Naslijeđene i stečene greške tipa I interferonskog imuniteta utiču na osjetljivost na COVID-19 i multisistemski inflamatorni sindrom kod djece

Od početka pandemije teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/bolesti korona virusa 2019 COVID- 19, globalni napori za sekvencioniranje vodili su na polju urođenih grešaka imuniteta i inspirisali posebno prethodnim istraživanjima o gripi opasnoj po život, otkrili su da poznate i nove urođene greške koje utiču na imunitet na interferon tipa I leže u osnovi kritičnog COVID-19 u do 5% slučajeva. Osim toga, neutralizirajuća autoantitijela protiv interferona tipa I identifikovana su kod do 20% pacijenata sa kritičnim COVID-19 starijim od 80 godina i 20% smrtnih slučajeva, sa većom prevalencijom kod muškaraca i osoba starijih od 70 godina. Također, urođene greške koje narušavaju regulaciju odgovora interferona tipa I i degradaciju RNK pronađene su kao uzroci multisistemskog inflamatornog sindroma kod djece, po život opasnog hiperinflamatornog stanja koje komplikuje inače blagu početnu SARS-CoV{15}} infekciju kod djece i mladih. odrasli. Bolje razumijevanje ovih imunoloških mehanizama može pomoći u dizajniranju tretmana za teški COVID-19, multisistemski inflamatorni sindrom kod djece, dugotrajni COVID i neuro-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)

Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem

Ključne riječi: COVID-19, SARS-CoV-2, multisistemski inflamatorni sindrom kod djece, tip I interferon

Dana 2019. decembra, koronavirus teški akutni respiratorni sindrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pojavio se kao novi ljudski patogen koji uzrokuje bolest korona virus 2019 (COVID-19), infekciju koju karakteriše upalom pluća i akutnim respiratornim zatajenjem u značajnom broju slučajeva (5%-15%).1-3 Kao i drugi respiratorni virusi, SARS-CoV-2 ulazi i inficira epitelne ćelije respiratornog trakta, uglavnom putem vezivanje za angiotenzin-konvertujući enzim 2 (ACE2) receptor, gdje se replicira. Zatim se može proširiti na druge organe, uglavnom kroz viremijsku fazu. Detekcija virusnih komponenti putem receptora za prepoznavanje uzoraka (uključujući receptore slične Tollu [TLRs], receptore slične genu I [RIG-I] koji se indukuje retinoinskom kiselinom i receptore slične oligomerizacijske domene [NOD]) [NLR]) i citosolni senzori (kao što je ciklički gvanozin monofosfat-AMP sintaza), aktivira antivirusni odgovor u inficiranim epitelnim ćelijama, kao i u leukocitima koji upravljaju urođenim imunološkim odgovorom, kao što su makrofagi, monociti, dendritske ćelije, neutrofili i urođene ćelije4. ,5 Interferonski signal tipa I i tipa III preko interferonskih receptora (IFNAR1/2 za interferon tipa I i IFNLR1/IL10RB za interferon tipa III) i transduktora signala i aktivatora transkripcije (STAT) 1 i 2, koji se kombinuju sa regulatornim faktorom interferona 9 (IRF9) da indukuje ekspresiju interferonom stimulisanih gena odgovornih za antivirusnu odbranu. Interferonski odgovor mora biti fino podešen kako bi se uspostavila ravnoteža između uklanjanja virusa i prevencije prekomjerne upale, koja se može dodatno pogoršati virusom izazvanom aktivacijom inflamasoma i uzrokovati citokinsku oluju posredovanu smrću upalnih stanica.5 Od početka pandemije, oko 0,5% do 1% pacijenata je umrlo, a 2% do 4% je doživjelo kritičnu bolest u svijetu.6,7 Faktori rizika za kritični COVID-19 su starost (s udvostručavanjem rizika svakih 5 godina godine), muški spol i komorbiditete kao što su pretilost, dijabetes tipa 2 i kronična plućna bolest.7,8 Međutim, utjecaj komorbiditeta u smislu omjera šanse je u najboljem slučaju ograničen i ne objašnjava upadljivu interindividualnu varijabilnost u ozbiljnost bolesti nakon infekcije SARS-CoV-2. U pokušaju da objasne ovu varijabilnost, nekoliko međunarodnih konzorcija je tražilo rijetke ili uobičajene ljudske genetske varijante u velikim razmjerima koje bi mogle modificirati rizik od infekcije ili teškog COVID-a-19.9-14, a posebno Kompanija COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) je napravila značajna otkrića koja objašnjavaju kritični COVID-19. Shodno tome, bolje razumijevanje ključnih aktera u ljudskoj odbrani od SARS-CoV-2 dovelo je do otkrivanja drugih, stečenih, imunoloških faktora rizika. Konačno, istraživanje je također koncentrisano na zbunjujuće komplikacije COVID-19, kao što su multisistemska inflamatorna bolest kod djece (MIS-C), dugi COVID i ''COVID prsti na nogama.'' Ovdje razmatramo nalaze do kojih je došlo. svjetlo na defekte urođenog imuniteta koji uzrokuju osjetljivost na COVID-19 i MIS-C (sažeto u tabelama IIII14-36 i slici 1). Implikacija ovih nalaza na provođenje ciljanog tretmana kod pacijenata sa urođenim greškama imuniteta ili njihovim fenokopijama je izvan okvira ovog pregleda, te čitaoce upućujemo na prethodni pregled na ovu temu.37

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

MONOGENI DEFEKTI INTERFERONA TIPA I I TEŠKI KOVID-19

Početni fokus COVID Human Genetic Effort bio je usredsređen na urođene greške imuniteta na interferon tipa I kod pacijenata sa po život opasnim COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 i gripom su oba RNA virusa koji utječu na respiratorni trakt i uzrokuju po život opasnu upalu pluća. Stoga je postavljena hipoteza da bi predispozicija za kritični COVID-19 i gripu mogla biti alelna. Zhang i suradnici su, stoga, analizirali 3 genetska lokusa u osnovi osjetljivosti na grip (TLR3, IRF7 i IRF9) i 10 dodatnih blisko povezanih lokusa uključenih u antivirusne odgovore (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAR1, IFNAR2 i NEMO) kod 659 pacijenata svih uzrasta sa kritičnim COVID-19 i kontrolne grupe od 534 osobe sa blagim ili asimptomatskim COVID-19.15 Pronašli su obogaćivanje monoalelnim i bialelnim patogenim varijantama u 8 gena (TLR3 , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 i IFNAR2) kod pacijenata, ali ne i u kontrolnoj grupi. Defekt TLR3- i IRF7-zavisnog imuniteta na interferon tipa I demonstriran je u ćelijama sa potpunim nedostatkom IRF7 i IFNAR1, kao i poremećeni intracelularni odgovor na infekciju SARS-CoV-2 u vitro i značajno niži nivoi interferona tipa I u serumu in vivo. 15 Ove nalaze je potvrdilo nekoliko dodatnih izvještaja o autosomno recesivnom nedostatku IRF7, IFNAR1, TBK1 i TYK2 kod pacijenata sa kritičnom COVID pneumonijom, uključujući i djecu.16,18-20,25 Nakon toga, hipoteza da obogaćivanje štetnih varijanti u X kromosomu može objasniti da je veći udio muškaraca pogođenih teškim COVID-19 testiran korištenjem nepristrasnog pristupa.21 Ovo je dovelo do otkrića X-vezanog recesivnog TLR7 nedostatka kod oko 2% muškaraca s kritičnim COVID-om -19 pneumonija, uključujući djecu.20-23 Čini se da je penetracija teške SARS-CoV-2 infekcije visoka, ali ne i potpuna, za opisane recesivne defekte i niža za dominantne defekte. Zanimljivo je da pacijenti sa autosomno recesivnim nedostatkom IFNAR1 ili IRF7 ranije nisu razvili tešku bolest nakon primjene žive virusne vakcine, infekcije virusom gripe ili drugih virusnih infekcija,40-45 kao što je opisano za ranije slučajeve osoba s patogenim bialelnim varijantama u ovi geni. Ovo zapažanje ilustruje promjenjivu ekspresiju fenotipa, kao i redundantnost odgovora interferona tipa I za ljudsku odbranu od većine virusa. Konačno, prijavljeni su i neki slučajevi kritične SARS-CoV-2 pneumonije kod pacijenata sa mijeloidnim faktorom diferencijacije 88 (MyD88) ili nedostatkom IRAK4.26,46,47 MyD88 i IRAK4 su esencijalni posrednici signalizacije nizvodno od TLR7, i ranije je prikazana uloga MyD88 u kontroli plućne replikacije SARS-CoV-1 kod miševa.48 Također, poremećena proizvodnja interferona tipa I/III nakon SARS-CoV-2 infekcije prikazana je in vitro u plazmacitoidu dendritične ćelije od pacijenta sa nedostatkom IRAK4.49 Relevantnost imuniteta posredovanog interferonom u kontekstu COVID-19 također je potvrđena nalazima nekoliko studija asocijacije na genomu zasnovanih na populaciji. Na primjer, nedavna genomska analiza asocijacija rijetkih varijanti zasnovana na genomu potvrdila je obogaćivanje rijetkim varijantama gubitka funkcije kod TLR7, TYK2 i nekoliko IRF7- i TLR3-zavisnih tip I interferonskog imuniteta loci50; osim toga, druge studije asocijacije na cijelom genomu pokazale su značajnu povezanost kritične infekcije s varijantama uključenim u signalizaciju interferona (IFNAR2, TYK2, CCR2 i IL10RB) i citosolnu dvolančanu RNK (dsRNA) sensing (2'-5 '-oligoadenilat sintetaza 1 gen [OAS1], OAS2 i OAS3).11,51 Ostali značajni efekti pronađeni su za lokuse povezane s krvnom grupom i unutar 3p21.31 regije (moguće utječu na ekspresiju ACE2) u pogledu osjetljivosti na infekciju SARS-om -CoV-2, i nekoliko lokusa povezanih s plućnom bolešću u pogledu rizika od teške infekcije.10,11

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

AUTOIMUNE FENOKOPIJE INTERFERONSKIH DEFEKATA TIPA I

Monogeni defekti antivirusnog imuniteta objašnjavaju samo manji dio pacijenata sa kritičnim COVID-19 u populaciji mlađoj od 60 godina (procjenjuje se na 1%-5%).52 Hipoteza da je prisustvo serum- neutralizirajuća autoantitijela protiv interferona tipa I mogla bi oponašati ove urođene greške kod većeg udjela teško pogođenih pacijenata. Ovaj mehanizam fenokopije je dobro poznat u oblasti imunodeficijencije. Zaista, autoimune fenokopije mendelske osjetljivosti na mikobakterijsku bolest, invazivnu pneumokoknu bolest i kroničnu mukokutanu kandidijazu pripisuju se neutralizaciji autoantitijela protiv citokina IFN-g, IL-6 i ILF-17A odnosno.{10}} Prisustvo autoantitijela protiv interferona tipa I kod pacijenata sa različitim stanjima, urođenim i stečenim, poznato je već nekoliko decenija. To uključuje pacijente s povišenim razinama interferona tipa I, kao što su oni koji primaju terapiju IFN-a ili IFN-b za multiplu sklerozu ili pacijenti sa SLE, pacijenti sa širokim autoimunim bolestima (kao što su timom i mijastenija gravis) i pacijenti sa imunološkim defekti centralne ili periferne tolerancije (kao što je sindrom autoimune poliendokrinopatije 1, kombinovana imunodeficijencija sa autoimunitetom zbog mutacija u RAG1 ili RAG2, i imunodisregulacija poliendokrinopatija, enteropatija, X-vezani sindrom).58-64 Klinička relevantnost anti-tipova interferona. autoantitijela su bila nejasna nekoliko decenija i nije prijavljena nikakva povezanost s virusnim infekcijama, osim kod pacijenata s varičela zosterom i nekih pacijenata s nedostatkom RAG1 ili RAG2 i teškim varičelama.60,65,66 Zaista, iako je prisustvo anti-tipa I interferonska autoantitijela su korištena kao dijagnostički kriterij za sindrom autoimune poliendokrinopatije 1 (APS-1) i opisana je inverzna korelacija između visokih titara ovih antitijela i dijabetesa tipa 1, a klinički korelat za povećanu osjetljivost na infekcije je bio nedostaje.67 Na početku pandemije, rani izvještaj je ilustrovao kritični tok COVID-19 pneumonije kod italijanskog pacijenta sa APS-1.68 Bastard i saradnici su zatim testirali hipotezu da autoantitijela protiv tipa I interferoni bi mogli biti u osnovi teške bolesti COVID-19 i u početku je otkriveno da je najmanje 10% pacijenata svih dobi s kritičnom upalom pluća imalo neutralizirajuća autoantitijela protiv IFN-a, IFN-v ili oba i da je stopa teške ili kritične pneumonije povećana do 86% kod pacijenata sa APS-1 sa ovim neutralizirajućim antitijelima.27,28 Studijska grupa je također potvrdila da je to rezultiralo niskim ili neotkrivenim nivoima IFN-a u serumu tokom akutnog SARS CoV-2 infekcija kod svih pacijenata.27 Zapanjujuće je da su 94% ovih pacijenata bili muškarci, što bi moglo doprinijeti većoj prevalenci teškog COVID-19 kod muškaraca.27 Povezanost neutralizirajućih autoantitijela protiv interferona tipa I i kritičnog COVID-a{45 }} je potvrđeno mnogim nezavisnim studijama.28,29,69-76 Pokazalo se da su neutralizirajuća autoantitijela protiv IFN-a ili IFN-v rijetka u općoj populaciji (prisutna su u manje od 1% onih između 20 i 70 godina), da se njihova prevalencija povećava s godinama (dostigne 4% osoba starijih od 70 godina), te da su prisutne kod oko 20% oba bolesnika sa kritičnim COVID-19 starijim od 80 godina godine i osobe sa smrtnim slučajevima u svim starosnim grupama.28,29,69-76 Prisustvo neutralizirajućih anti-tip I interferon autoantitijela korelira s povećanim rizikom od smrti i povećanom stopom smrtnosti od infekcije kod pacijenata zaraženih SARS-CoV -2, a ovaj rizik raste sa starenjem.30 Ovaj efekat je vidljiv i u općoj populaciji pacijenata sa COVID-19 i kod pacijenata sa APS-1, koji su pokazali značajno veći rizik od kritična i smrtonosna bolest u odnosu na pacijente iste dobi bez ovog stanja.28 Štaviše, u kohorti od 48 pacijenata sa teškom COVID-19 upalom pluća nakon 2 doze mRNA vakcine, 24% ispitanika imalo je autoantitijela koja neutraliziraju interferone tipa I .31 Prisustvo neutralizirajućih autoantitijela protiv interferona tipa I moglo bi stoga objasniti atipično teške infekcije kod vakcinisanih osoba u najmanje četvrtini slučajeva.31 Uloga autoantitijela protiv interferona tipa I u drugim teškim virusnim bolestima se dalje istražuje, kako se čini da su ova autoantitijela povezana s teškim infekcijama herpes virusom (npr. teški kožni herpes zoster, varičela pneumonija, vaskulitis centralnog nervnog sistema varičela i infekcija citomegalovirusom), po život opasnom bolešću uzrokovanom vakcinom protiv žute groznice i gotovo kritičnom influencom5 % pacijenata.71,76- 80 Zanimljivo, u nedavnoj studiji od 609 pacijenata sa SLE, autoantitijela na interferon tipa I su pronađena kod 11,7% pacijenata bez obzira na dob ili pol.71 Samo 20 od 71 uzorka ima neutralizirajuće djelovanje, a to je bilo značajno povezano s epizodama kožnog herpes zostera i teške virusne infekcije, uključujući povećan rizik od teškog COVID-a-19. Zapanjujuće je da su pacijenti s autoantitijelima koja neutraliziraju nekoliko različitih interferona tipa I imali najveći rizik, a ovi pacijenti su gotovo jedinstveno bile žene.71 Ovo je u skladu s podacima koje su predstavili Manry et al, koji pokazuju da je učinak neutralizacije autoantitijela protiv interferona tipa I o relativnom riziku od smrti i stopi smrtnosti od infekcije važniji su od, na primjer, muškosti.30

TABELA I. Urođene greške imuniteta na interferon tipa I koje su u osnovi sklonosti teškoj COVID pneumoniji

TABELA II. Autoimune fenokopije defekta interferona tipa I koji su u osnovi osjetljivosti na tešku COVID pneumoniju

TABELA III. Urođene greške imuniteta koje su u osnovi osjetljivosti na MIS-C

SLIKA 1. Urođene greške imuniteta tipa I na interferon (IFN) i njihove fenokopije koje uzrokuju podložnost teškom COVID-19. Ilustrovana je aktivacija IFN odgovora tipa I u respiratornim epitelnim ćelijama i plazmacitoidnim dendritskim ćelijama nakon infekcije SARS-CoV-2. Virusne čestice obrađene kroz endozome aktiviraju TLR3, TLR7 i TLR9. TLR3 signalizira preko UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 i NEMO da izazove IRF3. IRF3 također aktiviraju RIG-I i MDA5, koji signaliziraju mitohondrijskom antivirusnom signalizacijom (MAVS) nakon intracelularnog sensinga virusnih nukleinskih kiselina. Umjesto toga, TLR7 i TLR9 signaliziraju preko MYD88 i IRAK4 da induciraju IRF7. I IRF7 i IRF3 su faktori transkripcije koji pokreću proizvodnju IFN tipa I koji se zauzvrat vezuju za svoj receptor i signaliziraju preko STAT1-STAT2-IRF9 kompleksa da induciraju IRF7 i transkripciju interferonom stimuliranih gena , koji imaju široko antivirusno djelovanje. Monogene urođene greške gena uključenih u ove odgovore pronađene su kod pacijenata sa kritičnim ili fatalnim COVID-19 i označene su crvenom bojom. Fenokopiju ovih urođenih grešaka predstavljaju neutralizirajuća autoantitijela protiv IFN tipa I, koja se također nalaze kod značajnog dijela pacijenata sa teškim oblikom COVID-19. (Kreirano uz BioRender.)

MIS-C

Djeca i mladi odrasli uglavnom su pošteđeni od kritičnog COVID-a-19. Međutim, nekoliko mjeseci nakon početka pandemije, MIS-C se pojavio kao teška komplikacija koja obično pogađa djecu nekoliko sedmica nakon blage ili asimptomatske infekcije SARS-CoV-2 u regijama u kojima je incidencija SARS-a- CoV-2 infekcija je bila visoka.81-84 MIS-C pokazuje veću prevalenciju kod muškaraca i pojedinaca afričkog ili latinoameričkog porijekla.85 Uprkos preklapanju karakteristika s Kawasaki bolešću, MIS-C se često dijagnosticira kod starije djece ( kod djece uzrasta 7.5-12 godina sa MIS-C naspram djece mlađe od 5 godina s Kawasaki bolešću), a ima teži tok sa multiorganskom disfunkcijom kod više od 70% pacijenata i šokom i miokarditisom u 50 % i 90% pacijenata, respektivno.81-84 Hiperinflamatorno stanje karakteriziraju povišeni nivoi citokina i citopenija, koji često ispunjavaju dijagnostičke kriterije za hemofagocitnu limfohistiocitozu (HLH).81-84 Kao iu slučaju sa hemofagocitnom limfohistiocitozom (HLH).{18}} kritične COVID-19 upale pluća, pretpostavljeno je da bi specifični imunološki defekti mogli predisponirati za MIS-C. Rane studije su prijavile da pacijenti sa sindromom imunološke disregulacije i hroničnom granulomatoznom bolešću (CGD) doživljavaju ekstremnu upalu tokom infekcije SARS-CoV-2 klasifikovanom kao HLH ili MIS-C.14,86 Nakon toga, prospektivni ciljani pristup sekvenciranju otkrivene urođene greške supresora citokinske signalizacije 1 (SOCS1; n 5 2), X-vezanog inhibitora apoptoze (XIAP; n 5 1) i b-lanca citokroma B-245 (CYBB ; n 5 1) u kohorti djece sa MIS-C.34,35 SOCS1 je negativan regulator interferonskih odgovora tipa I i II koji veže Janus kinazu 1 i 2, ometajući aktivaciju STAT1 i STAT2 nizvodno od receptori za interferon. SOCS1 haploinsuficijencija je opisana kod subjekata sa porodičnom autoimunitetom i limfoproliferacijom u ranom nastanku uzrokovanom interferonom.87 Hemizigotne mutacije gubitka funkcije u XIAP uzrokuju imunološku disregulaciju koju karakterizira HLH, inflamatorna bolest crijeva i inflamacija, C87. poremećaj uzrokovan oštećenjem 1 od podjedinica kompleksa nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaze, koji uključuje produkt CYBB. Pacijenti sa CGD su skloni invazivnim piogenim i gljivičnim infekcijama i granulomatoznim upalama. Defekti NADPH oksidaze također predisponiraju za HLH izazvan infekcijom, kao i za druge neinfektivne autoimune i autoinflamatorne manifestacije, vjerovatno zbog značajnog priliva neutrofila koji, iako su oštećeni u oksidativnoj funkciji, ipak mogu izazvati jak inflamatorni odgovor.89,90 Chou. et al su pokazali povećan inflamatorni potpis kod ove djece, prvenstveno vođen interferonom tipa I i II i odgovorima nuklearnog faktora-kB–IL-6.34 Ovi preliminarni nalazi ukazuju na predispoziciju za MIS-C kod djece s urođenim greškama imunološke disregulacije, posebno koja utiče na regulatore interferonskih odgovora. Važnost ovih studija slučaja će se morati potvrditi na većim grupama pacijenata. COVID Human Genetic Effort je koristio pristup sekvencioniranja cijelog genoma/cijelog egzoma za skrining velike grupe od 558 djece (starosti 0-19 godina) sa MIS-C. Filtriranjem za rijetke homozigotne ili hemizigotne varijante (frekvencija alela<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

DISKUSIJA

Pojava SARS-CoV-2 u decembru 2019. i početkom 2020. godine imala je razoran uticaj širom svijeta. Međutim, to je također pružilo rijetku priliku za proučavanje novog patogena u potpuno naivnoj populaciji. Kao što se i očekivalo iz našeg znanja o ljudskoj genetici kritične gripe, interferoni tipa I su centralni za imunološku odbranu ljudi od COVID-19. Defektan odgovor interferona tipa I u prvim fazama virusne infekcije korelira sa težim oboljenjem i trajnom viremijom koja dovodi do hiperinflamacije i multiorganskog zahvata u kasnijoj fazi.94 Predložen je 2-fazni patofiziološki model; prema ovom modelu, nekontrolisana virusna infekcija zbog defektnog odgovora na interferon tipa I kod nekoliko urođenih grešaka interferonskog imuniteta je praćena hiperaktivacijom i regrutacijom leukocita, što u konačnici dovodi do prekomjerne upale.36,38,86,95 ,96 Studije koje istražuju genetske i imunološke determinante kritičnog COVID-19 potvrdile su ključnu ulogu imuniteta na interferon tipa I otkrivajući urođene greške imuniteta na interferon tipa I i njihove autoimune fenokopije koje leže u osnovi kritičnog ili fatalnog COVID-a-19 (Tabele I i II), kao i uobičajeni polimorfizmi koji daju veći rizik od teške infekcije. Za neke od ovih defekata se ranije pokazalo da su u osnovi kritične upale pluća (TLR3 i IRF7) ili drugih teških virusnih infekcija (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 i TRIF), dok su defekti TLR7 otkriveni kao novi uzrok x-vezane recesivne teške COVID-19 pneumonije.15,16,18-21,25 Ovi primjeri naglašavaju redundantnost većine ovih medijatora interferonskog imuniteta tipa I u smislu patogenog gubitka funkcije varijante daju osjetljivost na vrlo uski spektar virusa. Stoga se TLR7 čini suvišnim u ljudskoj odbrani od gripe, ali neophodan za odbranu od COVID-19. Slično tome, neutralizirajuća autoantitijela protiv interferona tipa I odgovorna su za do 20% kritičnih i fatalnih slučajeva COVID-19 i pronađena su kod samo 5% pacijenata sa kritičnom upalom pluća.28,29,79 Tipično defekti T-ćelija predisponiraju za tešku infekciju širokim spektrom virusa i oportunističkih patogena, pa bi se očekivao povećan morbiditet i mortalitet kod pacijenata s kombiniranim imunološkim defektima. To potvrđuje i nalaz izuzetno povišene stope smrtnosti kod djece sa teškom kombinovanom imunodeficijencijom prije transplantacije, dok je preživljavanje bilo 100% kod djece zaražene SARS-CoV-2 nakon kurativnih zahvata.14,{{45} } Vrlo malo teških ili smrtonosnih slučajeva je prijavljeno kod pacijenata sa kombinovanim imunodeficijencijama, osim teške kombinovane imunodeficijencije, što možda ukazuje na suptilnu ulogu imuniteta T-ćelija u čišćenju SARS-CoV-2 u poređenju sa snažnim doprinosom interferona tipa I S druge strane, čini se da je patofiziološki mehanizam u osnovi MIS-C eksacerbirani upalni proces u kojem interferoni tipa I i II, IL-6 i RIG-I-MDA5-MAVS putevi igraju centralnu ulogu i monociti su ključni pokretači upale, što potvrđuju izvještaji o nekoliko urođenih grešaka imunološke disregulacije (defekti SOCS1, XIAP i CYBB) i degradacije RNA (defekti OAS1, OAS2 i RNASEL) u djeca sa MIS-C.34-36 Na osnovu ovih nalaza, predloženi su pokušaji da se osmisli terapijska strategija zasnovana na modulaciji interferonskog odgovora.37 Vrlo fina ravnoteža između početne aktivacije antivirusnih i upalnih odgovora na kontrolu Čini se da je potrebno širenje virusa i naknadno smanjenje upale kako bi se izbjeglo oštećenje organa. Dubinsko proučavanje pacijenata sa kritičnim COVID-19 u smislu genetskih i imunoloških determinanti nesumnjivo je proširilo svijest o genetskoj (i imunološkoj) teoriji zaraznih bolesti izvan područja kliničke imunologije, doprlo do liječnika intenzivne njege i izvan. Nove urođene greške su bile i nastavit će se opisivati ​​u kontekstu kritičnog COVID-a-19, unapređujući naše znanje i razumijevanje ljudske imunologije. Štaviše, istraživanja koja su u toku pomoći će u razumijevanju drugih manifestacija COVID-19, uključujući dugotrajni COVID-19 i neuro-COVID, što će zauzvrat baciti svjetlo na postinfekcijske manifestacije identificirane u drugim infekcijama i njihovim sistemskim i neurološkim posljedicama.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

REFERENCE

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Dinamika rane transmisije u Wuhanu, Kina, nove pneumonije zaražene koronavirusom. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. Novi koronavirus od pacijenata sa upalom pluća u Kini, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Polazne karakteristike i ishodi 1591 pacijenta zaraženog SARS CoV-2 primljenim na odjele intenzivnog liječenja regije Lombardija. Italija. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. Lekcije naučene iz proučavanja ljudskih urođenih grešaka urođenog imuniteta. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Diamond MS, Kanneganti TD. Urođeni imunitet: prva linija odbrane od SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.

6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. Procjene težine korona virusne bolesti 2019: analiza zasnovana na modelu. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. Kliničko ažuriranje o virusu COVID-19 za kliničara hitne pomoći: prezentacija i evaluacija. Am J Emerge Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. Smrtnost i obrasci imuniteta od SARS-CoV-2 specifičnih za dob. Priroda 2021;590:140-5.

9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. Globalni napor da se definira ljudska genetika zaštitnog imuniteta na infekciju SARS-CoV-2. Ćelija 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. Mapiranje ljudske genetske arhitekture COVID-19. Priroda 2021;600:472-7.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Genetski mehanizmi kritične bolesti u COVID-19. Priroda 2021;591:92-8.

12. Teški Covid{1}} GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. Genomska studija povezanosti teške bolesti COVID-19 s respiratornom insuficijencijom. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Trans-analiza otkriva genetske i negenetske povezanosti s osjetljivošću i ozbiljnošću COVID-19. Nat Genet 2021;53:801-8.

14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Koronavirusna bolest 2019. kod pacijenata sa urođenim greškama imuniteta: međunarodna studija. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Urođene greške tipa I IFN imuniteta kod pacijenata sa po život opasnim COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.

16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et al. Respiratorne virusne infekcije kod inače zdravih ljudi s naslijeđenim nedostatkom IRF7. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et al. Po život opasna gripa i poremećena amplifikacija interferona kod ljudskog nedostatka IRF7. Nauka 2015;348:448-53.

18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Naslijeđeni nedostatak IFNAR1 kod djeteta s kritičnom COVID-19 pneumonijom i multisistemskim upalnim sindromom. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Slučaj autosomno recesivnog nedostatka alfa lanca interferona-alfa/beta receptora (IFNAR1) sa teškim COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, et al. Recesivne urođene greške tipa I imuniteta na IFN kod djece sa COVID-19 pneumonijom. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. X-vezani recesivni nedostatak TLR7 kod;1% muškaraca mlađih od 60 godina sa po život opasnim COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Genetski skrining za varijante TLR7 kod mladih i prethodno zdravih muškaraca s teškim oblikom COVID-a-19. Front Immunol 2021;12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Prisustvo genetskih varijanti među mladićima sa teškim oblikom COVID-19. JAMA 2020;324:663.

24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Teški pneumonitis gripe kod djece s nasljednim nedostatkom TLR3. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. Mutacije TBK1 i TNFRSF13B i autoinflamatorna bolest kod djeteta sa smrtonosnim COVID-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.

26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Različita težina bolesti kod pacijenata sa nedostatkom MyD88 inficiranih koronavirusom SARS-CoV-2 [sažetak sastanka]. Pedijatrija 2021;147:453-4.

27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantitijela protiv IFN tipa I kod pacijenata sa po život opasnim COVID-19. Science 2020;370:eabd4585.

28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Već postojeća autoantitijela na IFN tipa I leže u osnovi kritične COVID-19 pneumonije kod pacijenata sa APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoantitijela koja neutraliziraju IFN tipa I prisutna su u;4% neinficiranih osoba starijih od 70 godina i čine;20% smrti od COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. Rizik od smrti od COVID-19 je mnogo veći i zavisi od starosti kod tip I IFN autoantitijela. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et al. Hipoksemična COVID-19 upala pluća kod pacijenata sa auto-Abs neutralizirajućim IFN-om tipa I. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. Zhang Q, Bastard P. Covid Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Ljudske genetske i imunološke determinante kritične COVID{1}} upale pluća. Priroda 2022;603:587-98.

33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoantitijela koja neutraliziraju IFN tipa I prisutna su u;4% neinficiranih osoba starijih od 70 godina i čine;20% smrti od COVID-19. Sci Immunol 2021;6(62):.

34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mehanizmi koji leže u osnovi genetske osjetljivosti na multisistemski inflamatorni sindrom kod djece (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Imunološka disregulacija i multisistemski inflamatorni sindrom kod djece (MIS-C) kod osoba sa haploinsuficijencijom SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, et al. Urođene greške OAS-RNase L u multisistemskom inflamatornom sindromu povezanom sa SARS-CoV-2- kod djece. Nauka 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, et al. Iskorištavanje imuniteta na interferon tipa I protiv SARS-CoV-2 ranom primjenom IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et al. Po život opasan COVID-19: neispravni interferoni izazivaju pretjeranu upalu. Med (NY) 2020;1:14-20.

39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Koronavirusna bolest 2019. kod pacijenata sa urođenim greškama imuniteta: naučene lekcije. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. Naslijeđeni nedostatak IFNAR1 kod inače zdravih pacijenata sa neželjenim reakcijama na žive vakcine protiv malih boginja i žute groznice. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et al. Novi slučaj nedostatka homozigotnog interferon-alfa/beta receptorskog alfa lanca (IFNAR1) sa hemofagocitnom limfohistiocitozom. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. Herpes simplex encefalitis u bolesnika s karakterističnim oblikom naslijeđenog nedostatka IFNAR1. J Clin Invest 2021;131:e139980.

43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J, et al. Alel gubitka funkcije IFNAR1 u Polineziji leži u osnovi teških virusnih bolesti kod homozigota. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. Ljudski nedostatak IFNAR2: lekcije za antivirusni imunitet. Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.

45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et al. Po život opasna virusna bolest u novom obliku autosomno recesivnog nedostatka IFNAR2 na Arktiku. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. Roman srodan nedostatkom MyD88. J Clin Immunol 2022;1-4.

47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. Ljudi sa naslijeđenim nedostatkom MyD88 i IRAK-4 predisponirani su za hipoksemijsku COVID-19 upalu pluća. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Barić RS, et al. MyD88 je potreban za zaštitu od smrtonosne infekcije SARS-CoV prilagođenom mišu. PLOS Patog 2008;4:e1000240.

49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. SARS CoV-2 inducira diversifikaciju ljudskih plazmacitoidnih predndritičnih ćelija putem UNC93B i IRAK4 SARS-CoV-2 i plazmacitoidnih predndritičkih ćelija. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. Rijetke predviđene varijante gubitka funkcije gena za imunitet tipa I IFN-a povezane su sa po život opasnim COVID-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Sekvenciranje cijelog genoma otkriva faktore domaćina koji su u osnovi kritičnog COVID-19. Nature 2022;607:97-103.

52. Casanova JL, Abel L. Od rijetkih poremećaja imuniteta do uobičajenih determinanti infekcije: Prateći mehaničku nit. Ćelija 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Autoantitijela na interferon-g kod pacijenata sa selektivnom osjetljivošću na mikobakterijsku infekciju i organsko-specifičnu autoimunost. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. Rekurentni stafilokokni celulitis i potkožni apscesi kod djeteta sa autoantitijelima protiv IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.

55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. Hronična mukokutana kandidijaza kod pacijenata sa APECED-om ili timomom korelira sa autoimunošću na citokine povezane sa Th17-. J Exp Med 2010;207: 299-308.

56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantitijela protiv citokina: fenokopije primarnih imunodeficijencija? Hum Genet 2020;139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. Autoantitela protiv IL-17A, IL-17F i IL-22 kod pacijenata sa hroničnom mukokutanom kandidijazom i autoimunim poliendokrinim sindromom tipa I. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutralizirajuća antitijela kod pacijenta liječenog humanim fibroblastnim interferonom. Nature 1981;289:496-7.

59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Antitela na alfa-interferon kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom. J Immunol 1982;129:1-3.

60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Antitijela širokog spektra protiv autoantigena i citokina kod nedostatka RAG-a. J Clin Invest 2015;125:4135-48.

61. Levin M. Auto-antitijela na interferon u sindromu autoimune poliendokrinopatije tipa 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. Autoimunim ciljevima u IPEX-u dominiraju epitelni proteini crijeva. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, et al. Spontana proizvodnja anti-IFN-a i anti-IL-12 autoantitijela ćelija timoma kod pacijenata s mijastenijom gravis ukazuje na autoimunizaciju u tumoru. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Neutralizirajuća anti-citokinska autoantitijela protiv interferona-a u imunološkoj disregulaciji poliendokrinopatija enteropatija X-vezana. Front Immunol 2018;9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Karakteristike autoantitijela na humani interferon u bolesnika s varičela-zoster bolešću. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. pacijent sa cirkulirajućim antitijelima na a-interferon. Lancet 1981;318:1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, Kvarner J, et al. Pacijenti s nedostatkom AIRE imaju jedinstvena autoantitijela visokog afiniteta koja poboljšavaju bolest. Ćelija 2016;166:582-95.

68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. Izvještaj o slučaju COVID-19 pneumonije autoimunog poliendokrinog sindroma tipa 1 u Lombardiji, Italija: pismo uredniku. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Interferonska autoantitijela tipa I povezana su sa sistemskim imunološkim promjenama kod pacijenata sa COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Povećano prisustvo antitijela protiv interferona tipa I i humanog endogenog retrovirusa w kod pacijenata na odjelu intenzivne njege COVID-19. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. Niža aktivnost bolesti, ali veći rizik od teške bolesti COVID-19 i herpes zoster kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom s već postojećim autoantitijelima koja neutraliziraju IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. AntiIFN-a/-v neutralizirajuća antitijela kod pacijenata sa COVID-19 u korelaciji su sa smanjenom regulacijom IFN odgovora i laboratorijskim biomarkerima težine bolesti. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Rana i brza identifikacija COVID-19 pacijenata sa neutralizirajućim autoantitijelima interferona tipa I. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Neutralizirajuća autoantitijela interferona tipa I kod japanskih pacijenata sa teškim oblikom COVID-19. J Clin Immunol 2022;1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Autoantitijela koja neutraliziraju interferone tipa I u 20% smrtnih slučajeva COVID-19 u francuskoj bolnici. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. Kritično bolesni COVID-19 pacijenti s neutralizirajućim autoantitijelima protiv interferona tipa I imaju povećan rizik od herpesvirusne bolesti. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et al. Primarne i stečene imunodeficijencije povezane s teškim infekcijama varičela-zoster virusom. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetemaki I, Laakso S, Valimaa H, Kleino I, Kekalšainen E, Makitie O, et al. Bolesnici s autoimunim poliendokrinim sindromom tipa 1 imaju povećanu osjetljivost na teške infekcije herpesvirusom. Clin Immunol 2021;231:108851.

79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. Autoantitijela protiv IFN tipa I kod pacijenata sa kritičnom pneumonijom gripe. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. Auto-antitijela na IFN tipa I mogu biti u osnovi neželjenih reakcija na živu atenuiranu vakcinu protiv žute groznice. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Izbijanje teške bolesti nalik Kawasakiju u italijanskom epicentru epidemije SARS CoV{2}}: opservacijska kohortna studija. Lancet 2020;395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. Posebne karakteristike Kawasakijeve bolesti nakon infekcije SARS-CoV-2: kontrolirana studija u Parizu, Francuska. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. MIS-C povezan sa SARS-CoV-2-: ključ za virusne i genetske uzroke Kawasakijeve bolesti? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Mapiranje sistemske upale i odgovora antitijela kod multisistemskog inflamatornog sindroma kod djece (MIS-C). Ćelija 2020;183:982-95.e14.

85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. Multisistemski inflamatorni sindrom kod djece i adolescenata u SAD-u. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Neuravnotežen odgovor domaćina na SARS-CoV-2 pokreće razvoj COVID-19. Ćelija 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Rani početak autoimunosti povezan sa haploinsuficijencijom SOCS1. Nat Commun 2020;11:5341.

88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Evolucija našeg razumijevanja nedostatka XIAP. Front Pediatr 2021;9:660520.

89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et al. Prikaz slučaja: sekundarna hemofagocitna limfohistiocitoza s diseminiranom infekcijom kod kronične granulomatozne bolesti – ozbiljan uzrok smrtnosti. Front Immunol 2020;11:581475.

90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Hiperinflamacija kod kronične granulomatozne bolesti i protuupalna uloga fagocitne NADPH oksidaze. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, et al. Varijante gena hemofagocitne limfohistiocitoze u multisistemskom inflamatornom sindromu kod djece. Biology 2022;11:417.

92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et al. Genetske i kliničke karakteristike bolesnika na Bliskom istoku s multisistemskim inflamatornim sindromom u djece. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB, Piegiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Genetska osjetljivost domaćina koja leži u osnovi multisistemskog inflamatornog sindroma povezanog sa SARSCoV-2- kod brazilske djece. Mol Med 2022;28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Oslabljena aktivnost interferona tipa I i upalni odgovori kod teških pacijenata sa COVID{1}}. Nauka 2020;369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. Mehanizmi virusne inflamacije i bolesti kod ljudi. Nauka 2021;374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Teški COVID-19: šta smo naučili s imunopatogenezom? Adv Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 u kontekstu urođenih grešaka imuniteta: serija slučajeva od 31 pacijenta iz Meksika. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Ishod infekcije SARS-CoV-2 kod 121 pacijenta sa urođenim greškama imuniteta: studija poprečnog presjeka. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Manji klinički uticaj pandemije COVID-19 na pacijente sa primarnom imunodeficijencijom u Izraelu. Front Immunol 2021;11:614086.

100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, Müller L, Kunstein A, et al. Prikaz slučaja: rekonvalescentna plazma postiže klirens virusa SARS-CoV-2 kod pacijenta sa uporno visokom replikacijom virusa tokom 8 sedmica zbog teške kombinovane imunodeficijencije (SCID) i neuspjeha transplantata. Front Immunol 2021;12: 645989.