Poboljšanje terapijske vakcinacije protiv hepatitisa B—Uvidi iz pretkliničkih modela imunološke terapije protiv perzistentne infekcije virusom hepatitisa B, 1. dio

sažetak:

Hronični hepatitis B pogađa više od 250 miliona ljudi širom svijeta, što ih dovodi u opasnost od razvoja ciroze jetre i raka jetre. Dok su antivirusni imuni odgovori ključni za eliminaciju infekcija virusom hepatitisa B (HBV), nedovoljan antivirusni imunitet karakteriziran neuspjehom eliminacije hepatocita inficiranih HBV povezan je s kroničnim hepatitisom B. Profilaktička vakcinacija protiv hepatitisa B uspješno je uspostavila zaštitni imunitet protiv infekcije hepatitisom B. virus i bio je ključan u kontroli hepatitisa B.

1. Imunosupresija: virus hepatitisa B će napasti ćelije domaćina i sakriti se unutar ćelija, izazivajući ozbiljan imunološki odgovor u tijelu, što dovodi do autoimunih odgovora u tkivu jetre, oštećenja funkcija imunoloških stanica i citotoksičnih T limfocita (CTL) Inaktivacija ili smanjenje funkcije tijela čini imunološku funkciju tijela u stanju supresije, nesposobnom da se odupre infekciji.

2. Karakteristike virusa: Virus hepatitisa B je promjenjiv i izbjegavajući, stalno mijenja svoje antigene epitope, može izbjeći napad imunološkog sistema tijela, opstati u tijelu domaćina i utjecati na zdravlje imunološkog sistema tijela domaćina.

3. Pothranjenost: Pacijentima s kroničnim hepatitisom B često nedostaju hranjive tvari u tijelu zbog gubitka apetita, malapsorpcije, itd., što rezultira smanjenim imunitetom i povećanim rizikom od infekcije.

4. Ostali faktori: Jetra je jedan od najvažnijih imunoloških organa u ljudskom tijelu. Sama progresija hroničnog hepatitisa B takođe će uticati na jetru, koja zauzvrat utiče na imuni sistem organizma.

Stoga je smanjen nivo imuniteta važan problem sa kojim se susreću oboljeli od kroničnog hepatitisa B. Preporučuje se da pacijenti obrate pažnju na zakon života, pridržavaju se umjerene tjelovježbe, održavaju dobre prehrambene navike, izbjegavaju alkoholne i duvanske stimulacije, te antivirusne tretman. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije gljive i Huangli, koji mogu stimulirati različite imunološke sisteme. ćelije slične ćeliji, povećavajući njihovu imunološku aktivnost.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Međutim, šeme profilaktičkog cijepljenja nisu bile uspješne u podizanju zaštitnog imuniteta za eliminaciju HBV infekcije kod pacijenata s kroničnim hepatitisom B. Ovdje razmatramo trenutna saznanja o razvoju i djelotvornosti terapijskih strategija cijepljenja protiv kroničnog hepatitisa B s posebnim naglaskom na patogenetski razumijevanje disfunkcionalnog antivirusnog imuniteta.

Istražujemo razvoj dodatnih mjera imunološke stimulacije unutar tkiva, posebno aktivaciju imunogenih populacija mijeloidnih stanica, te njihovu primjenu u kombinaciji sa strategijama terapijske vakcinacije kako bi se poboljšala efikasnost terapijske vakcinacije protiv kroničnog hepatitisa B.

Ključne riječi:

virus hepatitisa B (HBV); vakcinacija; terapijska vakcinacija.

1. Izazov hroničnog virusnog hepatitisa

Infekcija virusom hepatitisa B (HBV) pogađa gotovo jednu trećinu svjetske populacije, a u većini slučajeva se uklanja antivirusnim imunitetom domaćina [1,2]. Međutim, više od 250 miliona osoba pati od hroničnog hepatitisa B [1], što ih dovodi u opasnost od razvoja ciroze jetre i raka jetre. Disfunkcionalni antivirusni imunitet smatra se uzrokom trajne virusne infekcije sa efektorskim imunim stanicama specifičnim za virus koji nemaju sposobnost eliminacije hepatocita inficiranih HBV-om, što karakterizira neuspjeh u postizanju serokonverzije u anti-HBs i uspostavljanje širokog i jakog HBV-a. -specifični T ćelijski odgovor [2,3].

Ipak, oštećenje jetre tokom akutnog i hroničnog hepatitisa B uzrokovano je imunološkim odgovorom domaćina na HBV [2,4]. Ovo sugerira da postoji osjetljiva ravnoteža između mehanizama koji potiču trajnu infekciju hepatocita s HBV-om i HBV-specifičnog imunološkog odgovora domaćina.

S tim u vezi, spontano uklanjanje perzistentne HBV infekcije opaženo je kod nekih pacijenata sa hroničnim hepatitisom B [5], što podržava ideju da perzistentna HBV infekcija i hronični hepatitis B mogu biti terapeutski ciljani jačanjem HBV specifičnog imuniteta.

Trenutno se, međutim, za liječenje pacijenata s kroničnim hepatitisom B koriste efikasne direktne antivirusne terapije koje koriste nukleozidne inhibitore, koji inhibiraju replikaciju HBV, ali ne induciraju zaštitni HBV-specifični imunitet. Glavni razlog zašto direktne antivirusne terapije ne uspijevaju postići izlječenje hroničnog hepatitisa B je uspostavljanje perzistentnog oblika u hepatocitima inficiranim HBV, takozvane kovalentno zatvorene kružne DNK (cccDNA) koja služi kao ekstrahromozomski šablon za virusne replikacija [6,7]. Uprkos uspješnoj kontroli replikacije HBV direktnim antivirusnim lijekovima, prekid liječenja je praćen reaktivacijom cccDNA i pokretanjem replikacije virusa, što opet dovodi do kroničnog virusnog hepatitisa.

Nasuprot tome, kronični hepatitis C uspješno se liječi antivirusnim agensima direktnog djelovanja [8], ali ova osjetljivost na antivirusnu terapiju temelji se na striktnom zahtjevu virusa hepatitisa C, kao RNA virusa, da se kontinuirano replicira [9]. Ovo nije slučaj za HBV, koji može perzistirati preko svoje cccDNK bez replikacije.
Međutim, HBV cccDNA je osjetljiva na antivirusno djelovanje citokina, kao što su interferoni i limfotoksin [10], ali ovi medijatori ne uspijevaju eliminirati svu HBV cccDNA iz inficiranih hepatocita iz razloga koji tek treba otkriti [6,11,12] . Trenutne mogućnosti direktnog antivirusnog liječenja nedavno su obrađene u stručnim pregledima [13–15].

Jedini način da se postigne kontrola perzistentne HBV infekcije i izliječi pacijenti od kroničnog hepatitisa B je eliminacija hepatocita inficiranih HBV-om ili barem eliminacija HBV cccDNA bazena iz jetre. Stoga postoji hitna medicinska potreba za razvojem novih imunoloških terapija za jačanje efektorskih odgovora specifičnih za HBV za liječenje pacijenata s kroničnim hepatitisom B od virusa.

Uspješna terapijska vakcinacija protiv HBV-a također bi pružila lijek za infekciju sa patogenijim virusom hepatitisa delta, za koji je potrebna koinfekcija HBV-a da bi se replicirala, a protiv kojeg postoji nekoliko terapijskih opcija [16]. Nadalje, terapijske vakcinacije mogu spriječiti pojavu iskrenih posljedica kontinuiranog imunološki posredovanog oštećenja jetre tokom kroničnog virusnog hepatitisa koji može rezultirati cirozom jetre i rakom jetre.

2. Imunopatogeneza HBV infekcije i hroničnog virusnog hepatitisa

Razumijevanje imunopatogeneze kroničnog hepatitisa B ključno je za racionalan razvoj novih terapija zasnovanih na imunološkom sustavu. HBV je striktno hepatotropni virus koji selektivno cilja na hepatocite i selektivno se replicira unutar hepatocita (2). Ovaj striktnihepatotropizam HBV-a je najvjerovatnije jedan od razloga zašto jačanje zaštitnog imuniteta predstavlja posebne izazove za imunološki odgovor domaćina.

Uspješan imunitet protiv HBV infekcije karakterizira indukcija snažnog CD4 i CD8 T ćelija re. odgovor, specifičan za mnoge različite virusne epitope, i prisustvo efektorskih CD8 T ćelija, kao i indukcija imuniteta B ćelija protiv HBV-a koju karakteriše neutralizacija antitela protiv površinskih antigena HBV (17-19). Nasuprot tome, razvoj perzistentne HBV infekcije povezan je sa disfunkcionalnim imunološkim odgovorom na HBV (2,20) Nekoliko faktora je povezano sa indukcijom perzistentne HBV infekcije (vidjeti sliku 1).

Prvo, HBV infekcija ne uspijeva izazvati jak urođeni imunitet i upalu, što je neophodno za sazrijevanje stanica koje predstavljaju antigen kako bi se inducirao zaštitni imunitet i da bi se populacije imunoloških efektorskih stanica specifične za virus selektivno lokalizirale na mjestu infekcije.

Nedostatak prepoznavanja obrazaca i nedostatak indukcije unutrašnjeg imuniteta ćelija HBV-om prepoznati su kao glavna prepreka u podizanju antivirusnog imuniteta [21-24] jer je upala potrebna za funkcionalno sazrijevanje ćelija koje predstavljaju antigen kako bi se izgradio zaštitni imunitet [25]. . Aktivacija puteva za prepoznavanje uzoraka i indukcija upalnog okruženja će stoga vjerovatno igrati važnu ulogu u stvaranju snažnog antivirusnog imuniteta u jetri.

Drugo, ograničenje replikacije HBV i ekspresije gena na hepatocite zahtijeva ćelije koje koriste endocitozu za akviziciju antigena i predstavljaju HBV antigene na MHC molekulima T ćelijama specifičnim za virus. Dok je preuzimanje antigena putem endocitoze posredovane receptorima dobro uspostavljeno za indukciju MHC-II ograničenog imuniteta CD4 T ćelija, prezentacija endocitoziranih antigena na MHC-I molekulama CD8 T ćelijama zahtijeva posebnu kompetenciju ćelije koja predstavlja antigen za proces koji se zove unakrsna prezentacija [26].

Dakle, samo određene profesionalne ćelije koje predstavljaju antigen, kao što su funkcionalno zreli monociti, mogu izvršiti ovu unakrsnu prezentaciju antigena oslobođenih iz hepatocita inficiranih virusom [27]. Nadalje, potrebna je složena interakcija između različitih populacija imunoloških stanica u različitim mikroanatomskim nišama unutar limfoidnog tkiva da bi se stvorile antigen-specifične CD8 T ćelije kroz unakrsno prezentirane dendritske ćelije [28]. Sve u svemu, vjeruje se da ovo uzrokuje neuspjeh u pravilnom uspostavljanju HBV-specifičnog imuniteta, što onda rezultira disfunkcionalnim HBV-specifičnim imunološkim odgovorom.

Treće, mikrookruženje jetre poznato je po svojoj tolerogenoj funkciji i doprinosi smanjenju efektorskih odgovora T-ćelija u jetri [29]. Tolerogene ćelije koje prezentuju antigen rezidentne u jetri, kao što su dendritične ćelije jetre i sinusoidne endotelne ćelije jetre (LSEC), čine CD4 i CD8 T ćelije disfunkcionalnim, na taj način smanjujući imunitet antivirusnih T ćelija lokalno u jetri [30-33].

Prezentacija antigena od strane samih hepatocita dovodi do klonalne eliminacije T ćelija specifičnih za antigen i na taj način može doprineti trošenju odgovora T ćelija [34,35]. Zvezdaste ćelije jetre učestvuju u funkciji veta sprečavajući lokalnu aktivaciju specifičnih T ćelija kroz profesionalne ćelije koje predstavljaju antigen u jetri, a makrofagi jetre mogu dodatno doprineti razvoju disfunkcije T ćelija [36,37].

Četvrto, populacije regulatornih imunoloških ćelija u jetri, kao što su regulatorne T ćelije, ali i supresorske ćelije izvedene iz mijeloidnih ćelija (MDSC) prisutne su u mikrookruženju jetre i doprinose lokalnoj inhibiciji imuniteta T ćelija [38–41]. Peto, mikro milje jetre je posebno bogat regulatornim medijatorima, kao što su IL-10 ili TGF-, koji potiču iz lokalnih populacija imunoloških ćelija u jetri, kao što su Kupfferove ćelije, dendritske ćelije ili zvjezdane ćelije jetre, i mogu doprinose lokalnom izobličenju imunoloških efektorskih funkcija specifičnih za virus [42–44].

Peto, čini se da je kontinuirano izlaganje antigenima ključni pokretač disfunkcije T-ćelija. Za eksperimentalne virusne infekcije, kao što je infekcija virusom limfocitnog koriomeningitisa, mehanizmi koji posreduju ovu disfunkciju T ćelija specifičnih za virus su opisani kao stanje iscrpljenosti koje je određeno transkripcijskim faktorom koji potiče iscrpljenost TOX [45–48].

Kod kroničnog hepatitisa B, virus specifične T stanice također su nefunkcionalne, ali mehanizmi koji određuju njihovu disfunkciju tek treba otkriti. Nedavno je otkriveno da HBV-specifične T ćelije kod kroničnog hepatitisa pate od metaboličkih poremećaja koji mogu utjecati na njihove efektorske funkcije [49,50]. Dakle, ćelijska intrinzična regulacija efektorske funkcije T ćelija specifičnih za virus može također doprinijeti nedostatku imunološke kontrole HBV infekcije.

Dakle, veliki broj imunoloških inhibicijskih mehanizama djeluje lokalno u jetri kako bi kontrolirali funkcije imunoloških efektorskih stanica i morat će se uzeti u obzir pri razvoju novih imunoloških terapija koje imaju za cilj povećanje imunoloških efektorskih funkcija u jetri. Štaviše, čini se da je ubijanje ciljnih ćelija u jetri takođe podložno regulaciji od strane samih ciljnih ćelija.

Ekspresija antigena na niskim nivoima na molekulama MHC-I od strane hepatocita i nedostatak MHC-II na hepatocitima, osim ako postoji značajna upala, štiti ih od ubijanja efektorskih ćelija [51], i tako može uspostaviti dalji nivo disfunkcije T ćelija u jetra. Konačno, kontinuirano izlaganje antigenima koji se eksprimiraju u jetri u dužem vremenskom periodu povezano je s razvojem imunološke tolerancije, što uključuje stvaranje regulatornih populacija imunoloških ćelija [52]. Uzeti zajedno, brojni mehanizmi ometaju stvaranje, kao i izvršenje efektorskih T ćelija specifičnih za virus.

Osim promjena u imunitetu T ćelija, postoji i doprinos samog HBV-a postojanju infekcije. Kao što je već spomenuto, uspostavljanje oblika ekstrahromozomske perzistencije, kovalentne, zatvorene kružne HBV DNK, povezano je sa virusnom perzistencijom. HBV cccDNA je izuzetno stabilna i može poslužiti kao šablon za ekspresiju virusnih gena i inicirati oporavak virusa čak i dugo vremena nakon što je aktivna HBV replikacija prestala [6].

Ostaje otvoreno pitanje da li zaustavljanje ekspresije HBV gena nakon izlaganja citokinu može pomoći inficiranim hepatocitima da pobjegnu od ubijanja od strane efektorskih T ćelija specifičnih za virus [53]. Prezentacija antigena na molekulama MHC I tipično je povezana s tekućom ekspresijom gena i procesiranjem defektnih ribosomskih proizvoda za prezentaciju na MCH-I molekulama [54,55], tako da posljedice zastoja ekspresije HBV gena za naknadno prepoznavanje od strane virus-specifičnog efektora T ćelija ostaje nejasna.

Nadalje, pod imunim pritiskom razvijaju se HBsAg-escape mutacije, koje mogu doprinijeti neuspjehu imunološke kontrole protiv HBV infekcije čak i nakon vakcinacije [56]. Budući da iscrpljivanje B ćelija anti-CD20 terapijom dovodi do reaktivacije HBV infekcije [57], čini se da je kontinuirana kontrola virusa od strane B ćelija specifičnih za virus važan dio imunološke kontrole HBV infekcije. Međutim, nedavne studije su identificirale široko neutralizirajuća antitijela koja mogu savladati ove mutante koji pobjegnu i pružiti zaštitu [58].

S druge strane, postoji veliki broj virusnih antigena koji se eksprimiraju u hepatocitima nakon aktivne virusne replikacije. Nedavne studije pokazuju da ekspresija ovih virusnih antigena u jetri, a ne izlučivanje virusnih antigena i prezentacija na ćelijama koje ne predstavljaju antigen, izazivaju antigen specifičnu imunološku toleranciju [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com