti različite puteve prijenosa signala, što rezultira skraćivanjem telomera u moždanim stanicama i na kraju starenjem mozga.

Naše trenutno razumijevanje starenja mozga izazvanog zračenjem ostaje prilično ograničeno. Uz povećanje istraživanja dubokog svemira, uključujući svemirski turizam, i korištenje IR medicinske dijagnoze i liječenja, potrebne su opsežne studije kako bi se steklo dubinsko razumijevanje o tome koliko nisko -doza zračenja utiče na starenje mozga i molekularne mehanizme koji su u osnovi ovog procesa.

Nadalje, većina studija o starenju mozga povezanih sa zračenjem uključuje visoke doze zračenja, a nekoliko studija je ispitalo osjetljivost svakog tipa CNS ćelija i njegovih progenitora na zračenje i starenje izazvano zračenjem. Stare ćelije se smatraju efikasnim metama liječenja jer su se akumulirale zbog starenja i drugih egzogenih efekata.

Senoterapeutički lijekovi, nova klasa lijekova, mogu selektivno ubiti stare stanice (senolitici) ili potisnuti njihove fenotipove koji uzrokuju bolesti (senomorfi/senostatici). Od 2015. godine, nekoliko senolitika je identificirano i ispitano kroz klinička ispitivanja.

Pretklinički podaci pokazuju da senolitici ublažavaju efekte bolesti u brojnim organima, poboljšavaju fizičku funkciju i otpornost, te suzbijaju sve uzroke smrtnosti, čak i kod starijih pacijenata [209]. Osim toga, novi lijekovi mogu odgoditi recidiv pacijentove bolesti. Precizna procjena odgovora na zračenje može pružiti mogućnost povećanja osjetljivosti stanica raka na terapiju zračenjem uz smanjenje oštećenja normalnih tkiva [202].

Mnogi senolitici su se već pokazali efikasnim jer posreduju u aktivaciji ili inaktivaciji čvorišta osjetljivih na redoks. Shodno tome, ROS-ovisni putevi koji specifično posreduju u apoptozi senescentnih stanica mogu predstavljati nove preventivne/terapijske mete za povećanje efikasnosti liječenja. Kako se ćelije dijele, telomere se skraćuju, javlja se proces vezan za ćelijsko starenje.

Stoga, iako senolitici privremeno ublažavaju ćelijsko starenje i njegove štetne efekte, oni potencijalno mogu uzrokovati ubrzano starenje i srodnu disfunkciju [210]. Lijekovi koji ciljaju mitohondrijalnu disfunkciju povezanu sa starenjem ili specifično ciljaju mitohondrijsku ROS mogu također omogućiti promjene u SASP-u i nizvodne negativne ishode.

Međutim, potrebno je dalje razjašnjavanje složenih mehanizama putem kojih redoks regulirani signalni putevi ili mitohondrije utječu na SASP. Neophodno je napomenuti da pojačana antioksidacija takođe može dovesti do teških štetnih efekata. Samo stroga kontrola redoks homeostaze može na kraju omogućiti efikasne ksenomorfne terapije [211].

Stoga predlažemo da se buduća istraživanja fokusiraju na sljedeća područja: (1) efekat niske doze IR na starenje različitih tipova ćelija; (2) radiosenzitivnost različitih progenitora i diferenciranih ćelija u mozgu na starenje izazvano zračenjem; (3) epidemiologija starenja mozga kod pacijenata izloženih čestim radiodijagnostikama i radioterapiji moždanih poremećaja; i (4) primjena različitih -omic pristupa za razumijevanje molekularnih mehanizama koji leže u osnovi starenja mozga izazvanog niskim dozama zračenja. Ove informacije mogu značajno pomoći u razvoju zaštitnih i terapijskih pristupa protiv starenja mozga izazvanog zračenjem i drugih srodnih neuroloških i neuropsiholoških poremećaja .

Prilozi autora: Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ova studija je podržana od strane Fondacije za nauku o prirodi provincije Hubei (grant br. 2017CFB786), naučno-istraživačkog projekta za zdravlje i planiranje porodice provincije Hubei (grant br. WJ2016Y10), projekta Biroa za nauku i tehnologiju Jingzhou (grant br. 2017-93), fond za diplome Instituta za zdravstvenu nauku, Univerzitet Yangtze (200201), Nacionalni program obuke za inovacije i preduzetništvo za studente (stipendija br. 202010489017) i Nacionalnu istraživačku fondaciju Singapura za nuklearna istraživanja u Singapuru i SafetyInitiative (TFR).

Izjava o dostupnosti podataka: Dijeljenje podataka se ne odnosi na ovaj članak, jer tokom ove studije nisu generirani niti analizirani skupovi podataka.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Martin, LG Politika starenja stanovništva u istočnoj Aziji i Sjedinjenim Državama. Science 1991, 251, 527–531. [CrossRef] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Biologija starenja i gerijatrijska klinička farmakologija. Pharmacol. Rev. 2004, 56, 163–184. [CrossRef][PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Ageing, Cellular Senescence and Neurodegenerative Disease. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19. [CrossRef]

4. Pluvinage, JV; Wyss-Coray, T. Sistemski faktori kao medijatori homeostaze mozga, starenja i neurodegeneracije. Nat. Rev.Neurosci. 2020, 21, 93–102. [CrossRef] [PubMed]

5. Alexander, GE; Ryan, L.; Bowers, D.; Foster, TC; Bizon, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Karakteriziranje kognitivnog starenja neljudi sa vezama sa životinjskim modelima. Front. Aging Neurosci. 2012, 4, 21. [CrossRef]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz JR; Silva, L.; Heffernan, KS Utjecaj starenja na izdržljivost i neuromuskularne fizičke performanse: uloga vaskularnog starenja. Sports Med. 2017, 47, 583–598. [CrossRef]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Obilježja starenja. Cell 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef]

8. Bueler, H. Mitohondrijska i autofagna regulacija neurogeneze odraslih u zdravom i oboljelom mozgu. Int. J. Mol. Sci.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, BC; Cho, KA; Song, J. Cerebralni efekat amonijaka u starenju mozga: slom krvno-moždane barijere, mitohondrijalna disfunkcija i neuroinflamacija. J. Clin. Med. 2021, 10. [CrossRef]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, ME; Orekhov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Replikacijsko i zračenjem izazvano starenje: poređenje profila ekspresije gena. Starenje 2019, 11, 2378–2387. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com