Urođena i prilagodljiva imunološka memorija: evolucijski kontinuum u odgovoru domaćina na patogene (1. dio)

Za više informacija molimo kontaktirajtedavid.wan@wecistanche.com

Imunološka memorijaje važna evolucijska osobina koja poboljšava preživljavanje domaćina nakon reinfekcije, pamćenje je karakteristika prepoznata iu urođenom iu adaptivnom ogranku imunološkog sistema. Iako su mehanizmi i svojstva putem kojih se indukuje urođena i adaptivna imunološka memorija različiti, oni se dogovaraju kako bi poboljšali odbranu domaćina od patogena. Ovdje predlažemo da je urođena imunološka memorija, ili "uvježbani imunitet", primitivan oblik adaptacije u odbrani domaćina, koji je rezultat rearanžiranja strukture kromatina, što daje povećan, ali nespecifičan odgovor na reinfekciju. Nasuprot tome, adaptivno imunološko pamćenje je naprednije, s povećanom veličinom odgovora posredovanog epigenetskim promjenama, kao i specifičnošću posredovanomrekombinacija gena. Integrativni model imunološke memorije važan je za široko razumijevanje odbrane domaćina i za identifikaciju najefikasnijih pristupa za njeno moduliranje u korist pacijenata sa infekcijama i imunološki posredovanim bolestima.

Kliknite ovdje da saznate više o Cistancheu

Urođeni i adaptivni imunitet

Klasično, imunitet domaćina se dijeli na urođene i adaptivne imune odgovore. Prvi reaguje brzo i nespecifično na patogene, dok drugi reaguje na sporiji, ali specifičan način, stvarajući dugotrajnu imunološku memoriju (Farber et al., 2016). Ova dihotomija je diktirala poslednjih pola vekaimunološka istraživanja, a veliki broj studija je definirao ćelijske i molekularne supstrate svake od ove dvije glavne komponente odbrane domaćina. Urođeni imunitet je posredovan populacijama urođenih imunih ćelija kao što su mijeloične ćelije, prirodne ćelije ubice (NK) i urođene limfoidne ćelije (ali i neimune ćelije u specifičnim okolnostima), kao i drevni humoralni sistemi kao što su defenzini i komplement. . Adaptivni imunitet je relativno nova evoluciona osobina zasnovana na porodici imunoglobulina i ćelijama kao što su B- i T-limfociti u čeljusti kralježnjaka (Danilova, 2012) i na varijabilnim limfocitnim receptorima (VLR) koji se sastoje od segmenata za ponavljanje bogatih leucinom (LRR). kod kičmenjaka bez čeljusti (Boehm et al., 2012).

Tokom infekcije, urođeni imunitet je prvi koji se pokreće (upalna reakcija), pri čemu nije potrebno više od nekoliko minuta do sati da se potpuno aktivira (Netea et al., 2017). Ovo je ključno za odbranu domaćina u prvoj fazi nove infekcije. Dok je urođeni imunitet općenito u stanju efikasno eliminirati patogene, početno uklanjanje infekcije može izostati zbog velikog broja ili virulencijeinvazivnih patogena. U tim situacijama se aktiviraju limfociti i adaptivni imunološki mehanizmi, što omogućava specifično prepoznavanje i eliminaciju patogena. Uspostavljanje adaptivnog imuniteta zahtijeva 1-2 sedmica i važno je za odbranu domaćina tokom kasnijih faza infekcije i tokom sekundarnih infekcija zbog svoje sposobnosti da "pamti" i efikasnije reaguje na restimulaciju (Farber et al., 2016.) .

Urođeni i adaptivni imunološki procesi su u početku viđeni kao relativno podijeljeni odgovori u vremenu, ali istraživanja u posljednje dvije decenije jasno su pokazala snažne veze i efikasnu mrežu između njih. Aktivacija adaptivnog imunološkog odgovora i indukcija klasične imunološke memorije u limfocitima zavise od urođenog imunološkog sistema, posebno od ćelija koje predstavljaju antigen kao što su dendritske ćelije. Nizvodni efekti aktivacije limfocita se tada postižu pojačavanjem urođenih imunoloških odgovora kao što je fagocitoza i ubijanje patogena od strane određenih urođenih imunoloških stanica. Dva svojstva koja razlikuju urođeni i adaptivni imunitet su s jedne strane specifičnost, a s druge strane sposobnost izgradnje dugovječne imunološke memorije. Tradicionalno se smatra da su urođeni imuni odgovori nespecifični i bez sposobnosti prilagođavanja, dok adaptivni imuni odgovori prepoznaju s velikom preciznošću različite patogene koristeći procese rekombinacije gena u porodici imunoglobulinskih gena, a zatim grade imunološku memoriju (Danilova, 2012) (Slika 1). Koncept da je urođeni imunitet nespecifičan doveden je u pitanje otkrićem receptora za prepoznavanje obrazaca (PRR). Ovi receptori eksprimirani na različitim ćelijama unutar urođenog imunološkog sistema prepoznaju specifične komponentemikroorganizmi, a kombinacija PRR-a koje izražava imunološka stanica može dovesti do djelomično specifičnog prepoznavanja vrste mikroorganizma na koji se nailazi: na primjer, urođene imunološke stanice prepoznaju razliku između Gram-negativne i Gram-pozitivne bakterije, ali ne između dvije blisko srodne vrste ili sojevi (Medzhitov i Janeway, 2000). U ovom pregledu nećemo raspravljati o napretku u razumijevanju prepoznavanja patogena putem PRR-a, jer je to predmet mnogih odličnih nedavnih pregleda u literaturi (npr. O'Neill et al., 2013).

Slika 1. Urođeni naspram adaptivnih imunih odgovora

Tokom prvih sati i dana infekcije, invazija patogena izaziva aktivaciju urođenih imunih ćelija kao što su makrofagi, monociti ili NK ćelije ili humoralni faktori kao što je komplement. Ovi putevi snažno aktiviraju upalnu reakciju i eliminiraju patogene (urođeni imunitet). U nekoliko slučajeva kada infekcija nije eliminisana, patogeni se unose i obrađuju u ćelijama koje predstavljaju antigen, nakon čega slijedi prezentacija antigena i stimulacija specifične aktivacijeT- i B-limfociti. Zauzvrat, ovo dovodi do klonske ekspanzije i aktivacije efektorskih mehanizama (npr. oslobađanje citokina i imunoglobulina) (prilagodljivi imunitet).

Ovdje ćemo se fokusirati na drugu osobinu koja razlikuje urođene i adaptivne odbrambene mehanizme domaćina: indukciju imunološkog pamćenja. Za razliku od rane literature, sve veći broj dokaza pokazuje da urođeni imuni odgovori pokazuju adaptivne karakteristike (Bowdish et al., 2007; Netea et al., 2011). Kod biljaka i beskičmenjaka kojima nedostaje adaptivni imunitet, zabilježena je trajna zaštita od ponovne infekcije (Kurtz, 2005). Istraživanja na sisavcima su pokazala da postoji unakrsna zaštita od infekcija različitim patogenima (Quintin et al, 2014), dok su eksperimentalne studije na miševima bez funkcionalnih adaptivnih imunoloških stanica pokazale djelomičnu zaštitu u određenim modelima vakcinacije (Bistoni et al., 1986; Can't Wout et al, 1992). Stoga je očigledno da se urođeni imunitet može modulirati prethodnim susretima s mikrobima ili mikrobnim proizvodima, a ovo svojstvo je nazvano "uvježbani imunitet" i predstavlja de facto urođenu imunološku memoriju.

Međutim, postoje različiti molekularni mehanizmi koji posreduju u dvije vrste imunološkog pamćenja. Na temelju molekularnih, imunoloških i evolucijskih argumenata, predlažemo da je urođeno imunološko pamćenje primitivni oblik imunološkog pamćenja prisutan u svim živim organizmima, dok je adaptivno imunološko pamćenje napredni oblik imunološkog pamćenja koji predstavlja evolucijsku inovaciju kod kralježnjaka. Na osnovu komplementarnih svojstava dva tipa imunološkog pamćenja i niza bioloških argumenata koji su opisani u nastavku, mi u ovoj perspektivi tvrdimo da razvoj urođene i adaptivne imunološke memorije predstavlja evolucijski kontinuum. Takođe predlažemo da su ova dva oblika dva evoluciona koraka ka razvoju efikasnih mehanizama adaptacije na okruženje koje vrvi potencijalno patogenimmikroorganizmi.

Imunološko pamćenje kao adaptivna evolucijska osobina

Dogma da je imunološko pamćenje ograničeno na adaptivni imunološki sistem suočava se s konceptualnim poteškoćama kada se posmatra iz evolucijske perspektive. Da je imunološko pamćenje prednost sa evolucijske tačke gledišta, dobro je ilustrovano smrtonosnim drevnim bolestima kao što su velike boginje: dok je smrtnost u prošlosti iznosila 20 posto -60 posto za prve infekcije, pojedinci su nakon toga postali potpuno imuni na bolest (Riedel, 2005. ). Stoga je teško zamisliti da je imunološka memorija evoluirala samo kod kralježnjaka, koji predstavljaju približno 1 posto -2 posto živih vrsta (Gourbal et al., 2018). Nasuprot tome, druge važne korisne osobine, kao što je vid, evoluirao nezavisno nekoliko puta tokom evolucije različitih grupa životinja (tzv. "konvergentna evolucija") (Gehring, 2004). Zanimljivo,imunološka memorijaunutar loze kičmenjaka evoluirala ne samo jednom, već dvaput. Prvo, razvoj memorije zasnovane na VLR kod riba bez čeljusti (kao što je lampuga) i, drugo, razvoj memorije zasnovane na LG (koja je takođe osnova za razvoj memorije B- i T-limfocita) u svi ostali čeljusti kralježnjaci. Malo je vjerovatno da bi postojala dva odvojena događaja koja bi dovela do imunološkog pamćenja kod kičmenjaka (Cooper i Alder, 2006.), dok bi u potpunosti izostala kod svih drugih metazoa.

Slika 2. Imunološka memorija naspram imunološke adaptacije

Imunološka memorija se definiše kao promijenjen status imunološkog sistema domaćina nakon akutne infekcije (ili vakcinacije), što dovodi do efikasnijeg odgovora na reinfekciju. Važno je da se tokom indukcije imunološke memorije, između prve infekcije i ponovne infekcije, imunološki status funkcionalno vraća u nisko bazalno stanje, dok je sposobnost da se jače reaguje na restimulaciju utisnuta na epigenetskom nivou (A). Nasuprot tome, adaptacija se definira kao dugoročna promjena imunološkog odgovora određena stalnom promjenom uvjeta okoline, ili zbog kroničnog inzulta (npr. kronične infekcije), što dovodi do novog funkcionalnog stanja. Važno je da se funkcionalni imunološki status tokom adaptacije ne vraća u nisko bazalno stanje koje je postojalo prije inzulta (B).

U skladu s tim, veliki broj studija biljne imunologije je pokazao da odbrana domaćina biljke uključuje adaptivne karakteristike, odgovor koji se naziva sistemska stečena rezistencija (SAR) (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo i Robin, 2013; Reimer-Michalski i Conrath, 2016.). Molekularni mehanizmi i biohemijski posrednici SAR-a su uveliko poznati (Kachroo i Robin, 2013), pri čemu se sugerira da epigenetski bazirano preoblikovanje odbrane domaćina igra centralnu ulogu (Luna i Ton, 2012). Osim toga, sve veći broj dokaza dovodi u pitanje vjerovanje da urođeni imunitet beskičmenjaka nema osobine pamćenja (Kurtz, 2005). Prilagodljiva svojstva urođenih imunoloških odgovora prijavljena su u nekoliko loza beskičmenjaka; na primjer, themikrobiotapokazalo se da indukuje urođenu imunološku memoriju da zaštiti komarce od plazmodija (Rodrigues et al, 2010), a društveni insekt Bombus Terrestris da pokaže urođenu imunološku memoriju protiv tri različita patogena (Sadd i Schmid-Hempel, 2006) i trakavice Schistocephalus solidus za induciranje pamćenja kod rakova kopepoda (Kurtz i Franz, 2003), a urođena imunološka memorija je odbrambeni mehanizam kod puževa (Pinaud et al, 2016). Ove studije su dopunjene podacima na kralježnjacima koji pokazuju da je moguće izazvati djelomičnu zaštitu od reinfekcije kod eksperimentalnih mišjih modela čak i u odsustvu funkcionalnih adaptivnih imunoloških odgovora (Bistoni et al., 1986; can't Wout et al., 1992. ). Štaviše, epidemiološke studije su pokazale heterolognu zaštitu ljudskih vakcina protiv širokog spektra infekcija (Benn et al., 2013), sa mehanizmima koji su vjerovatno nezavisni od klasičnih adaptivnih imunoloških odgovora. Stoga je razumno zaključiti da se imunološka memorija može naći ne samo kod kralježnjaka već i kod biljaka i nižih životinja (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011) koje nemaju klasični adaptivni imunološki sustav.

Urođeno i adaptivno imunološko pamćenje: evolucijski proces

Ako ovi podaci snažno argumentiraju prisustvo imunološkog pamćenja u svim grupama viših organizama, kako se to može definirati? Jednostavna definicija je da se imunološka memorija odnosi na sposobnost imunog sistema da brže i efikasnije odgovori na patogen. Ova definicija obuhvata sve procese opisane kao imunološka memorija kod biljaka, beskičmenjaka i kralježnjaka, iako ne pravi razliku između razlika u djelovanju uočenih unutar različitih grupa organizama. U nedavnom pregledu, Pradeu i Du Pasquier (2018) predlažu višedimenzionalni model imunološkog pamćenja, u kojem razlikuju ne manje od šest varijanti imunološkog pamćenja: klasično adaptivno pamćenje kod kralježnjaka, imunološko pamćenje NK-ćelija, trenirani imunitet u mijeloidnim stanicama. , prajming kod beskičmenjaka, imunološka memorija u biljkama (npr. SAR) i memorija na bazi Crispr/Cas kod bakterija i arheja (Pradeu i Du Pasquier, 2018). Ovi oblici imunološkog pamćenja razlikuju se po svojim svojstvima na osnovu brojnih osnovnih karakteristika odgovora: jačine, brzine, ekstinkcije (okretanje u bazalno stanje), trajanja i specifičnosti. Međutim, iako je ova klasifikacija korisna za razumijevanje sveprisutnog prisustva imunološkog pamćenja u svim živim organizmima, vjerujemo da je ovokompartmentalizacijaimunološkog pamćenja ne odražava zajednički molekularni, biološki i funkcionalni supstrat karakteristika pamćenja u različitim organizmima.

U ovoj perspektivi, predlažemo objedinjujući model imunološkog pamćenja koji se zasniva na dva koncepta:

Postoji konceptualna razlika između dva oblika imunološke adaptacije: imunološke memorije i imunološke diferencijacije.

Evolucijski kontinuum povezuje urođenu i adaptivnu imunološku memoriju.

Prvi koncept koji treba definirati predstavlja razlika između imunološke memorije i imunološke adaptacije. Imunološko pamćenje definišemo kao promijenjen status imunološkog sistema domaćina nakon akutne infekcije (ili vakcinacije), što dovodi do efikasnijeg odgovora na ponovnu infekciju. Važno je da se tokom indukcije imunološke memorije, između prve infekcije i reinfekcije, imunološki status funkcionalno vraća u nisko bazalno stanje, dok je sposobnost da se jače reaguje na restimulaciju utisnuta na epigenetskom nivou (slika 2A). Nasuprot tome, imunološku diferencijaciju definiramo kao oblik adaptacije kroz dugotrajne promjene u funkcionalnom programu sistema (uključujući imuni odgovor), koje su determinirane stalnom promjenom uslova okoline ili zbog kroničnog uvreda (npr. infekcija), što dovodi do novog funkcionalnog stanja. Važno je da se funkcionalni imunološki status tokom diferencijacije ne vraća u nisko bazalno stanje koje je postojalo prije inzulta (Slika 2B). Postoje mnoge biološke situacije koje karakterizira adaptacija kroz imunološku diferencijaciju: jedna takva situacija može biti izazvana, na primjer, stabilnim promjenama u crijevnoj mikrobioti, za koje je poznato da izazivaju dugoročne učinke na lokalne imunološke odgovore. Proces imunološke diferencijacije je predmet mnogih drugih odličnih recenzija i neće biti u fokusu ove perspektive.

Još jedna važna razlika koju treba napraviti je između pripreme i memorije. Primiranje je također izraz koji se koristi za opisivanje pojačanih odgovora na sekundarni stimulus, međutim, ovo je često akutni proces koji ne uključuje efekte dugotrajnog pamćenja. Na primjer, tokom akutne infekcije malarijom, postoji dobro poznata hiperreaktivnost imunoloških stanica na gram-negativne mikroorganizme što može dovesti do teških akutnih simptoma: imunološke stanice su pripremljene da akutno reagiraju većim oslobađanjem citokina. Međutim, to ne znači reakciju pamćenja koja bi trajala mjesecima ili godinama.

Ovdje ćemo se fokusirati na koncept imunološkog pamćenja, za koji vjerujemo da karakterizira sve žive organizme. Predlažemo da postoji evolucijski kontinuum između urođene i adaptivne imunološke memorije zasnovan na dva osnovna svojstva posredovana različitim mehanizmima:

● Povećana veličina i kinetika imunološkog re-

odgovori nakon reinfekcije, što je posredovano epigenetskim procesima i karakterizira i urođenu i adaptivnu imunološku memoriju (prisutno u svim organizmima)

● Specifičnost memorijskih odgovora, posredovana genom

rekombinacija, svojstvo specifično za adaptivnu imunološku memoriju (do sada opisano samo kod kralježnjaka)

Urođena imunološka memorija

Dok se kod imuniteta kralježnjaka dugo pretpostavljalo da se urođeni imuni odgovori ne mogu prilagoditi nakon infekcije, a nakon reinfekcije svaki put se izazove identičan odgovor, ova pretpostavka nikada nije slijedila kod imuniteta biljaka ili beskičmenjaka. Osim gore opisanih studija o odbrani biljaka i beskičmenjaka domaćina (vidi Imunološko pamćenje kao adaptivna evolucijska osobina), predloženo je nekoliko mehanizama koji bi objasnili indukciju urođenog imunološkog pamćenja kod beskičmenjaka, uključujući regulaciju ili "trening" regulatornih puteva kao što su kao Toll ili Imd (Boutros et al, 2002) i kvantitativne i fenotipske promjene u populacijama imunoloških ćelija (Ro-drigues et al., 2010). Neki istraživači su također predložili prisustvo mehanizama koji stvaraju raznolikost kod insekata. Takvi mehanizmi kandidata mogu uključivati ​​proteine ​​povezane s fibrinogenom sa visokim stopama diverzifikacije na genomskom nivou (Zhang et al., 2004) ili povećanjem ekspresije specifičnih receptora kao što su molekuli za prepoznavanje peptidoglikana i lektini (Steiner, 2004).

Važni tragovi da urođeni imunitet kičmenjaka također ima adaptivne karakteristike zabilježeni su u eksperimentalnim studijama na miševima. Nekoliko takvih studija pokazalo je da pripremanje ili treniranje miševa mikrobnim ligandima može zaštititi od smrtonosne infekcije. Na primjer, obučeni imunitet izazvan -glukanom (izveden iz gljivica) indukuje zaštitu od bakterijske infekcije sa Staphylococcus aureus (Di Luzio i Williams, 1978; Marakalala et al, 2013). Slično, bakterijska komponenta peptidoglikana muramil dipeptid inducira zaštitu od toksoplazme (Krahenbuhl et al, 1981), a primjena CpG oligodeoksinukleotida štiti od sepse i meningitisa Escherichia coli (Ribes et al, 2014). Nadalje, flagelin iz Gram-negativnih bakterija može inducirati zaštitu od Gram-pozitivne bakterije Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) i rotavirusa (Zhang et al., 2014a). Pored mikrobnih liganda, postoje dokazi da određeni pro-upalni citokini mogu inducirati trenirani imunitet: infekcija miševa jednom dozom rekombinantnog IL-1 tri dana prije infekcije sa Pseudo-monas aeruginosa zaštitila je miševe od smrtnosti (van der Meer et al., 1988). Nespecifični karakter efekata treniranog imuniteta argumentuje se protiv klasičnog efekta pamćenja posredovanog adaptivnim imunitetom i sugeriše aktivaciju nespecifičnih urođenih imunoloških mehanizama. Važan aspekt koji će se morati istražiti je trajanje zaštitnih efekata treniranog imuniteta. Studije na miševima i ljudima su pokazale efekte nakon 3 mjeseca pa čak i godinu dana (Kleinnijenhuis et al, 2014), iako epidemiološki podaci zasnovani na zaštitnim heterolognim efektima vakcina sugeriraju da će one biti funkcionalne najmanje 3-do 5 godine.

Uvježban imunitet može posredovati barem u nekim zaštitnim efektima vakcinacije. Uvjerljivi dokazi dolaze iz studija koje pokazuju da vakcinacija bacilom cjepiva protiv tuberkuloze Calmette Guerin (BCG), najčešće korištenom vakcinom u svijetu, izaziva zaštitu nezavisnu od T ćelija od sekundarnih infekcija Candida albicans, Schistosoma mansoni ili gripe kod životinja (Spencer et al. .,1977; Tribouley et al.1978; can't Wout et al.,1992). Ljudski podaci upotpunjuju ove studije: BCG vakcinacija kod ljudskih dobrovoljaca štiti od eksperimentalne infekcije virusom vakcine protiv žute groznice (Arts et al, 2018), dok su velike epidemiološke studije prijavile zaštitne heterologne efekte za BCG i vakcinaciju protiv malih boginja (Benn et al, 2013. ; Goodridge et al, 2016). Osim toga, latencija herpesvirusa povećava otpornost na bakterijske patogene Listeria monocytogenes i Yersinia pestis (Barton et al., 2007.) uz zaštitu koja se postiže pojačanom proizvodnjom IFNy i sistemskom aktivacijom makrofaga. Slično, infekcija helmintičkim parazitom Nip-strongyles brasiliensis izaziva dugotrajni fenotip makrofaga koji oštećuje parazita i inducira zaštitu od ponovne infekcije neovisno o T i B limfocitima (Chen et al., 2014).

Glavne populacije ćelija za koje se navodi da su odgovorne za urođenu imunološku memoriju su monociti, makrofagi izvedeni iz monocita i prirodne ćelije ubice (NK). Dok je sekundarna zaštita od infekcije zavisna od makrofaga nespecifična, imunološka memorija posredovana NK stanicama može pružiti povećanu specifičnost. Prvi dokazi o NK ćelijskoj memoriji dolaze iz opažanja različitih miševa s nedostatkom T i B ćelija (RAG nokaut, SCID i nu/nu) koji su u stanju da podignu snažne reakcije prisjećanja na kontaktne senzibilizatore na bazi haptena (O'Leary et. al, 2006). NK ćelije mogu posredovati u hapten-specifičnom kontaktupreosjetljivost(CHS) kod ovih životinja, ali je memorija NK ćelija ograničena na ćelije rezidentne u jetri NK.1.1 plus DX5-CXCR6 plus CD49a plus fenotip (OLeary et al,2006; Paust et al,2010; Peng et al., 2013). NK ćelije rezidentne u jetri miša mogu razviti specifično pamćenje na razne haptene i druge antigene, uključujući čestice slične virusima (VLP); međutim, mehanizam prepoznavanja antigena nije poznat (Paust et al., 2010). Antigen-specifični i dugotrajni (slezena i jetrena) odgovori NK memorijskih ćelija također su uočeni kod rezus makaka, što sugerira da antigen-specifične memorijske NK stanice mogu postojati i kod ljudi (Reeves et al., 2015.)

NK ćelije mogu biti aktivirane citomegalovirusom: nakon infekcije mišjim citomegalovirusom (mCMV) (Nabekura et al, 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al, 2009; Sunset al., 2012), NK ćelije koje nose proliferat Ly49H receptora , koji perzistira u limfoidnim i nelimfoidnim organima tokom faze kontrakcije odgovora NK ćelija. Nakon reinfekcije, "memorijske" NK ćelije prolaze kroz sekundarnu ekspanziju, brzo degranuliraju i oslobađaju citokine, izazivajući tako zaštitni imuni odgovor (Sun et al, 2009). Predloženi su brojni mogući mehanizmi da se objasne memorijska svojstva NK ćelija, uključujući ili IL-12/IFNy osu (Sun et al, 2012) ili aktivaciju kostimulativnog molekula DNAM{{10 }} (DNAX pomoćni molekul-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

Čini se da je NK memorija izazvana CMV specifična: studije na miševima nisu pokazale povećanu reakciju NK memorijskih ćelija izazvanih mCMV protiv drugih infekcija kao što su gripa ili Listeria (Min-Oo i Lanier, 2014). Slično, studije na ljudima pokazuju da nema reakcije NKG2C plus CD57 plus NK ćelijske populacije proširene kod humanih (H)CMV plus pojedinaca (Hendricks et al,2014). Predloženo je i da NK ćelije sa citokinom razvijaju svojstva slična memoriji. Mišje kao i ljudske NK stanice stimulirane kombinacijom IL12, IL15 i IL18 pokazale su pojačanu proizvodnju IFNy kao odgovor na sekundarnu stimulaciju citokinima ili tumorskim stanicama nekoliko sedmica nakon prajminga citokina (Cooper et al.,2009; Keppel et al,2013 Romee et al., 2012.).

Urođene limfoidne ćelije grupe 2 (ILC2) koje dijele zajednički limfoidni progenitor sa NK, B i T stanicama, ne posjeduju receptore za antigen, ali se mogu aktivirati citokinima. Oni također pokazuju potencijal da "zapamte" svoj status aktivacije i generiraju pojačane odgovore na sekundarnu stimulaciju. U plućima, inhalirani alergeni stimulišu ILC2 da proizvode IL-5 i IL-13 na IL-33-zavisan način (Halim et al.,2014). Nakon aktivacije izazvane alergenom, ILC2 pluća podliježu ekspanziji nakon čega slijedi faza kontrakcije u kojoj ne proizvode citokine. Populacija ILC2 izazvanih alergenom opstaje u plućima i limfnim čvorovima. Nakon sekundarnog izazova s ​​nepovezanim alergenima, ILC2 nalik memoriji stvaraju snažniji imunološki odgovor. Senzibilizacija miševa sa IL-33 bila je dovoljna da se generiše memorijski ILC2 koji reaguje na sekundarnu stimulaciju alergenom, što ukazuje na neantigen specifičan karakter ILC2 memorije (Martinez-Gonzalez et al.,2016).

Ova zapažanja također mogu naglasiti jedinstveno pozicioniranje ILC i NK ćelija na evolucijskom raskršću između urođenog i adaptivnog imuniteta.

Uzeti zajedno, ove komplementarne studije na miševima i ljudima pokazuju da urođeni imuni odgovori imaju sposobnost da se „obuče“ i na taj način ispolje novu vrstu imunološke memorije nakon reinfekcije, za koju je predložen termin obučeni imunitet (Netea et al, 2016; Netea et al., 2011). Nedavno je predloženo proširenje koncepta obučenog imuniteta da sadrži i neimune tipove ćelija, kao što su epitelne ćelije (Cassone, 2018).