Isprepleteni i fino izbalansirani: morfologija endoplazmatskog retikuluma, dinamika, funkcija i bolesti, 2. dio

2.2. Strukturne i funkcionalne ER poddomene

Različite strukturne domene ER-a, koje su odgovorne za specifične funkcije, postavljene su od kada su dobijene prve elektronske mikroskopske slike ER-a.

Odnos između strukturnih domena i pamćenja jedna je od važnih tema u proučavanju pamćenja. Strukturne domene se odnose na područja u mozgu odgovorna za različite funkcije, kao što su vizuelne strukturne domene, slušne strukturne domene, itd. Budući da različite strukturne domene odgovaraju različitim senzornim informacijama, njihove metode obrade i pravila skladištenja u mozgu su također različite, što će utiču na formiranje i održavanje pamćenja.

Istraživanja su otkrila da se informacije u različitim strukturnim domenima pohranjuju u mozgu u određeno vrijeme, a zatim se kodiraju, pohranjuju i vraćaju. Na primjer, zvučne informacije moraju se zapamtiti odmah, dok vizualne informacije mogu biti zapamćene sa odgodom. Ovo pokazuje da informacije u različitim strukturnim domenima imaju različite memorijske karakteristike i da zahtijevaju različite memorijske strategije za pamćenje.

Osim toga, postoje interakcije između različitih strukturnih domena. Istraživanja pokazuju da se vizuelne i slušne informacije mogu nadopunjavati kako bi poboljšale pamćenje. Na primjer, prilikom učenja riječi, promatranje njenog izgleda i izgovora može se istovremeno pohraniti u mozak, što može povećati količinu memorije i kvalitetu riječi.

Istraživanja su također otkrila da emocije mogu utjecati na formiranje i zadržavanje sjećanja. Domen emocionalne strukture i domen memorijske strukture u mozgu su međusobno povezani. Usponi i padovi emocija će utjecati na prijenos signala i obradu informacija u mozgu, čime će utjecati na formiranje i održavanje pamćenja.

Stoga, da bismo poboljšali pamćenje, moramo razumjeti odnos između različitih strukturnih domena, usvojiti odgovarajuće strategije pamćenja, a također održavati dobro emocionalno stanje. Kroz aktivno učenje i način života možemo kontinuirano poboljšavati svoje sposobnosti pamćenja i učiniti naš mozak zdravijim i jačim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Tokom 1950-ih, George E. Palade je primijetio da ER listovi imaju tendenciju da budu načičkani ribozomima, poznatim kao grubi ER, dok su tubuli uglavnom bez ribozoma, ili glatki [46,47]. Ova razlika u strukturi u različitim regionima mreže pokrenula je hipotezu o funkcionalnim poddomenama ER. Od tada je poduzet značajan rad na povezivanju morfologije ER s njegovom funkcijom.

2.2.1. Fabrika proteina i kontrola kvaliteta

Najbolje shvaćena uloga ER je da sintetizira i ubaci proteine ​​u ER membranu ili lumen, a to se događa prvenstveno tako što se ribozomi povezuju sa citosolnom površinom ER, gdje se novosintetizirani polipeptidni lanac translocira kroz Sec61 translokon, kako je prikazano u ovo posebno izdanje Sicking et al. [48].

InS. Cerevisiae, utvrđeno je da je gustina ribosoma u listovima značajno veća od gustine ribosoma tubula [49]. Kako se ribozomi vežu za ER kako bi omogućili translaciju proteina vezanih za sekretor ili membranu, ovaj rezultat, zajedno s rezultatima studija elektronske mikroskopije poput Paladeovih [46,47], doveo je do ideje da su listovi glavno mjesto za biosintezu proteina. u hitnoj. Relativno niska zakrivljenost membrane i veliki lumenalni volumen listova su optimalni i za vezivanje ribozoma ili poliribozoma za dvosloj i za dostupnost pratilaca peptidima u nastajanju potrebnim za savijanje i post-translacijske modifikacije.

U skladu sa idejom da ribozomski omotani listovi grube ER formiraju funkcionalnu domenu "tvornice proteina", ćelije koje su specijalizovane za izlučivanje proteina, kao što su sekretorne ćelije pankreasa, imaju veći udio ER listova od ćelija koje luče vrlo malo proteina, npr. kao epitelne ćelije i neuroni [50]. Komponente translokona su također obogaćene listovima [13].

Uzeti zajedno, ovi rezultati snažno upućuju na to da su listovi primarna lokacija biosinteze proteina u ER. Novosintetizirani membranski i lumenalni proteini moraju se pravilno presavijati i na odgovarajući način modificirati post-translacijsko, na primjer dodavanjem i naknadnim sečenjem glikanskih lanaca i formiranjem disulfidni mostovi (pregledano u [51,52]).

Ovaj proces uključuje više ER-rezidentnih pratilaca i enzima koji djeluju u nizu kako bi pomogli i pratili ispravan status savijanja i glikozilacije kroz ciklus kalneksina/kalretikulina. Svi proteini koji se ne savijaju prepoznaju se i uklanjaju iz ovog ciklusa, kako bi bili retrotranslokirani iz ER-a i degradirani od strane proteazoma u procesu koji se naziva ER-asociated degradation (ERAD) [51].

Opterećenje pogrešno savijenih proteina se pomno prati, i ako se nakupi previše, pokreće se nesavijeni proteinski odgovor (UPR), što dovodi do povećanja regulacije ključnih ER-rezidentnih proteina potrebnih za savijanje proteina u kombinaciji s inhibicijom u sintezi proteina [53].

Dok su proteini uključeni u savijanje i dodavanje glikana sveprisutno raspoređeni po ER-u, postoje dokazi da određeni ključni proteini u kontroli kvaliteta i putevima ERAD-a mogu biti koncentrisane u specijalizovanim strukturama koje se nazivaju ER-izvedeni odeljak za kontrolu kvaliteta (ERQC) koji je lokalizovan pored jezgra. [52]. Dok tačna priroda ovog odjeljka i kako je on povezan s masivnim ER ostaje nejasna, njegova lokalizacija ovisi o mikrotubumotornom dineinu [54].

Zanimljivo je da se pokazalo da produženi ER stres indukuje reverzibilno formiranje vrtloga ER membrana bez ribozoma koje su sadržavale Sec61 translokon i ključni UPR signalni enzim PKR-sličnu ER kinazu (PERK), ali ne i retikulone, CLIMP63 ili thelumenal marker [5 calre. ]. Vrtnjevi su formirani od vezikularnih/cijevastih struktura koje su pupale iz ER putem COPII puta (vidi dolje) i nakon toga spojene i spljoštene. Ovo se značajno razlikuje od normalnih stanja, gdje je Sec61 isključen iz COPII vezikula.

Ovi vrtlozi mogu olakšati dva ishoda UPR-a: inhibiciju translokacije proteina segregacijom i inaktivacijom translokona i aktivaciju PERK-a. Thewhorls liče na organizirani glatki ER (OSER) koji je ranije viđen kada su određeni ER proteini, kao što su HMG-CoA reduktaza ili citokrom b5, pretjerano eksprimirani [56,57]. Kako se kovitlac i OSER odnose na ERQC je ključno pitanje koje treba riješiti u budućnosti.

2.2.2. ERES: Izvozne provjere

Pravilno presavijeni lumenalni i membranski proteini napuštaju ER na izlaznim mjestima ER (ERES), koja su strukturno različite punkte bez ribozoma smještene u gruboj ER mreži.

Izlazna mjesta se sastoje od klastera vezikularno-tubularnih membrana [58,59], kontinuiranih s ER membranom. U ćelijama kralježnjaka, ERES su raštrkani po cijeloj mreži, a prijenos proteina od ER do Golgi se oslanja na transport ovisan o mikrotubulama preko kompleksa motornog proteina dinein/dinaktin [60]. Sami ERES prolaze kroz kratke domete na mikrotubulama [61].

Dva kompleksa proteinskog omotača, COPI i COPII, pomažu u formiranju i organizaciji izlaznih mjesta, kao i u transportu proteina. COPII formira skelu za deformaciju membrane, reguliše ulazak tereta u ERES [62] i ostaje lokalizovan na ERES čak i nakon što je teret otišao [63–65]. COPI, međutim, putuje s teretom dok se transportira s izlaznih mjesta [66], kao i Rab1 [65]. Tačne uloge COPI u trgovini teretom izvan ER su nepoznate, ali može igrati ulogu u sortiranju i isporuci tereta Golgijevom aparatu [66,67].

Struktura višeg reda ERES-a je tek nedavno identifikovana korišćenjem FIB-SEM. Weigel et al. otkrili da isprepletena mreža uskih tubula (40-60 nm u prečniku) postoji na izlaznim mjestima, povezanih sa ER malo užim COPII vratom [63]. Utvrđeno je da se dugački, biserni tubuli sa COPI punctae protežu od izlaznih mjesta , duž mikrotubula prema Golgijevom aparatu.

Biserni obrisi su znak uzdužne napetosti u tubularnim membranama [68] i mogu biti rezultat sila koje primjenjuju dinein/dinaktin [60]. Pretpostavlja se da je takva membranska biserna fisija prekursorska, pretvarajući tubule u vezikule [69].

Dinein se može uključiti u ERES membrane putem interakcije između dynactina p150 i COPII komponenti Sec23 i Sec24 [70], ali otvoreno je pitanje kako se motor veže za nosače nakon što se dlaka izgubi. Jedan potencijalni put je preko BicD2 i Rab6, za koje se pokazalo da regrutuju dinein u ERES i pokreću njihovu koncentraciju u perinuklearnoj regiji [59].

Kinesin{0}} je također prisutan i na ERES-u [61] i na transportnim nosačima koje proizvode [71]. Zanimljivo je da su izlazna mjesta također udvostručena u prečniku kao odgovor na akumulaciju tereta, dok prečnik obližnjih ER tubula nije bio pogođen [63]. Zajedno, ove studije pokazuju da su izlazne lokacije ER visoko organizovane poddomene za izvoz tereta, sposobne da odgovore na promene u zahtevima ćelija.

2.2.3. MCS: Proizvodnja lipida

S obzirom da su listovi vjerovatno odgovorni za biosintezu proteina, da li bi tubuli mogli biti odgovorni za sintezu lipida i homeostazu kalcijumovih jona? U prilog ovoj ideji, stanice odgovorne za sintezu steroida, kao što su kortikalne ćelije nadbubrežne žlijezde, imaju proporcionalno više glatke ER bez ribozoma [72].

Također se sugerira da kontaktna mjesta membrane (MCS) između ER i drugih organela mogu biti češća u slobodnom ribozomskom području mreže, posebno oni MCS formirani sa plazma membranom, endosomima, lipidnim kapljicama i mitohondrijama [73]. –78]. MCS i relevantni proteini o kojima se govori u ovom pregledu prikazani su na slici 2.

MCS su povezane veze između organela, gdje membrane nisu spojene, već razdvojene za 5-30 nm [79-82]. Takva blizina membrana omogućava nevezikularni prijenos tereta između organela [83]. MCS su prisutni između ER i skoro svake druge supćelijske organele [38,81]. Njihova funkcija, morfologija i dinamika su raznoliki i dobro pregledani (npr. [84–86]).

Ovdje ćemo se fokusirati na veze između MCS-a i ER funkcije i dinamike. Poznato je da se biosinteza lipida prvenstveno javlja u ER [87,88]. Koristeći ćelijsku frakcionaciju, otkriveno je obogaćivanje mašinerije uključene u sintezu lipida i sterola u ER membrani koja je povezana sa mitohondrijama [89–91] i plazma membranom [92]. 

Nedavno je pokazano da su kontaktna mjesta ER-plazma membrane potrebna za sintezu fosfatidilholina, sastavne komponente bioloških membrana, u kvascu [93]. Mašine za metabolizam lipida također su pronađene na vodećim rubovima dinamičkih ER tubula [7] i u dinamičkim vezikulama izvedenim iz ER koje dolaze u kontakt sa mnogim drugim organelama u Cos-7 ćelijama [94].

ER je također odgovoran za sintezu neutralnih lipida [95]. Neutralnim lipidima nedostaju nabijene grupe i stoga se ne mogu lako integrirati u lipidne dvoslojeve. Umjesto toga, formiraju se lipidne kapljice koje se sastoje od afosfolipidnog monosloja koji okružuje jezgro neutralnih lipida. Tačni detalji o formiranju lipidnih kapljica su još uvijek za raspravu; međutim, sada je poznato da se lipidne kapi formiraju u ER [96–98].

Neutralni lipidi se skupljaju unutar lipidnog dvosloja ER-a, formirajući sočivo između unutrašnjih i vanjskih listića [97], prije nego što otpupe u citoplazmu [99]. U biljkama je također sugerirano da se lipidne kapljice formiraju u specijaliziranim poddomenima ER [100]. I

Osim što se formiraju u ER, lipidne kapljice mogu ponovo kontaktirati ER nakon što otpupe [101]. Predlaže se da formirani mostovi membrane ER–lipidnih kapljica olakšavaju razmjenu enzima metabolizma lipida, bez kojih se ne formiraju velike kapljice lipida [102–104].

Otkriće pojačano regulirane mašinerije za metabolizam lipida u tubularnom ER, posebno kod MCS-a sa plazma membranom, mitohondrijama i lipidnim kapljicama, sugerira da ovi poddomeni također učestvuju u metabolizmu lipida [7,89–92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com