Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Odsjek za nefrologiju, Odsjek za internu medicinu, Medicinski koledž Univerziteta Koreje, Seul, Republika Koreja

Velike mikrobne zajednice borave u crijevima kao endogenom organu i stupaju u interakciju s fiziologijom domaćina kroz simbiotske odnose, utječući na zdravlje. Nedavni napredak u tehnikama sekvenciranja visoke propusnosti omogućio je bolje razumijevanje ovih složenih mikrobnih zajednica i njihovih učinaka na domaćine. Studije na životinjama i kliničke studije pružile su značajne dokaze koji pokazuju da mikrobiota igra važnu uloguhronična bolest bubrega, akutna povreda bubrega, nefrolitijaza ibubregtransplantacija promjenom funkcija crijevne barijere, regulacijom lokalne i sistemske upale, kontrolom proizvodnje metaboličkih komponenti i utjecajem na imunološki odgovor. Iako tačan mehanizam koji leži u osnovi mikrobnog pomaka i njegov utjecaj na progresiju bolesti ostaje neizvjestan, interakcija bubrega i crijeva očito igra značajnu ulogu u nastanku i progresiji bolesti bubrega i stoga obećava kao terapijski cilj. Ovdje pregledavamo noviju literaturu koja se odnosi na dvosmjernu vezu između mikroba i ljudi u različitim bolestima bubrega i raspravljamo o budućem smjeru istraživanja mikroba u nefrologiji.

Ključne riječi: Akutna povreda bubrega, Hronična bolest bubrega, Microbiota, Nefrolitijaza, Transplantacija

Uvod

Preko 100 triliona mikroorganizama, uključujući bakterije, gljivice i protozoe (zajedno nazvane mikrobiota) formiraju kolonije u ljudskim crijevima i na složen način komuniciraju sa svojim domaćinom, direktno ili indirektno utječući na zdravlje domaćina. Mikrobne vrste se prvo prenose iz vaginalnog kanala pri rođenju, a te se mikrobne zajednice stalno mijenjaju kao odgovor na različite stimulanse iz okoline, uključujući ishranu, stres i upotrebu antibiotika. Crijevnu mikrobiotu karakterizira značajna raznolikost; međutim, mikrobni sastav ostaje relativno stabilan tokom vremena i sličan je unutar porodica, kao i kod pojedinaca iz regiona sa uobičajenim prehrambenim navikama. Struktura mikrobiote je funkcionalno uravnotežena komenzalnim ili suprotstavljenim odnosima s domaćinom. Stoga su promjene u ravnoteži crijevnih mikroba, poznate kao disbioza, povezane s neuravnoteženom crijevnom mikrobiotom s kvantitativnim i kvalitativnim promjenama u sastavu i metaboličkim funkcijama. Disbioza može doprinijeti patogenezi raznih bolesti, uključujući gojaznost, rak, dijabetes, upalne bolesti crijeva, astmu i kardiovaskularne bolesti. U ovom pregledu, novonastajuće uloge crijevne mikrobiote u raznimbolesti bubregaraspravlja se o budućnosti istraživanja mikrobioma.

Mikrobiota kao endogeni organ

Intestinalna mikrobiota obavlja različite funkcije dok održava simbiotski odnos s domaćinom. Mikrobiota debelog crijeva fermentira neprobavljive ugljikohidrate uključujući dijetalna vlakna, celulozu i rezistentni škrob za proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina (SCFA; acetat, propionat, butirat, itd.). SCFA funkcioniraju kao izvor energije za kolonocite, jačaju integritet crijevne barijere i imaju snažne protuupalne i imunomodulatorne funkcije. Mikrobiota je uključena u sintezu različitih vitamina (vitamin B12, tiamin, riboflavin i vitamin K) i metabolizam aminokiselina.

Zajednica crijevnih mikroba doprinosi razvoju i sazrijevanju imunološkog sistema. Defekti u razvoju limfoidnog tkiva povezanog sa crijevima, Peyerovih zakrpa i mezenteričnih limfnih čvorova kod miševa bez klica ukazuju na važnu ulogu mikrobiote u razvoju imunog sistema. Miševi bez klica također su pokazali defektnu proizvodnju imunoglobulina A i povećanu osjetljivost i smrtnost od određenih patogenih bakterija, što sugerira da je mikrobiota važna u normalnom fiziološkom imunološkom odgovoru. Epitelne stanice i imunološke stanice pregovaraju s mikrobiotom i prepoznaju patogene mikroorganizme ili njihove metaboličke produkte i nakon toga povećavaju proizvodnju antimikrobnih proteina i upalnih citokina kroz aktivaciju puta nuklearnog faktora kapa B (NF-κB). Trajna imunološka aktivacija crijevnim bakterijama djeluje kao ključni imunomodulator, aktivirajući i proupalne i kontraregulatorne i protuupalne puteve, a ravnoteža između ovih signala kroz indukciju različitih imunoloških stanica važna je za održavanje normalne fiziologije. . Hohomeostaza signala imunološkog odgovora koji se razmjenjuju između mikrobiote i domaćina važna je za razvoj sekundarnih limfoidnih organa.

Mikrobno-epitelne interakcije također služe za zaštitu i održavanje crijevne barijere putem nekoliko mehanizama, uključujući sprečavanje vezivanja patogena za epitelne stanice crijeva, aktiviranje protuupalnih puteva i regulaciju svojstava sluzi. Pokazalo se da kolonizacija miševa bez klica mješavinom sojeva Lactobacillus povećava integritet barijere, što sugerira da je mikrobiota važna u održavanju integriteta barijere. Pored metaboličkih i imunoloških funkcija, pokazalo se da crijevna mikrobiota doprinosi razvoju složenog enteričkog nervnog sistema. Ukratko, kao endogeni organ, crijeva i mikrobiota obavljaju višestruke fiziološke uloge u domaćinu, uključujući metabolizam, održavanje integriteta barijere, razvoj imunog sistema, imunološku modulaciju i sazrijevanje enteričkog nervnog sistema. Ovo saznanje dovelo je do ideje da disbioza doprinosi patogenezi ne samo bolesti crijeva, već i raznih metaboličkih bolesti, raka, upalnih bolesti i kardiovaskularnih bolesti, te da strategije usmjerene na mikrobiotu obećavaju u prevenciji i liječenju ovih bolesti. .

Intestinalna mikrobiotai hronične bolesti bubrega

Nekoliko studija je pokazalo prisustvo disbioze kod životinjskih modela i ljudi s kroničnom bolestibolest bubrega (CKD). UCKDpacijenti, uremija,crijevniedem, produženo vrijeme prolaska kroz debelo crijevo, ograničenje unosa vlakana u hranu, metabolička acidoza i česta upotreba antibiotika mogu direktno ili indirektno doprinijeti disbiozi i promijenjenom crijevnom okruženju.

Kliknite na Cistanche Tubulosa

ZATRAŽITE VIŠE INFORMACIJA:david.deng@wecistanche.com

U ranoj studiji, Vaziri et al. otkrili značajne razlike u obilju 190 bakterijskih operativnih taksonomskih jedinica između završne fazebolest bubrega(ESKD) i zdrave kontrole. Pokazali su da se brojnost saharolitičkih mikroorganizama kao što su Lactobacillus i Bifidobacteria smanjuje u ESKD, dok se broj proteolitičkih mikroorganizama kao što su Clostridium i Bacteroides povećava. Iako suplementacija ureom nije mogla izazvati sličnu disbiozu u mišjem modelu CKD, nakupljanje uremičnih toksina moglo bi negativno utjecati na rast komenzalnih bakterija i moglo bi biti odgovorno za disbiozu. Nedavna studija na kineskim pacijentima s ESKD-om izvijestila je o smanjenju bakterija koje proizvode butirat, uključujući Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus i Prevotella. Wong et al. pokazao relativnu ekspanziju bakterijskih familija koje proizvode ureazu, indol i enzime za stvaranje p-krezola, dok su bakterijske porodice koje proizvode SCFA smanjene. S obzirom na toksične efekte ovih metabolita i blagotvorno djelovanje SCFA, disbioza kod pacijenata sa ESKD će vjerovatno igrati određenu ulogu u razvoju sistemske upale i uremijskih simptoma.

Intestinalna barijera, sastavljena od jedne epitelne obloge i sloja sluzi, sprečava transmigraciju luminalnog sadržaja dok dozvoljava selektivnu apsorpciju nutrijenata, vode i elektrolita. Disbioza uCKDpokazalo se da je povezano s poremećajem barijere što potencijalno dovodi do transmigracije bakterija ili njihovih metabolita. Studije su pokazale povećanu permeabilnost za egzogeni polietilen glikol ili povećane razine cirkulirajućih endotoksina kod pacijenata sa CKD, što ukazuje na povećanu transmigraciju kroz poremećenu barijeru. Urea direktno provocira smanjenje transepitelne rezistencije kultiviranih enterocita, a crijevni edem i regionalnu ishemiju kodCKDmože dovesti do razvoja crijeva koja curi. Na molekularnom nivou, poremećaj crijevne barijere povezan je sa smanjenom ekspresijom proteina toplotnog šoka 70 (HSP70) i ​​klaudina-1, povećanom ekspresijom klaudina koji stvara pore-2 i epitelnom apoptozom u debelom crijevu model mišaCKD. U nedavnoj studiji o CKD, otkriveno je da su disbioza i poremećaj barijere povezani s izmijenjenim imunološkim odgovorom sluznice kroz aktivaciju upalnih makrofaga s proizvodnjom upalnih citokina. Ovo bi potencijalno moglo dovesti do sistemske upale i pogoršanih kardiovaskularnih/bubrežnih komplikacija.

Uremični toksini koji potiču iz crijeva povezani su s lošim ishodimaCKD. Uremični toksini vezani na proteine ​​poput p-krezil sulfata ili indoksil sulfata, proizvedeni fermentacijom tirozina ili triptofana od strane crijevnih bakterija, izlučuju se tubularnom sekrecijom ububreg, što dovodi do povišenih nivoa u krvi kod pacijenata sa CKD. Prijavljeno je da indoksil sulfat povećava ekspresiju transformirajućih faktora rasta i oksidativni stres, potiče kalcifikaciju glatkih mišića i uzrokuje disfunkciju endotelnih stanica. Ovi uremični toksini vezani za proteine ​​u konačnici dovode do povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti, smrtnosti i napredovanja CKD. Prijavljeno je da je trimetilamin N-oksid (TMAO), još jedan uremijski toksin nastao iz metabolizma bakterija kvaternarnih amina, povezan s povećanom smrtnošću kod pacijenata saCKD. 

Na osnovu ovih nalaza, terapijske strategije usmjerene na mikrobiotu, uključujući prebiotike, neprobavljiv sastojak hrane koji inducira aktivaciju mikroorganizama; probiotici, živi mikroorganizmi; sinbiotici, kombinacija prebiotika i probiotika; i adsorbenti, koji adsorbuju toksične supstance, mogu biti korisni u liječenju CKD. AST-120, nerastvorljivi enterički ugljični adsorbent koji može potisnuti akumulaciju indoksil sulfata, pokazao je da odgađa početak dijalize i usporava smanjenje brzine glomerularne filtracije uprkos negativnim rezultatima prikazanim u nedavnom dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju. Nedavno se pokazalo da suplementacija probioticima poboljšava homeostazu glukoze uz smanjenje markera upale i oksidativnog stresa kod dijabetičara na hemodijalizi. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom unakrsnom ispitivanju na pacijentima s CKD, sinbiotici su pokazali povoljne efekte na smanjenje p-krezil sulfata u serumu povezano s povoljnim modifikacijama fekalne mikrobiote. Međutim, klinička istraživanja objavljena do danas ne pružaju snažne dokaze o djelotvornosti pre- ili probiotika kod pacijenata sa CKD, vjerovatno zbog ograničenog broja studija i male veličine uzorka. Što je još važnije, nedostatak razumijevanja karakteristika disbioze koje su u uzročno-posledičnoj vezi sa CKD je najznačajnija prepreka u translacijskim istraživanjima koja ciljaju na mikrobiom. Zanimljivo, Lobel et al. nedavno su pokazali da dijetetske intervencije koje induciraju posttranslacijske modifikacije mikrobnih enzima mogu utjecati na napredovanje CKD suzbijanjem proizvodnje uremičnog toksina bez promjene sastava mikrobioma. Ovi rezultati sugeriraju da bi terapijske strategije usmjerene na metabolite bakterija ili metaboličke puteve mogle biti učinkovitije od onih koje utječu na zajednicu mikrobiote. S obzirom na to da veliki broj dokaza ukazuje na značajbubreg-crevainterakcije kod pacijenata sa CKD, bolje razumijevanje molekularnih mehanizama koji su u osnovibubreg-crevapotrebno je preslušavanje, dalji razvoj tehnika analize mikrobioma i poboljšani bioinformatički alati.

Intestinalna mikrobiota i akutna ozljeda bubrega

Za razliku od CKD, nekoliko studija je analiziralobubreg-crevapreslušavanje kod akutne ozljede bubrega (AKI). U nedavnoj studiji Yang et al., crijevna disbioza, karakterizirana povećanjem Enterobacteriaceae i smanjenjem Lactobacilli i Ruminococcaceae, inducirana je prvog dana u modelu ishemije/reperfuzijske ozljede miša (IRI). Nadalje, autori su pokazali da su miševi bez klica presađenih izmetom IRI miševa razvili teži postishemičnipovreda bubregau poređenju sa kontrolama. Ovi rezultati pokazuju da su nagle promjene ufunkciju bubregaili ozljede su dovoljne da izazovu disbiozu u kratkom vremenskom periodu, a promjene u mikrobnom sastavu mogu poslužiti kao važan modifikator AKI. U prilog ovim nalazima, autori su također pokazali da iscrpljivanje mikrobiote upotrebom kombinacije neapsorbirajućih antibiotika prije IRI značajno smanjuje postishemijske ozljede. U istoj studiji, autori su to pokazalibubregIRI-inducirana disbioza povezana je s crijevima koja propuštaju, bakterijskom translokacijom i smanjenim fekalnim razinama SCFA, kao i aktivacijom urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora. Pokazalo se da se neutrofili i proinflamatorni makrofagi akumuliraju u lamini propria debelog crijeva, a pokazalo se da se Th17 put aktivira u tankom crijevu. Deplecija mikroba je dovela do inhibicije aktivacije Th17 i smanjene akumulacije proinflamatornih makrofaga u crijevima; istovremeno je povećao nivoe regulatornih T ćelija i M2 makrofaga u bubrezima i debelom crevu. Ovi podaci sugeriraju da je izmijenjen imunološki odgovor sluznice povezan s disbiozom važan igrač u preslušavanju bubrega i crijeva kod AKI. Osim toga, podaci također ukazuju na pomak u mikrobioti i imunitetu sluzokože prema disbiozi i proinflamatornim promjenama u AKI izazvanom IRI, što bi moglo dodatno pogoršati ozljedu bubrega.

Preslušavanje crijeva i bubrega u AKI je podržano od strane nekoliko nedavnih studija koje su pokazale renoprotektivne efekte probiotika ili metabolita dobivenih iz crijevne mikrobiote. Pokazalo se da Lactobacillus salivarius BP121 ublažava cisplatin izazvanpovreda bubregasmanjenjem upale bubrega, oksidativnog stresa i nivoa uremičkih toksina u serumu. Među metabolitima koji potiču iz crijevne mikrobiote, primjena SCFA (acetat, propionat i butirat) je ublažilapovreda bubrega,a renoprotektivni efekti ovih molekula bili su povezani sa povećanom autofagijom, smanjenom upalom i smanjenim oksidativnim stresom. U studiji Nakadea et al., pokazalo se da D-serin dobijen iz crijevne mikrobiote ublažava oštećenje tubula kod AKI. Sve u svemu, ovi podaci sugeriraju da je crijevna mikrobiota važna i da bi mogla poslužiti kao terapeutska meta u AKI. Međutim, neophodna su daljnja istraživanja koja poboljšavaju naše razumijevanje složene interakcije bubrega i crijeva kako bi se ova otkrića primijenila u liječenju AKI kod ljudi.

Intestinalna mikrobiota i nefrolitijaza

Nefrolitijaza je relativno česta pojavabolest bubregazabilježeno u 6.0 posto muške populacije i 1,8 posto ženske populacije u Koreji. Incidencija bolesti se povećava otprilike tri puta kod osoba sa porodičnom istorijom bolesti. Genetska predispozicija ili uslovi okoline koje dijele članovi porodice mogu utjecati na patofiziologiju bolesti. Koncentracije kalcija, oksalata, fosfata i mokraćne kiseline u urinu igraju važnu ulogu u formiranju kamena, a dokazi koji se pojavljuju ukazuju na aktivno učešće crijeva/mikrobioma u patogenezi nefrolitijaze. Oksalat, koji je sastavni dio najčešće vrstebubregkamena, izlučuje se urinom nakon apsorpcije u crijevima. Pokazalo se da je nedostatak komenzalnih bakterija s aktivnošću razgradnje oksalata povezan s stvaranjem kamenca. U izlučivanju mokraćne kiseline, jedna trećina mokraćne kiseline razgrađuje se intestinalnom analizom urina, što također ukazuje na moguću ulogu crijevne mikrobiote u patogenezi kamenca mokraćne kiseline. Opažanja su pokazala da se ukupni mikrobni sastav kod pacijenata s bubrežnim kamencima znatno razlikuje od onog u zdravih kontrola, što dodatno podržava crijevnu mikrobiotu kao važan doprinos nastanku kamenca. Prema nedavnom sistematskom pregledu 25 studija, povećanje Enterobacteriaceae i Streptococcaceae i smanjenje Prevotellaceae, Prevotella i Roseburia su karakteristične za mikrobiotu kod pacijenata sa formiranjem kamenca. Oxalobacter formigenes su gram-negativne, anaerobne bakterije koje razgrađuju i stoga smanjuju apsorpciju i naknadno izlučivanje oksalata u urinu, što dovodi do potencijalne zaštite od stvaranja kamenca kalcijum oksalata. Studija kontrolirana slučajem u kojoj je 47 pacijenata s rekurentnim kamencima od kalcijum oksalata upoređeno sa 259 kontrola pokazala je da kolonizacija O. formigenes smanjuje rizik od ponovnog formiranja kamenca kalcijum oksalata za približno 70 posto. Međutim, iako je preliminarna studija sprovedena na malom uzorku pokazala da suplementacija sa O. formigenes značajno smanjuje nivoe oksalata u urinu ili plazmi, nedavno randomizovano ispitivanje na pacijentima sa primarnom hiperoksalurijom nije pokazalo nikakve korisne efekte suplementacije O. formigenes.

Iako pojedinačni mikrobni sojevi možda neće dovoljno smanjiti patološki rizik od metabolizma oksalata, terapijska ispitivanja strategija modulacije mikrobiote, kao što je liječenje kombinacijom različitih sojeva mikroba, kontrola prehrane i transplantacija fekalija, obećavaju, a crijevna okolina se može uzeti u obzir. novi terapeutski cilj u nefrolitijazi.

Intestinalna mikrobiota i transplantacija bubrega

Disbioza kod pacijenata saCKDse pojavio kao važan faktor koji doprinosi kroničnoj upali i povećanom kardiovaskularnom riziku. Međutim, imajući u vidu složenije kliničke uslove transplantiranih primaoca, kao što su poboljšanje uremije, davanje imunosupresivnih lekova i česta upotreba antibiotika, razumevanje uloge crevne mikrobiote i njene interakcije sa imunološkim sistemom domaćina ili ishodima pacijenta predstavlja značajan izazov. Fricke et al. prijavio drastične promjene u mikrobioti kod pacijenata u prvom mjesecu nakon togatransplantacija bubrega (KT)u kombinaciji s poboljšanjem bubrežne funkcije nakon profilaktičke primjene antibiotika i visokih doza imunosupresiva. Međutim, trajna izloženost imunosupresivima i razne komplikacije nakon transplantacije mogu dovesti do značajnih longitudinalnih promjena u mikrobnom sastavu.

Kod primatelja KT, ravnoteža između aktivacije alogenih imunoloških odgovora i supresije upotrebom imunosupresiva je ključni faktor u određivanju ishoda transplantata. Stoga, s obzirom na važnu imunomodulatornu ulogu crijevne mikrobiote i različitih imunoloških stanica, moguće je da promjene u broju i sastavu mikrobiote mogu imati ogroman utjecaj na ishode transplantata, uključujući odbacivanje transplantata i posttransplantacijske infekcije.

Lee et al. izvijestili su da je obilje Enterococcusa u uzorcima rektalne stolice povezano s infekcijom urinarnog trakta, a odsustvo Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus i Dorea povezano je s dijarejom nakon transplantacije bubrega. Pored crijevne mikrobiote, Diaz et al. su pokazali da dugotrajna primjena imunosupresiva olakšava oralnu kolonizaciju oportunističkih patogena, što dovodi do povećanja posttransplantacijskih sekundarnih infekcija.

Druga zapažanja u kojima su mikrobna udaljenost između donora i primaoca pokazala značajnu negativnu korelaciju sa 6-mjesečnom procijenjenom stopom glomerularne filtracije, sugerirajući da sličnost crijevne mikrobiote može utjecati na ishod presađivanja. U istoj studiji, različitost mikrobiote između donora i primaoca bila je povezana s povećanom stopom infekcije nakon transplantacije. Štaviše, pokazalo se da određene vrste mikroba utječu na nivo imunosupresiva u krvi modulirajući farmakokinetiku lijeka, što bi moglo objasniti međuindividualne razlike u dozi takrolimusa koja se primjenjuje za postizanje terapijske efikasnosti. Prisustvo određenih vrsta u mikrobioti prije KT je značajno povezano s kasnijim odbacivanjem, što ukazuje na moguću ulogu mikrobiote u imunološkoj modulaciji. Međutim, uprkos rastućim dokazima, efekti koje mikrobna zajednica vrši na imunološku aktivaciju, odbacivanje ili farmakokinetiku ostaju uglavnom nepoznati. Buduće studije koje procjenjuju utjecaj longitudinalnih promjena na pojedince i ulogu specifičnih mikroba u većoj populaciji pomoći će da se razjasni uloga mikrobiote u KT.

Zaključci

Napredak u tehnologiji sekvenciranja visoke propusnosti pružio je uvid bez presedana u složene mikrobne zajednice različitih površina sluznice. Slično nekoliko drugih metaboličkih i kroničnih upalnih stanja, uključujući dijabetes, gojaznost ili reumatoidni artritis, novi podaci su pokazali da je promjena crijevne mikrobiote povezana s različitimbolesti bubrega. Pokazalo se da disbioza i povezana disfunkcija barijere, translokacija bakterija i izmijenjeni imuni odgovor igraju važnu ulogu i u AKI i u CKD. Pokazalo se da je nekoliko sojeva bakterija koje sudjeluju u razgradnji oksalata povezano s formiranjem oksalatnog kamenca, a nedavne studije također ukazuju na prisutnost složenijih interakcija između mikrobiote ibubregkod primaoca transplantacije (slika 1). Međutim, mnoga od ovih studija pokazuju samo korelaciju, a uzročna veza ostaje uglavnom nejasna. Da bi se razvile terapije usmjerene na mikrobiotu, potrebne su daljnje studije koje otkrivaju mehanizme koji su u osnovi promjena mikrobiote, metabolita i njihovog utjecaja na patogenezu bolesti.

Unatoč obećavajućim podacima iz nekoliko kliničkih ispitivanja u kojima se testira učinak pre-, pro- i sinbiotika u različitimbolesti bubrega,oni su izvedeni iz studija koje su uključile samo mali broj pacijenata; takođe, rezultati su nedosledni i ograničeni. Različiti faktori kao što su individualne genetske karakteristike, rasa i faktori okoline komplikuju interakciju između mikrobne zajednice i domaćina, a ciljanje na jednu mikrobnu zajednicu možda neće pružiti dovoljnu kontrolu nad složenim interakcijama domaćina i mikroba.

Ipak, mikrobiota mukoznih površina je ranije neprepoznat faktor koji potencijalno može modificirati patogenezu i ishod u različitimbolesti bubrega.Trebalo bi razviti bolje razumijevanje molekularnih mehanizama koji povezuju izmijenjenu mikrobiotu i njenu preslušavanje s domaćinima, kao i poboljšane životinjske modele i analitičke tehnike kako bi se olakšalo prenošenje ovih nalaza na ljude.

Sukobi interesa

Svi autori nemaju sukob interesa za izjavu.

Finansiranje

Ovaj rad je podržan od strane Programa osnovnih naučnih istraživanja kroz Nacionalnu istraživačku fondaciju Koreje koju finansira Ministarstvo obrazovanja (2017R1A2B1002734).

Doprinosi autora

Konceptualizacija: MGK, SKJ

Pismo – originalni nacrt: MGK, SKJ

Pisanje–recenzija i uređivanje: Svi autori

Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.

Reference

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekološke i evolucijske sile koje oblikuju mikrobnu raznolikost u ljudskom crijevu. Cell 2006;124:837–848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Razvoj mikrobioma bebe: mama je važna. Trendovi Mol Med 2015;21:109–117.

3. Projektni konzorcij ljudskog mikrobioma. Struktura, funkcija i raznolikost zdravog ljudskog mikrobioma. Nature 2012;486:207–214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Mikrobiom ljudskog crijeva promatran kroz dob i geografiju. Nature 2012;486:222–227.

5. Durack J, Lynch SV. Mikrobiom crijeva: odnosi s bolešću i mogućnosti za terapiju. J Exp Med 2019; 216:20–40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Uloga kratkolančanih masnih kiselina u međudjelovanju prehrane, crijevne mikrobiote i energetskog metabolizma domaćina. J Lipid Res 2013;54:2325–2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Kratkolančane masne kiseline, T ćelije i inflamacije iz crijevne mikrobiote. Immune Netw 2014;14:277–288.

8. Morrison DJ, Preston T. Formiranje kratkolančanih masnih kiselina u crijevnoj mikrobioti i njihov utjecaj na ljudski metabolizam. Gut Microbes 2016; 7:189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A, et al. Funkcije crijevne mikrobiote: metabolizam nutrijenata i drugih komponenti hrane. Eur J Nutr 2018; 57:1–24.

10. Kolo JL, Mazmanian SK. Mikrobiota crijeva oblikuje imunološki odgovor crijeva tokom zdravlja i bolesti. Nat Rev Immunol 2009; 9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Menard S, Bogdan C, Hornef MW. Postnatalno stjecanje tolerancije endotoksina u epitelnim stanicama crijeva. J Exp Med 2006;203:973–984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Imunitet, mikrobiota i bolest bubrega. Nat Rev Nephrol 2019; 15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiota u adaptivnoj imunološkoj homeostazi i bolesti. Nature 2016;535:75–84.

14. Belkaid Y, Hand TW. Uloga mikrobiote u imunitetu i upali. Cell 2014;157:121–141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiotici smanjuju enterohemoragičnu Escherichia coli O157:H7- i enteropatogenu E. coli O127:H6-indukovane promjene u monoslojevima polariziranih T84 epitelnih stanica smanjujući bakterijsku adheziju i preuređenje citoskeleta. Infect Im mun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Proteini toplotnog šoka inducirani epitelnim crijevima i njihova modulacija prehranom i mikrobiotom. Nutr Rev 2016; 74:181–197.

17. Paone P, Cani PD. Sluzna barijera, mucini i crijevna mikrobiota: očekivani ljigavi partneri? Gut 2020;69:2232–2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 se vezuje za kultivisane ljudske crevne ćelijske linije i inhibira vezivanje ćelija i ćelijsku invaziju enterovirulentnih bakterija. Gut 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et al. Mikrobiota crijeva reguliše sazrijevanje enteričkog nervnog sistema odraslih putem enteričkih serotoninskih mreža. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:6458–6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Hronična bolest bubrega mijenja crijevnu mikrobnu floru. Kidney Int 2103;83:308–315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, et al. Hronična bolest bubrega, uremijski milje i njeni učinci na disbiozu crijevne bakterijske mikrobiote. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487–F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Dijetalna vlakna i crijevna mikrobiota u ishrani bubrega. Nutrients 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Dugoročni utjecaji izlaganja antibioticima na ljudsku crijevnu mikrobiotu. Microbiology (Reading) 2010;156:3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH, et al. Vrijeme prolaska kroz debelo crijevo kod pacijenata na dugotrajnoj dijalizi. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Dijeta za liječenje kronične bolesti bubrega: ograničenje proteina i dalje. Curr Opin Nephrol Hy se odnosi na 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, et al. Povezanost između bubrežne funkcije, statusa volumena i endotoksemije u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D, et al. Promjena crijevne mikrobiote u kineskoj populaciji s kroničnom bubrežnom bolešću. Sci Rep 2017;7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vazi ri ND. Ekspanzija crijevne mikrobiote koja sadrži ureazu i urikazu, formiranje indola i p-krezola i kontrakcija crijevne mikrobiote kratkog lanca koja proizvodi masne kiseline u ESRD. Am J Nephrol 2014; 39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Poremećena funkcija crijevne barijere mjerena polietilen glikolima različite veličine kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Gut 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT, et al. Cirkulirajuća endotoksemija: novi faktor u sistemskoj upali i kardiovaskularnim bolestima kod kronične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Uloga ureje u disfunkciji crijevne barijere i poremećaju epitelnog čvrstog spoja kod kronične bolesti bubrega. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS, et al. Poremećaj crijevne barijere i poremećena imunost sluzokože doprinose fibrozi bubrega kod kronične bolesti bubrega. Nephrol Dial Transplant 2019;34:419–428.

33. Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom crijeva, bolest bubrega i ciljane intervencije. J Am Soc Nephrol 2014; 25:657–670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO, et al. Nivoi rastvorljivog CD14, interleukina 6 i mortalitet među preovlađujućim pacijentima na hemodijalizi. Am J Kidney Dis 2009;54:1072–1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et al. Indoksil sulfat stimuliše bubrežnu sintezu transformirajućeg faktora rasta-beta 1 i progresiju zatajenja bubrega. Kidney Int Suppl 1997;63:S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Indoksil sulfat inducira oksidativni stres i ekspresiju proteina specifičnih za osteoblast u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2051–2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Endotelna disfunkcija izazvana indoksil sulfatom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću putem indukcije oksidativnog stresa. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, et al. Indoksil sulfat pogoršava nizak promet kostiju izazvan paratiroidektomijom kod mladih odraslih pacova. Bone 2015;79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ, et al. Put trimetilamin N-oksida (TMAO) ovisan o mikrobioti crijeva doprinosi i razvoju bubrežne insuficijencije i riziku od smrtnosti kod kronične bolesti bubrega. Circ Res 2015;116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, et al. Serumski trimetil amin-N-oksid je snažno povezan s bubrežnom funkcijom i predviđa ishod kronične bolesti bubrega. PloS One 2016;11:e0141738.

ZATRAŽITE VIŠE INFORMACIJA:david.deng@wecistanche.com