Indukcija oksidativnog stresa u bubrezima

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Emin Ozbek

Oksidativni stres ima ključnu ulogu u patofiziologiji nekolikobubregbolesti, a mnoge komplikacije ovih bolesti su posredovane oksidativnim stresom, medijatorima povezanim sa oksidativnim stresom i upalom. Nekoliko sistemskih bolesti kao što su hipertenzija, dijabetes melitus i hiperholesterolemija; infekcija; antibiotici, hemoterapeutici i radiokontrastni agensi; i toksini iz okoline, profesionalne hemikalije, zračenje, pušenje, kao i konzumacija alkohola izazivaju oksidativni stres u bubrezima. Pretražili smo literaturu koristeći PubMed, MEDLINE i Google scholar sa "oksidativnim stresom, reaktivnim vrstama kisika, radikalima bez kisika,bubreg, bubrežnipovreda, nefropatija, nefrotoksičnost i indukcija". Pretraživanje literature uključivalo je samo članke napisane na engleskom jeziku. Pisma ili izvještaji o slučajevima su isključeni. Naučna relevantnost, za ciljne populacije kliničkih studija i dizajn studija, za osnovne naučne studije puna pokrivenost glavnih tema, su kriteriji prihvatljivosti za članke koji se koriste u ovom radu.

Cistanche je dobar zabubreg

Click to Cistanche za prednosti ekstrakta cistanche kod bolesti bubrega

Uvod

Slobodni radikali su hemijske vrste s jednim nesparenim elektronom, koji je vrlo reaktivan jer se želi upariti s novim slobodnim elektronom, a kao rezultat ovih reakcija nastaju drugi slobodni radikali ili upareni elektroni i radikalne karakteristike mogu biti izgubljene. Ako se pojavi novoformirani slobodni radikal, on je također nestabilan i može reagirati s drugom molekulom kako bi proizveo drugi slobodni radikal ili se javlja neradikalni molekul zbog uparenih elektrona novonastale molekule. Tako dolazi do lančane reakcije slobodnih radikala koja dovodi do oštećenja bioloških sistema i tkiva. U aerobnim uslovima, svi biološki sistemi su izloženi oksidativnom stresu (OS), bilo generisanom iznutra ili kao nusproizvodi. Velika većina ovih slobodnih radikala su uglavnom kisikovi radikali i druge reaktivne kisikove vrste (ROS) [1].

Dobro poznati ROS su superoksidni jon (O2 • −), vodonik peroksid (H2O2) i peroksilni radikal (OH•), a aktivne azotne vrste (RNS) su azot oksid (NO) i peroksinitrit (ONOO−). Peroksinitrit nastaje brzom hemijskom interakcijom između NO i O2•−. Glavna mjesta proizvodnje ROS u živim organizmima su mitohondrijski sistem za transport elektrona, peroksizomalna masna kiselina, citokrom P-450 i fagocitne ćelije [2–6]. Nekoliko ekstracelularnih i intracelularnih faktora kao što su hormoni, faktori rasta, proinflamatorni citokini, fizički faktori okoline (kao što je ultraljubičasto zračenje), metabolizam nutrijenata i detoksikacija različitih ksenobiotika utiču na proizvodnju OS[7–13].

U fiziološkim uslovima, ROS proizvedeni u normalnim uslovima potpuno su inaktivirani ćelijskim i ekstracelularnim odbrambenim mehanizmima. To znači da normalno postoji ravnoteža između prooksidantnih (ili oksidativnih) i antioksidativnih odbrambenih sistema. U određenim patološkim stanjima, povećano stvaranje ROS i/ili iscrpljivanje antioksidativnog odbrambenog sistema dovodi do pojačane aktivnosti ROS i OS, što rezultira oštećenjem tkiva. OS uzrokuje oštećenje tkiva različitim mehanizmima uključujući promicanje peroksidacije lipida, oštećenje DNK i modifikaciju proteina. Ovi procesi su uključeni u patogenezu nekoliko sistemskih bolesti uključujući bubrege.

Nekoliko sistemskih bolesti kao što su hipertenzija, dijabetes melitus, metabolički sindrom i hiperholesterolemija; infekcija; antibiotici i hemoterapijski agensi i radiokontrasti koji se uglavnom izlučuju izbubreg; i toksini iz okoline, posebno teški metali kao što su olovo i živa, profesionalne hemikalije kao što su urbane fine čestice, radijacija, pušenje, kao i konzumacija alkohola izazivajububrežniOS. Thebubregje organ koji je vrlo osjetljiv na oštećenja uzrokovana ROS, vjerovatno zbog obilja dugolančanih polinezasićenih masnih kiselina u sastavububrežnilipida. Posljednjih godina OS su postali jedna od najpopularnijih tema u istraživanju molekularnog mehanizmabubrežnibolesti. Cilj ovog rada je da sumira uslove koji izazivaju OS ububregi molekularni mehanizmi ove indukcije ibubregoštećenja.

Cistanche je dobar zabubreg

Dijabetes melitus i indukcija oksidativnog stresa u bubrezima

Posljednjih godina dijabetes i dijabetičarbubregbolest nastavlja da raste širom sveta. U SAD-u povezan sa dijabetesombubregbolest je glavni uzrok svih novih slučajeva završne fazebubregbolest. Svi dijabetičari se smatraju rizičnima za nefropatiju. Danas nemamo specifične markere da očekujemo razvoj završne fazebubrežnibolest. Klinička kontrola nivoa šećera u krvi i regulacija krvnog pritiska važna su dva parametra za prevenciju dijabetičke nefropatije [14, 15].

Postoji ogromna količina in vitro i in vivo studija u vezi s objašnjenjem mehanizma nefropatije izazvane dijabetes melitusom. Svi ovi mehanizmi su posljedica nekontrolisanog povećanja nivoa glukoze u krvi. Trenutno, predloženi mehanizam je hipoteza glomerularne hiperfiltracije/hipertenzije. Prema ovoj hipotezi, dijabetes dovodi do povećane glomerularne hiperfiltracije i rezultirajućeg povećanja glomerularnog pritiska. Ovaj povećani glomerularni pritisak dovodi do oštećenja glomerularnih ćelija i razvoja fokalne i segmentne glomeruloskleroze [16, 17]. Inhibitori angiotenzina II smanjuju glomerularni pritisak i sprečavaju albuminuriju. Povećani nivo angiotenzina II indukuje OS kroz aktivaciju NADPH oksidaze, stimulišući inflamatorne citokine i tako dalje...[18,19].

Mehanizam kojim hiperglikemija uzrokuje stvaranje slobodnih radikala stoga uzrokuje složenost OS. Povećana glukoza u krvi potiče glikozilaciju cirkulatornog i ćelijskog proteina i može pokrenuti niz autooksidacijskih reakcija koje kulminiraju stvaranjem i akumulacijom krajnjih produkata napredne glikozilacije (AGE) u tkivima. AGE imaju oksidacijski potencijal i promoviraju oštećenje tkiva radikalima bez kisika [20].

U eksperimentalnim studijama, formiranje OS se povećava zbog visokog nivoa glukoze u krvi. Sadi et al. pokazao da kod dijabetičnog štakorabubregantioksidativni enzimi, naime, katalaza (CAT) i glutation peroksidaza (GSHPx), aktivnosti su smanjene; međutim, ∝-lipoična kiselina i vitamin Cadministracija povećala je ove aktivnosti antioksidativnih enzima[21]. Povećan OS je uobičajen nalaz u tkivima koji utiču na dijabetes, uključujućibubrezi. Reddi et al. pokazalo je da je transformirajući faktor rasta 1 (TGF- 1) prooksidant, a nedostatak Se (selena) povećava OS preko ovog faktora rasta. Osim toga, nedostatak Se može simulirati hiperglikemijska stanja. Dodatak semenu kod dijabetičkih štakora sprečava nastanak OS i oštećenje strukture bubrega [22]. Chen etal. pokazalo da se nitrozativni stres povećava u dijabetičkom modelu štakora [23]. Ovi rezultati pokazuju indukciju oksidativnog i nitrozativnog stresa kod pacovabubrezi. Oni mogu imati ulogu u patofiziologiji morfoloških i funkcionalnih promjena uzrokovanih dijabetesombubreg.

Hipertenzija, hiperholesterolemija, gojaznost i starenje izazivaju oksidativni stres u bubrezima

Hipertenzija je jedan od glavnih uzroka razvojabubrežnineuspjeh. Ključni regulator ove patologije je OS.RenalStenoza arterije je najčešći uzrok sekundarne hipertenzije i može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije i ishemijske nefropatije. Chade et al. pokazalo je da međusobna priča između hipoperfuzije i ateroskleroze interaktivno povećava OS, upalu i ozljedu tubula u stenoticibubreg[24]. U eksperimentalnoj aterosklerotikrenovaskularnoj bolesti (simuliranoj istovremenom hiperholesterolemijom ibubrežnistenoza arterije), prijavljeno je da je aktivnost i CuZn i MnSOD izoformi značajno smanjena; međutim, povećana je ekspresija proteina podjedinica NAD (P)H-oksidaze p67phox i p47phox, nitrotirozina, inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) i nuklearnog faktora kapa-B (NFκB). Nadalje, tubularna i glomerularna proteinska ekspresija nitrotirozina je značajno povišena [25]. Kronična blokada OS antioksidansima poboljšava OS ububreg. Sve ove molekularne abnormalnosti ukazuju na povećan OS kod pacovabubrezi.

Noeman et al. pokazalo da je gojaznost izazvana dijetom bogatom mastima praćena pojačanim radom jetre, srca ibubrežnitkiva OS, koji se karakteriše smanjenjem aktivnosti antioksidantenzima i nivoa glutationa, što je u korelaciji s povećanjem nivoa MDA i proteina karbonila (PCO) [26]. Povećano oslobađanje citokina (citokina povezana s upalom kao što je faktor nekroze tumora-∝ i adiponektin) ibubrežnipokazalo se da infiltracija makrofaga doprinosibubrežnipovrede kod modela gojaznosti. Chow et al. izvijestili su da je protein hemoatraktant monocita-1 (MCP-1) snažan stimulator regrutacije makrofaga. Povećan je u masnom tkivu tokom gojaznosti i kod dijabetičarabubrezi, što sugerira da upala ovih tkiva može biti zavisna od MCP 1 [27]. Knight et al. takođe je pokazao porast ububrežniCD68-pozitivno bojenje specifično za makrofage u modelu gojaznosti i hipertenzije [28]. Iz ovih rezultata možemo reći da su makrofagi izvor povećanog OS i oštećenja bubrega kod dijabetesa i gojaznosti.bubrežnipovreda. Starenje je povezano sa povećanim operativnim sistemom. Većina promjena zavisnih od starosti ububregkao što je prekomjerna fibroza, opći nedostatak regenerativne sposobnosti i povećanje apoptoze u stanicama koje određuju zdravebubrežnifunkcije su često povezane sa viškom OS [29]. Na molekularnom nivou, sa starenjem, opažene su povećane mutacije u nuklearnoj i mitohondrijskoj DNK (mtDNA), povećani lipofuscin i AGE, povećan OS i povećana apoptoza. Proksimalne tubularne ćelije sadrže veliki broj mitohondrija i najviše se oslanjaju na oksidativnu fosforilaciju i najosjetljivije na apoptozu i mutacije izazvane oksidansima [30]. Nedavne studije su pokazale da je gen protiv starenja, klotho, važan ububrežnistarenjem i OS-induciranimbubrežnioštećenja. Kloto gen kodira kloto protein, jedan transmembranski protein iz porodice beta-glikozidaza [31]. Miševi koji prekomjerno eksprimiraju klotho pokazuju produženje životnog vijeka i otpornost na oksidativne ozljede. Klotho je pretežno izražen ububreg, sa najvećom ekspresijom u ćelijama distalnog uvijenog tubula [32, 33]. Utvrđeno je da prekomjerna ekspresija klotho-a povećava otpornost na OS kroz regulaciju mangan superoksid dismutaze (MnSOD). Yamamotoet al. otkrili da klotho modulira MnSOD u procesu ovisnom o FoxO [34]. MnSOD se nalazi unutar mitohondrija gdje djeluje kao primarni čistač oksidansa.

Urinarna opstrukcija, urolitijaza, infekcija, ishemijsko-reperfuziona povreda, transplantacija bubrega i indukcija oksidativnog stresa u bubregu

Većina kliničkih i eksperimentalnih studija je pokazala da se OSis povećava ububregi sistemsku cirkulaciju. Huang i saradnici su izvijestili da su aktivnosti katalaze i mangansuperoksid dismutaze bile povišene u ranoj fazi modela urolitijaze izazvane etilenglikolom kod pacova; međutim, 42. dana su skoro sve aktivnosti antioksidativnih enzima oslabljene osim onih CAT. U ovom eksperimentu, mogući mehanizam koji uzrokuje povećanje slobodnih radikala ububregmože biti drugačije u toku urolitijaze izazvane etilen glikolom. U početku, sistemska cirkulacija može dovesti toksične supstance ububreg, i na kraju, ove tvari uzrokuju stvaranje slobodnih radikala. U kasnoj fazi progresivna akumulacija leukocita i defektne aktivnosti antioksidativnih enzima mogu uzrokovatibubreziostati pod ogromnim količinama OS[35, 36]. U našim eksperimentalnim studijama urolitijaze, pokazali smo smanjenu aktivnost antioksidativnih enzima i uključenost signalnih puteva NFκB i p38-MAPK (protein kinaze aktivirane mitogenom), koji se odnose na OS kod pacova.bubrezi[37–40]. U studijama stanične kulture in vitro korištenjem linije proksimalnog tubularnog porijekla izvedene iz proksimalnih tubula svinja (LLC-PK1) i ćelijskih linija Madin-Darby psećeg bubrega (MDCK) porijeklom iz sabirnog kanala, objavljeno je da kristali kalcijum fosfata uzrokuju ćelijsku ozljedu povećanjem ROS-a [41] .

Danas se ekstrakorporalna litotripsija udarnim talasom (ESWL) široko koristi za liječenjebubrežnikamenje u odabranimbubrežnislučajevima. U našem radu smo pokazali povećanu ekspresiju inducibilne NO sintaze (iNOS) i NFκB, što je indirektan dokaz povećanja OS [42]. Nedavno su Gecit et al. pokazalo da ESWL tretman proizvodi OS i uzrokuje smanjenje nivoa antioksidansa i elemenata u tragovima ububrezipacova[43]. ESWL je povezan sa većom prevalencijom hipertenzije [44]. Ishemijski inzult i povećanbubrežniOS i posljedična endotelna disfunkcija mogu biti mogući mehanizmi hipertenzije nakon ESWL.

Opstrukcija mokraće, posebno opstrukcija uretera zbog urolitijaze, čest je urološki problem koji se viđa u inurološkoj praksi. Jednostrana opstrukcija uretera (UUO) dovodi do smanjenjabubrežniEkspresija MnSOD i CAT proteina na vremenski ovisan način. Povećana 4-hidroksinonealna (4-HNE) mrlja za ROS proizvode ububrežnitubulointersticijalni kompartment pojavio se nakon 4 sata UUO ububreg. Objašnjavaju autoribubrežnitubularna apoptoza u UUO modelu pacova objašnjena povećanjem ROS-a u ovoj studiji [45]. Različiti markeri povećanja OS kod UUO pacovabubrezikao što je oksidativno oštećeni proteinski proizvod Ne-karboksimetil-lizin (CML); marker oštećenja DNK oksidansom, 8-hidroksi-2 -deoksiguanozin (8-OHdG)); i markeri lipidne peroksidacije kao što su malondialdehid (MDA), 8-izo prostaglandinF2∝ (8-iPGF2∝) i 4-HNE ili 4-hidroksi-heksenal ({{13} }HHE). Molekuli odgovora OS kao što su protein toplotnog šoka-70(HSP-70), protein toplotnog šoka-27 i hem oksigenaza-1(HO-1) [46– 51] su snažno izraženi nakon UUO. Miševi koji imaju genetski manjak endogenog antioksidantnog enzima CAT su podložniji UUO-induciranimbubrežništete od normalnih miševa divljeg tipa. Nadalje, povećanabubrežnikoncentracije ROS-a su uočene u opstruiranimbubrezi, zajedno sa smanjenom aktivnošću glavnih zaštitnih antioksidativnih enzima SOD, CAT i glutationperoksidaze [52, 53]. Smatra se da su nefrotoksičnost izazvana UUO i renalfibroza sekundarni zbog povećanog OS ububreg. U literaturi postoje neke informacije o poboljšanju antioksidativnih i reaktivnih sredstava za hvatanje kisika protiv UUO-induciranihbubrežnioštećenja [54, 55]. Za odličan detaljan pregled, pogledajte [56].

Infekcija je još jedan induktor OS ububreg. Postoji mnogo eksperimenata koji pokazuju povećani oksidativni stres i smanjeni antioksidativni odbrambeni mehanizam, antioksidantenzimski sistemi ububregzbog infekcije [57–60].

ROS su važni posrednici koji ispoljavaju toksične efekte na različite organe, uključujućibubrezitokom ishemijsko-reperfuzijske (IR) ozljede. Veliki broj dokaza ukazuje na ulogu povećanog OS ububregi zaštitna uloga antioksidanata i hvatača ROS-a u nefropatiji izazvanoj IR ozljedom u literaturi [61–63]. OS također ima ulogu posrednika u ozljedama kod kronične tubularne atrofije alografta i intersticijske fibroze kod pacovabubrezi[64]. Renaltransplantacija je još jedan induktor OS-abubrezikod ljudi i životinja.OS se povećava u transplantiranombubregzbog stanja prije transplantacije i nakon transplantacije. Ako postoje već postojeće bolesti kao što je kroničnabubregneuspjeh, upala i dijabetes melitus,bubrezisu osjetljiviji na OS tokom reperfuzijske ozljede. Postoperativni imunosupresivni agensi su među mnogim faktorima rizika koji izazivaju OSbubrezi[65].

Cistanche je dobar zabubreg

Antibiotici, antineoplastični agensi, imunosupresivi, analgetici, nesteroidni protuupalni lijekovi i radiokontrastna sredstva izazivaju oksidativni stres u bubrezima

Antibiotici, najčešće korišćeni aminoglikozidi, su nefrotoksični agensi. Njihova nefrotoksičnost se uglavnom pripisuje indukciji OS i smanjenju aktivnosti antioksidativnih enzima ububreg. U našim eksperimentima, pokazali smo da je put iNOS/NFκB/p38MAPK, OS koji se odvija u ovoj osi, uključen u nefrotoksičnost izazvanu gentamicinom [66,67]. Naše i druge studije su pokazale zaštitni efekat antioksidansa i agenasa za hvatanje reaktivnog kiseonika protiv nefrotoksičnosti izazvane gentamicinom [68–70].

Antineoplastični agensi se obično koriste za liječenje metastatskih karcinoma. Neki od njih su nefrotoksični. Prekomjerna proizvodnja ROS i depresivni antioksidativni odbrambeni mehanizam su odgovorni za nefrotoksičnost. Cisplatin je dobro poznato i često korišteno antineoplastično i nefrotoksično sredstvo. Drugi nefrotoksični antikancerogeni agensi su karboplatin, metotreksat, doksorubicin, ciklosporin, andadriamicin. Imunosupresivi kao što su sirolimus i ciklosporin dovode do nefrotoksičnosti preko OS [71–80].

Cisplatin je jedan od često korištenih snažnih antitumorskih lijekova, a kombinirani protokoli bazirani na cisplatinu koriste se kao prva terapija za nekoliko humanih maligniteta. Cisplatinis toksičan zabubrežniproksimalni tubuli i dozno-ovisni[81, 82]. Nekoliko studija je izvijestilo o ulozi OS u pogledu nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom. Poznato je da se cisplatin akumulira u mitohondrijamabubrežnitubularne epitelne ćelije zajedno sa ROS;bubrežniMitohondrijalna disfunkcija tubularne ćelije je takođe važna u nefrotoksičnosti izazvanoj cisplatinom. Mitohondrije takođe kontinuirano hvataju ROS putem delovanja antioksidativnih enzima kao što su SOD, GSHPx, CAT i glutation S-transferaza. Istraživanja su pokazala da cisplatin inducira ROS u bubrežnim epitelnim stanicama prvenstveno smanjenjem aktivnosti antioksidativnih enzima i smanjenjem intracelularnih koncentracija GSH. In vitro studije koje koriste LLC-PK1 ćelije, što je karakteristično zabubrežniproksimalni tubularni epitel, takođe je pokazao ulogu nefrotoksičnosti ROS incisplatina [83–89].

U ovoj eri, analgetici, posebno paracetamol i acetaminofen (APAP) i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) se široko koriste širom sveta. Paracetamol i APAP su nefrotoksični lijekovi. Nekoliko in vitro i in vivo studija pokazalo je da je nefrotoksičnost analgetika uzrokovana povećanim ROS ububrezi. Zhao et al. pokazao je povećane razine ROS, dušikovog oksida i MDA, zajedno s osiromašenom koncentracijom glutationa (GSH) ububregofrats. Međutim, rhein, kineska biljka, može ublažiti nefrotoksičnost izazvanu APAP-om na način ovisan o dozi [90]. U našem eksperimentu smo pokazali značajno povećanje MDA i smanjenje aktivnosti GSHPx, CAT i SOD u bubrezima pacova tretiranih APAP-om. Ovi nalazi podržavaju indukciju OS kod pacovabubreziby APAP. Zapažene su značajne korisne promjene u serumskim i tkivnim OS indikatorima kod pacova tretiranih jakim antioksidativnim pinealnim hormonom melatoninom i kurkuminom [91, 92]. Ghosh et al. prijavili povećanu proizvodnju OS i TNF-alfa u tkivima pacova [93]. Efrati i saradnici su izvijestili da diklofenak (NSAID) dovodi do nefrotoksičnosti povećanjem intrarenalnog ROS-a kod pacovabubrezii antioksidans, N acetilcistein, sprečava oštećenje bubrega [94].

Kontrastom inducirana nefropatija (CIN) je glavna klinička zabrinutost, posebno kod procedura snimanja. CIN je treći najčešći uzrok akutnogbubregpovrede kod hospitalizovanih pacijenata [95]. Eksperimentalni nalazi in vitro i invivo ilustriraju pojačanu hipoksiju i stvaranje ROS unutar bubrega nakon primjene jodiranih kontrastnih medija, koji mogu igrati ulogu u razvoju CIN-a. Studije zaista podržavaju ovu mogućnost, sugerirajući zaštitni efekat uklanjanja ROS-a ili smanjenog formiranja ROS-a uz primjenu infuzije N-acetil cisteina i bikarbonata [96–99].

Cistanche je dobar zabubreg

Alkohol, pušenje, toksini iz okoline, radijacija i mobilni telefoni izazivaju oksidativni stres u bubrezima

Etanol i njegovi metaboliti izlučuju se mokraćom, a njegov sadržaj u urinu je veći nego u krvi i jetri. Hronična primena alkohola smanjujebubrežnitubularna reapsorpcija i smanjujebubrežnifunkcija. Funkcionalne abnormalnostibubrežnitubuli mogu biti povezani s promjenama u sastavu membrane izazvanim etanolom i peroksidacijom lipida. Zbog visokog sadržaja dugolančanih polinezasićenih masnih kiselina,bubregvrlo je osjetljiv na oštećenja OS [100].

Nedavno je objavljeno da je primena etanola izazvala značajno smanjenje nivoa antioksidativnih enzima CAT, SOD i GSHPx aktivnosti i povećanje MDA ububrezipacova [101]. Shankar et al. pokazao tobubrežnimetabolizam etanola putem citokroma P450 2E1 (CYP2E1) i antidiuretičkog hormona-1 doveo je do stvaranjabubrežniOS, i aktivacija MAPK inducira CYP24A1 što rezultira smanjenjem cirkulirajućih koncentracija 1,25 (OH)2 D3 [102]. Patogeneza oštećenja bubrega uzrokovane aldosteronom/solom slično se pripisuje povećanom ROS i aktivaciji MAPKin štakorabubrezi[103]. U drugim studijama, autori su pokazali da kronična primjena etanola i izloženost dimu cigareta mogu uzrokovatibubrežniozljeda povećanjem oksidativnog i nitrozativnog stresa u bubrezima pacova [104, 105].

Epidemiološke studije su pokazale da je pušenje ubrzavajući faktor rizika za razvoj nefropatije, u kojoj TGF 1 igra ulogu kod pacijenata sa dijabetesom. Studije ćelijskih kultura koje su koristile mezangijalne ćelije pokazale su da pušenje može povećati TGF 1, vjerovatno zbog povećanog oksidativnog stresa i aktivacije PKC (protein kinaze C beta). Ovaj nalaz podržava koncept da je pušenje faktor rizika za razvoj dijabetičke nefropatije povećanjem OS ububreg[106]. Slično, pušenje i alkohol zajedno povećavaju OS i potiskuju antioksidativne odbrambene mehanizme ububreg[104, 105].

U modernoj eri, posebno u industrijaliziranim zemljama, toksini iz okoliša kao što su zagađenje zraka, tvari u uskladištenoj hrani, radijacija, kao i teški metali u vodama, posebno u nerazvijenim zemljama, predstavljaju veliki zdravstveni problem. nepropisno uskladišteni prehrambeni proizvodi, povezan je s nastankom nekoliko bolesnih stanja i kod životinja i kod ljudi. U laboratorijskim i domaćim životinjama prijavljeno je kao nefrotoksično, kancerogeno, teratogeno, imunotoksično i hepatotoksično [107–109]. Kod primarnog štakorabubregćelije i in vivo eksperimenti, pokazalo se da OTA indukuje OS i iscrpljuje antioksidativne sisteme. Ovi događaji mogu predstavljati ključne faktore u lancu ćelijskih događaja koji dovode do nefrotoksičnosti OTA. Poznato je da je kadmijum (Cd) široko rasprostranjen zagađivač životne sredine i potencijalni toksin koji može negativno uticati na javno zdravlje. Dim cigareta i hrana (iz kontaminiranog tla i vode) su važni neindustrijski izvori izloženosti Cd. Cd se akumulira ububregzbog njegovog preferencijalnog preuzimanja receptorom posredovanom endocitozom slobodno filtriranog i metalotioneinom vezanog Cd (Cd-MT) u proksimalnom tubulu. Internalizovani CdMT se razgrađuje u endosomima i lizosomima, oslobađajući slobodni Cd u citosol, gde može da generiše ROS i aktivira puteve ćelijske smrti [110].

Drugi nefrotoksični agens iz okoline je diazinon (O, O-dietil-O-[2-izopropil-6-metil-4-pirimidinil]fosforotioat). To je organofosfatni insekticid i već nekoliko godina se koristi širom svijeta u poljoprivredi i domaćinstvu. Shah et al. pokazalo je da izlaganje diazinonu smanjuje antioksidativne enzime i inducira OS kod pacovabubrezi[111].

Povećano zagađenje zraka kao posljedica industrije je još jedan po život opasan zdravstveni problem. Boor et al. pokazaobubrežni,vaskularna i srčana fibroza kod pacova izloženih pasivnom pušenju i amozitu od industrijskih prašnih vlakana. Autori objašnjavaju ove promjene povećanim OS u ovim tkivima [112]. Prijavljeno je da se nanoveličine frakcije čestica zagađenog zraka iz dišnih puteva prenose u krvotok i djeluju na različite organe kao što su pluća, srce, jetra ibubrezi.Nemmar et al. ispitao raspodjelu i patološke promjene čestica izduvnih gasova dizela (DEP) na sistolički krvni tlak (SBP), sistemsku upalu, oksidativni stres i morfološke promjene u plućima, srcu, jetri ibubreziu Wistar pacovima. Oni su pokazali da DEP izazivaju upalu posebno u plućima i plućnom tkivu, a ove patološke promjene se pripisuju povećanju OS i upalnih citokina u tim tkivima [113]. Nefrotoksičnost olova i kadmija također je povezana sa povećanim OS ububreg[114, 115].

Zračenje je važan induktor OS. U dijagnostičke i terapijske svrhe najčešće se koristi zračenje. Smatra se da je hronični OS nakon ozračivanja cijelog tijela uzrok radijacijske nefropatije kod pacova. Autori su tražili dokaz OS nakon ozračivanja cijelog tijela na modelu štakora; fokusirajući se na period prije toga postoji fiziološki značajanbubrežnioštećenja. U prva 42 dana nakon zračenja nije pronađen statistički značajno povećanje u urinu 8-izoprostana (marker peroksidacije lipida) ili karboniliranih proteina (marker oksidacije proteina), dok je mali ali statistički značajan porast u urinu 8-hidroksideoksi gvanozin (marker oksidacije DNK) otkriven je nakon 35-55 dana. U bubrežnim tkivima, nisu našli značajno povećanje bilo DNK ili proteinskih oksidacionih proizvoda tokom prvih 89 dana nakon zračenja. Oni sugeriraju da ako je kronična OS dio patogeneze radijacijske nefropatije, ona ne ostavlja za sobom rasprostranjene ili lako uočljive dokaze. Emre et al. istraživao je učinak elektromagnetnog polja ekstremno niske frekvencije (ELF-EMF) s izlaganjem nizu impulsa na peroksidaciju lipida, a time i na oksidativni stres u jetri štakora ibubregtkiva. Otkrili su povećanje nivoa indikatora oksidativnog stresa, a podaci protočne citometrije sugerisali su mogući odnos između izlaganja magnetnom polju i smrti ćelije; međutim, postojali su značajno niži postoci nekrotičnih ćelija kod eksperimentalnih životinja u poređenju sa neeksponiranim ili lažnim kontrolnim grupama [116]. Ovi rezultati ukazuju na induktivni efekat zračenja na OS ububreg.

U posljednje dvije decenije, veliki broj studija je istraživao efekte zračenja mobilnih telefona na ljude i životinje. Ćelijski cilj i oštećenje tkiva su različiti. Muški reproduktivni sistem je među najugroženijim sistemima [117, 118]. Povećana OS igra centralnu ulogu u oštećenju tkiva izazvanom radiofrekvencijskim elektromagnetnim talasima (RF-EMW-). Devrim et al. ispitivao je efekat RF-EMW na oksidativni i antioksidativni status u eritrocitima ibubreg, tkiva srca, jetre i jajnika pacova i moguća zaštitna uloga vitamina C. Uočeno je da su nivo MDA, ksantin oksidaze (XO) i aktivnosti GSH-Px značajno povećane u EMR grupi u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi u eritrociti. UbubregU tkivima, utvrđeno je da su nivo MDA i CATaktivnost značajno povećani, dok su aktivnosti XO i adenozindeaminaze (ADA) smanjene u grupi mobilnih telefona u poređenju sa kontrolnom grupom. Međutim, u tkivima srca, uočeno je da su nivo MDA, ADA i XO aktivnosti značajno smanjene u grupi mobilnih telefona u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi. Zaključili su da RF-EMR na frekvenciji koju generiše mobilni telefon uzrokuje OS i peroksidaciju u eritrocitima i tkivima bubrega kod pacova. Čini se da u eritrocitima vitamin C čini djelomičnu zaštitu od OS [119]. Ozguneret al. izvijestili su o sličnim rezultatima u eksperimentima sa štakorima i također su izvijestili da je preventivni učinak fenetilestera kafeinske kiseline (CAPE), spoja sličnog flavonoidu, jedna od glavnih komponenti pčelinjeg propolisa i melatonina protiv nefrotoksičnosti izazvane RF EMW [120–122].

Cistanche je dobar zabubreg

Zaključak

Postoji ogromna količina literature koja se tiče veze između OS ibubrežnibolesti. Sistemske bolesti kao što su hipertenzija, dijabetes melitus i hiperholesterolemija; infekcije; antibiotici, hemoterapeutici i radiokontrastagensi; i toksini iz okoline, profesionalne hemikalije, zračenje, pušenje, kao i konzumacija alkohola izazivajububrežniOS. Thebubregje organ vrlo osjetljiv na oštećenja uzrokovana ROS-om, zbog obilja dugolančanih poli nezasićenih masnih kiselina. Pokazalo se da su antioksidansi i reaktivni hvatači kiseonika efikasni kod životinja za zaštitububrezi, ali je teško prenijeti ove rezultate na ljude. Ovo može biti zbog kratkog trajanja studija na životinjama, razlika u dozama između životinja i ljudi i različitih patofizioloških procesa između životinja i ljudi. Za razumijevanje ovih koraka, lijekovi će biti razvijeni u odnosu na glavne procese odgovorne za povećan OS. U ovom radu sumirani su uslovi koji izazivaju OS u bubrezima i molekularni mehanizmi ove indukcije i oštećenja bubrega. Nadam se da će ovaj rad pomoći u razumijevanju ovog složenog sistema i usmjeravanju novih istraživačkih napora.

Iz: ' Indukcija oksidativnog stresa uBubreg' byEmin Ozbek

---International Journal of Nephrology Volume 2012, ID članka 465897, 9 stranica doi:10.1155/2012/465897