Uvid u SARS-CoV-2 Omicron varijantnu mogućnost imunološkog bijega i varijantne nezavisne potencijalne terapijske mogućnosti, 1. dio

SAŽETAK

Omicron, najnovija varijanta teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV2), prvi put je otkriven u novembru 2021. u Bocvani, Južnoafrička Republika. U poređenju s drugim varijantama SARS-CoV-2, Omicron je najmutiraniji, sa 50 mutacija u cijelom genomu, od kojih je većina u spike (S) proteinu. Ove mutacije mogu pomoći Omikronu da izbjegne imunitet domaćina protiv vakcine. Epidemiološke studije sugeriraju da je Omicron visoko zarazan i da se brzo širi, ali uzrokuje znatno manje teške bolesti od soja divljeg tipa i drugih varijanti SARS-CoV-2. Uz povećanu prenosivost i veću stopu reinfekcije, Omicron je sada postao dominantna varijanta širom svijeta i predviđa se da će moći izbjeći imunitet izazvan vakcinom. Nekoliko kliničkih studija koje su koristile uzorke plazme osoba koje su primile dvije doze vakcina protiv COVID-19 koje je odobrila US Food and Drugs Administration (FDA) pokazalo je smanjen humoralni imuni odgovor na infekciju Omicron, ali imunitet posredovan T ćelijama je dobro očuvan.

Teški akutni respiratorni sindrom (SARS) je akutna respiratorna bolest uzrokovana SARS koronavirusom. Virus SARS-a će napasti ljudski imuni sistem, što dovodi do pada imuniteta organizma, povećavajući time rizik od virusne infekcije, što dovodi do progresije bolesti i ozbiljnih posljedica.

Istraživanja su pokazala da SARS virus direktno napada imunološke ćelije i izaziva upalni odgovor, čime se smanjuje imunitet organizma. Nakon što je imunitet oslabljen, tijelo se teško može efikasno oduprijeti virusu, što dovodi do progresije bolesti i ozbiljnih posljedica. Osim toga, pacijenti zaraženi virusom SARS-a također mogu imati smanjen imunitet zbog dugotrajnog liječenja antivirusnim lijekovima.

Stoga je održavanje jakog imuniteta ključ za prevenciju infekcije virusom SARS. To se može postići zdravim načinom života uz dobru ishranu, adekvatan san, umjerenu tjelovježbu, redovne preglede i sl. Za vrijeme epidemije virusa potrebno je više pažnje posvetiti ličnoj higijeni, čestom pranju ruku, nošenju maski i drugim preventivnim mjerama kako bi se izbjegla infekcija virusom. Zato treba da shvatimo da moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Polisaharidi u mesu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema, poboljšati stresnu sposobnost imunoloških ćelija i poboljšati imunitet imunih ćelija. Baktericidno dejstvo.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

Imunitet posredovan T ćelijama štiti od teških bolesti, tako da bolest uzrokovana Omikronom ostaje blaga. U ovoj recenziji ispitao sam trenutno stanje mutacija Omicron varijanti i mehanizama imunološkog odgovora u kontekstu imunološkog bijega od COVID-19 vakcina. Također raspravljam o potencijalnim implikacijama terapijskih mogućnosti koje su nezavisne od varijanti SARS-CoV-2, uključujući Omicron. Bolje razumijevanje imunoloških odgovora izazvanih vakcinom i terapijskih intervencija neovisnih o varijanti koje uključuju snažne antivirusne, antioksidativne i anticitokinske aktivnosti mogu utrti put smanjenju komplikacija COVID-19 povezanih s Omikronom, ozbiljnosti i mortaliteta. Zajedno, ovi uvidi ukazuju na potencijalne nedostatke u istraživanju i pomoći će u razvoju nove generacije vakcina protiv COVID-19 i antivirusnih lijekova za borbu protiv Omikrona, njegovih podloza ili nadolazećih novih varijanti SARS-CoV-2.

1. Uvod

Smrtonosna tekuća pandemija korona virusa 2019. (COVID-19) uzrokovana teškim akutnim respiratornim sindromom korona virus-2 (SARS-CoV-2) predstavljala je razornu globalnu zdravstvenu krizu [1,2]. Od novembra 2022. COVID-19 je izazvao više od 640 miliona infekcija i 6 miliona smrtnih slučajeva širom svijeta [3]. Uprkos procjenama da 69 posto svjetske populacije prima vakcinu protiv COVID{13}} (najmanje jednu dozu), bolest se još uvijek prenosi i pandemija je daleko od kraja [4]. Virus SARS-CoV{16}} je mutirao tokom vremena, evoluirao u različite varijante i izbjegavao antitijela kako bi zarazio više ljudi. Petu i najnoviju varijantu SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 ili BA.1) prvi put je identificirala Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) 24. novembra 2021. iz uzoraka prikupljenih u Bocvani i Južna Afrika 11. i 14. novembra 2021. [5]. Prije pojave ove varijante, iskusili smo i Alpha, Beta, Gamma i Delta varijante SARS-CoV-2, koje su ponekad bile povezane s novim talasima infekcija širom svijeta [6].

Trenutno je Omicron vodeća i jedina diseminirana varijanta. Veoma je divergentan među pet varijanti SARS-CoV-2, sa velikim brojem mutacija, uglavnom u spike (S) proteinu. Računarska istraživanja i istraživanja sekvencioniranja prvobitno su podijelila Omicron varijantu (B.1.1.529.1 ili BA.1) u tri podloze, odnosno BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) i BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. U evolucijskoj liniji varijante Omicron, prvo je evoluirala podloza BA.1.1, a zatim BA.2 i BA.3 [8]. BA.1.1 je prva dominantna podloza Omikrona i vjeruje se da je odgovorna za Omicron talas [9].

Nedavna studija u Južnoj Africi otkrila je još dvije podloze, označene kao BA.4 (B.1.1.529.4) i BA.5 (B.1.1.529.5) koje su povezane sa povećanim rizikom od ponovne infekcije kod vakcinisanih osoba [10]. Štaviše, BA.2.12.1 i BA.2.13 su dodatne razvojne podloze. Ove evoluirane podloze se šire brže od drugih cirkulirajućih sojeva, posebno BA.2, što bi moglo dovesti do još jednog talasa COVID-19 slučajeva zbog imunološke evazije [5].

S-protein SARS-CoV-2, uključujući Omicron, je kritična determinanta ulaska, prenosivosti i tačaka interakcije između virusa i ljudskog imunološkog sistema. Stoga je S-protein glavni kandidat za antigen za dizajn vakcine. S-protein sadrži S1 i S2 podjedinice i mjesta cijepanja furin proteaze [11,12]. Omicron-ovi S-proteini uključuju trimer pune dužine, sa tri S1 glave koje se vezuju za receptor smještene na vrhu trimerne membranske fuzijske S2 ​​stabljike [13]. S1 podjedinica sadrži N-terminalni domen (NTD) koji je povezan sa domenom za vezivanje receptora (RBD) koji se specifično vezuje za enzim koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2). Na RBD-u postoji i specifičan dio koji se povezuje sa ACE2 koji se naziva motiv koji veže receptore (RBM).

Na podjedinici S2 postoji specifičan dio, fuzijski protein (FP) čija je funkcija spajanje i bušenje membrane ćelije domaćina kako bi se omogućilo virusnim česticama da uđu u ćelije. S2 ne može obavljati svoju funkciju dok se S1 ne odvoji. Tokom virusne infekcije, proteaza ciljne ćelije domaćina, TMPRSS2 cijepa S1 i S2, pa čak i unutar S2 [14]. Zatim se S1 odvaja i S2 se otvara i podvrgava dramatičnoj strukturnoj promjeni, tako da se izdužuje, uvija i okreće, a zatim se spaja sa ćelijskom membranom kroz fuzijski protein koji je neophodan da virus uđe u ciljne ćelije [14].

U trenutnoj varijanti, Omicron (BA.1) sadrži više od 32 mutacije u svom S-proteinu, što je najveći broj u poređenju s drugim varijantama SARS-CoV-2 [15,16]. Neke od mutacija u Omicron S-proteinu mogu biti povezane s mogućnošću izbjegavanja imunološkog odgovora. Zabrinutost oko bijega od imuniteta od vakcine promijenila je naše razumijevanje tekućeg završetka pandemije COVID{8}}. Svijet je bio zaveden idejom da je samo globalna vakcinacija dovoljna za kontrolu tekuće pandemije. Zaista, varijante SARS-CoV-2 naglašavaju važnost potencijalnih terapijskih sredstava neovisnih o varijanti sa vakcinacijom, kao i preventivnih mjera javnog zdravlja u kontroli tekuće pandemije. U ovom pregledu raspravljam o trenutnom stanju mutacija varijanti Omicron i mehanizmima imunoloških odgovora u kontekstu imunološkog bijega od vakcina. Također govorim o potencijalnim intervencijama koje su nezavisne od varijanti SARS-CoV-2.

2. Omikronske varijantne mutacije i njihovi efekti

Genetska sekvenca SARS-CoV-2 sadrži oko 29.881 par baza (bps) koji kodiraju 9860 aminokiselina [17]. Iako virus ima lektor koji ga drži pod kontrolom, virus SARS-CoV-2 je mutirao tokom vremena od pojave pandemije. Postoje približno 22,000 mutacije aminokiselina i više od 13,000 umetanja/delecija u genomu SARS-CoV-2 od početka pandemije COVID{14}}, što povećava virusnu infektivnost, pogoršava bolest i smanjuje efikasnost terapije ili vakcine [18–20]. Većina mutacija je bila u otvorenom okviru čitanja 1 ab (ORF1ab) (73 posto), zatim S-protein (13 posto) i nukleokapsid (4 posto) [19,21].

Omicron varijanta sadrži do 50 mutacija u svom genomu od svog progenitora, tipa Wuhan, i više od 32 u S-proteinu, uključujući tri delecije i jednu inserciju [15,16,22]. Zanimljivo je da su naučnici otkrili višestruke uticaje mutacija u varijanti Omicron ili drugim varijantama SARS-CoV-2. Posebno, mutacije u varijanti Omicron i njegovim podlozama mogu uzrokovati niz značajnih promjena u svojstvima virusa, kao što je izbjegavanje imuniteta izazvanog vakcinom [23-26], povećavajući kapacitet vezivanja S-proteina za ACE receptor [ 24,27–30], efikasno proteolitičko prajming S1 i S2 sa TMPRSS2, koji značajno poboljšava ulazak na površinu ćelije [27] i povećava ćelijsku invaziju putem endocitnog puta [31]. Međutim, i pored svih posljedica povezanih s mutacijom, važno je napomenuti da težina bolesti uzrokovana varijantom Omicron nije značajno povećana i bolesti ostaju blage ili umjerene [32].

Tabela 1 prikazuje mutacije S-proteina, njihovu distribuciju i njihove efekte na Omicron varijantu (BA.1) i druge varijante. Postoje 32 različite mutacije u Omicron varijanti (B.1.1.529.1) S-proteina. Od toga, dvadeset i tri mutacije, uključujući G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, ΔE34, Δ1, Δ1, Δ1, Δ1 547K, N679K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K i L981F, bili su jedinstveni za varijantu koja nije dokumentovana ni u jednoj prethodnoj varijanti. Ostalih devet mutacija, odnosno K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y i P681H, preklapaju se s prethodnim varijantama SARS-CoV-2, uključujući Alpha, Beta Gama i Delta [33].

U distribuciji mutacija u S-proteinu, polovina ih je bila u RBD, kao što su G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y08 , Y518 koji su povezani sa povećanom transmisibilnošću varijante Omicron [34]. Konkretno, otkriveno je da su mutacije S477 N, Q498R i N501Y povezane sa povećanim vezivanjem Omicron S-proteina za ACE2 receptor, što može povećati prenosivost i infektivnost. U ranijim varijantama kao što su Alfa, Beta i Gama, prisustvo kritične mutacije, N501Y, povezano je sa povećanim kapacitetom vezivanja S-proteina za ACE2 receptor [35–37]. Osim toga, utvrđeno je da prisustvo mutacija T478K i E484A u varijanti Omicron povećava otpornost neutralizirajućih antitijela i povezano je sa imunološkim bijegom [7,37]. Slično, prisustvo takvih mutacija zajedno sa delecijom H69/V70 u ranijim varijantama SARS-CoV-2 je povezano sa pojačanom imunološkom evazijom [35].

Omicron varijanta ima pet mutacija na mjestu cijepanja S1/S2, a to su T547K, D614G, H655Y, N679K i P681H (tabela 1). Od ovih, posljednje tri mutacije se javljaju na mjestu cijepanja furina (S1/S2), koje mogu poboljšati fuziju membrane virusa i ćelije domaćina, čime se povećava prenosivost i infektivnost. Delta spike ima mutaciju P681R na mjestu cijepanja furina za koju se pokazalo da povećava cijepanje pune dužine S na S1 i S2 pomoću ljudske proteaze, TMPRSS2, čime se povećava prenosivost (Slika 2A) [18,38,39]. Međutim, čini se da je Omicron transmisivniji od Delte i ima mutaciju P681H na mjestu cijepanja furina. Imajte na umu da je u Delti prolin zamijenjen argininom, dok je prolin zamijenjen histidinom u Omikronu (slika 2).

Vrijedi napomenuti da je naplata arginina i histidina ista. Dakle, sa tačke gledišta naelektrisanja, mesto cepanja furina Delta i Omikrona, oba su pozitivno naelektrisana, što znači da se elektromagnetna sila i oblik možda neće mnogo promeniti. Ovo sugerira da mjesta cijepanja Delta i Omicron furina mogu imati sličnu funkciju, što znači da ponašanje TMPRSS2 možda neće biti pogođeno. Međutim, pokazalo se da dvije dodatne mutacije u Omicron S-proteinu u blizini mjesta cijepanja furina, odnosno H655Y plus N679K, ubrzavaju cijepanje S1/S2 proteazom i pospješuju fuziju virusa i membrana ćelije domaćina, čime se povećava sposobnost Omikrona da inficirati i replicirati [40,41]. Omicron S2 mjesto sadrži šest različitih mutacija, uključujući N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K i L981F, koje mogu biti povezane sa ulaskom virusa i prijenosom u ćelije domaćina (Tabela 1).

Tabela 2 prikazuje mutacije S-proteina i njihove efekte u podlozi Omicron. Tokom proteklih nekoliko mjeseci, varijanta Omicron se pojavila u više podloza koje se međusobno razlikuju po broju mutacija i stepenu infektivnosti [42,43]. BA.1.1 je prva podloza sa specifičnom mutacijom, kao što je R346K u S-proteinu koji uzrokuje imunološku evaziju [29]. BA.2 ima nove mutacije, uključujući T376A, L452, F486 i R408S koje također omogućavaju imunološku evaziju [32]. BA.2.12.1 i BA.2.13 imaju L452Q, odnosno L452 M specifične mutacije, i svi imaju značajniju prednost u prijenosu u odnosu na BA.2 [33]. I BA.4 i BA.5 imaju mutacije L452R plus F486V [44].

Smatra se da je mutacija S-proteina na poziciji L452R odgovorna za povećanu prenosivost. Delta varijanta je takođe imala ovu mutaciju. F486V mutacija se javlja u S2 regije S-proteina blizu mjesta vezivanja u ljudskim stanicama. Važno je napomenuti da ova mutacija pomaže virusu da izbjegne naš imunološki sistem protiv vakcina. Stoga, ove nove podloze Omikrona mogu biti zaraznije i sposobne da izbjegnu ljudski imunitet. Naučnici su pretpostavili da ove nove podloze Omikrona imaju veći kapacitet da zaraze potpuno imunizirane ljude od prethodnih varijanti [33,44,45].

3. Epidemiologija i težina infekcije Omikronom

Postoje jaki epidemiološki dokazi da je Omicron visoko zarazan i da se brzo širi, ali da uzrokuje blažu bolest od prethodnih varijanti SARS-CoV-2 [55]. Konkretno, južnoafrička studija procijenila je da je Omicron 36,5 posto prenosiviji od Delte [56]. Nadalje, studije iz Južne Afrike, Ujedinjenog Kraljevstva i Danske sugeriraju da Omicron ima tri do četiri puta veći rizik od infekcije nego Delta i reproduktivni broj (R0) od 7 ili veći, u poređenju sa 5 za Delta i 2.8 za divlji SARS-CoV-2 [57,58,59].

Uprkos visokoj stopi slučajeva COVID-19 tokom Omicron talasa, utvrđeno je da je stopa hospitalizacije niža (5 procenata) od one kod Delta talasa (13,7 procenata) [60]. Nekoliko pretkliničkih studija je pokazalo da Omicron ima nižu efikasnost cijepanja S-proteina nego njegov progenitor i Delta [31,61], što dovodi do poremećenog formiranja sincitija, što može smanjiti patogenost [22,62]. Efikasno cijepanje S-proteina je važno za ulazak SARS-CoV-2 virusa u ljudske ćelije koji je posredovan TMPRSS2, a ćelije koje eksprimiraju TMPRSS2-u većoj su količini u plućima nego u nosu, grlu i disajnih puteva [22]. Važno je napomenuti da SARS-CoV-2 ima dva različita puta ulaska u ćelije domaćina; Jedan je posredovan TMPRSS2 (TMPRSS2-zavisni mehanizam), a drugi je posredovan cijepanjem katepsina L na S2 mjestu (TMPRSS2-nezavisni mehanizam). TMPRSS2 olakšava ulazak virusa u plazma membranu jer je prisutan u ćelijskoj membrani, dok je katepsin L u endosomima, što olakšava endosomalni put ulaska [63,64]. Prethodne varijante igraju snažnu ulogu u prijenosu putem TMPRSS2 koji inducira jaku formaciju sincicija u plućima i pogoršava oštećenja uzrokovana infekcijom [65].

Međutim, zanimljivo je da varijanta Omicron preferira endosomalni put ulaska (TMPRSS2-nezavisan mehanizam) za efikasan ulazak u ćelije domaćina preko puta ulaska u plazma membranu [31]. Ovo zapažanje je potvrđeno in vitro da se Omicron replicira 10-put manje efikasno u ljudskim plućima nego Delta, što rezultira manjim oštećenjem i manje ozbiljnim simptomima [31]. Omicron se brzo replicira u gornjim respiratornim putevima, čime se povećava količina virusa koji se oslobađa iz respiratornog trakta tokom inhalacije [31,66], što može objasniti veću prenosivost Omicron-a, ali proizvodi manje teške bolesti od ranijih varijanti [61].

Štaviše, utvrđeno je da je promena u elektrostatičkom potencijalu Omicron RBD i mesta cepanja S1/S2 povezana sa sposobnostima vezivanja S-proteina sa ACE2 receptorom. Uočen je izrazit trend povećanja pozitivnog elektrostatičkog potencijala od divljeg soja virusa do Delta i novije varijante Omicron [67]. Nedavno je pokazano da je značajno povećanje pozitivnog elektrostatičkog potencijala na RBD interfejsu sa ACE2 glavni razlog povećanog afiniteta ACE2 prema RBD u Omicron varijantama [67,68].

Budući da ACE2 ima negativan elektrostatički površinski potencijal, razumno je pretpostaviti da bi povećanje pozitivnog naboja na RBD-u S-proteina povećalo afinitet virusnog kontakta S-proteina s ACE2 receptorom. Pawlowski et al. izjavio je da virus koristi elektrogene modifikacije da promijeni elektrostatičku silu između RBD-a i ACE2, a utvrđeno je da je Coulombova privlačnost veća kod Omikrona nego kod divljeg SARS-CoV-2 virusa [68,69]. Stoga se zajednički može konstatovati da veliki broj mutacija u Omicron varijanti rezultira značajnom promjenom elektrostatičkog potencijala Omicron S-proteina, što može biti vjerojatan razlog njegove visoko prenosive prirode.

For more information:1950477648nn@gmail.com