Značaj urinarne mitohondrijalne DNK u dijagnozi i prognozi bubrežnih bolesti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang, et al

Abstract

Povreda mitohondrija igra važnu ulogu u nastanku i razvojububregbolesti. Međutim, postojeći testovi za određivanje mitohondrijske funkcije ograničavaju našu sposobnost razumijevanja odnosa između mitohondrijske disfunkcije ibubregoštećenja. Ova ograničenja mogu biti prevaziđena nedavnim nalazima o urinarnoj mitohondrijskoj DNK (UMT DNK). Povišeni nivo UmtDNK može poslužiti kao surogat biomarker mitohondrijalne disfunkcije,bubregoštećenjate progresija i prognozabubregbolesti. Ovdje razmatramo nedavni napredak u istraživanju UmtDNK u dijagnostici bolesti bubrega i ističemo područja istraživanja koja bi trebalo proširiti u budućnosti, kao i raspravljati o budućim perspektivama.

Ključne riječi: Urinarna mitohondrijska DNK Mitohondrijska disfunkcija BiomarkerBubregbolesti

Click to Cistanche UK za bolest bubrega

1. Uvod

Bolesti bubrega imaju dug tok i teško ih je izliječiti, što predstavlja veliki teret za pacijente i društvo (Morton et al., 2018; Morton i Shah, 2021). Prema nedavnoj studiji; godišnji trošakakutnabubregpovredaHospitalizacija u Engleskoj povezana sa (AKI) procijenjena je na 1,02 milijarde funti, nešto više od 1 posto budžeta Nacionalne zdravstvene službe. Štaviše, doživotni troškovi nege nakon otpusta za pacijente sa AKI primljenim tokom 2010–11. procenjeni su na 179 miliona funti (Kerr et al., 2014). U 2017; Prijavljeno je približno 700 miliona slučajeva hronične bolesti bubrega (CKD), što ga čini 12. vodećim uzrokom smrti (Globalni, regionalni i nacionalni teret hronične bolesti bubrega, 1990-2017: sistematska analiza za Global Burden of Disease Studija 2017, 2020); važno je proučiti patogenezu oštećenja bubrega i razviti bolje terapijske lijekove za liječenjebubregbolesti.

Posljednjih godina, novi dokazi su pokazali da bubrežna mitohondrijska disfunkcija igra važnu ulogu u patogenezibubregbolesti(Che et al., 2014), posebno AKI i CKD (Tang et al., 2021). Nadalje, različiti mehanizmi kontrole kvaliteta, kao što su dinamika mitohondrija, mitofagija i biogeneza, te antioksidativni odbrambeni mehanizmi održavaju mitohondrijalnu homeostazu u fiziološkim i patološkim uvjetima (Tang et al., 2021). Međutim, gubitak ovih mehanizama kontrole kvaliteta dovodi do oštećenja i disfunkcije mitohondrija, što dovodi do smrti ćelije, oštećenja tkiva i potencijalnog zatajenja organa. Rezultati eksperimenata na životinjama pokazali su da delecija Drp1, uključenog u fisiju mitohondrija, slabi AKI (Perry et al., 2018), dok je delecija Pink1 i Park2, uključenih u mitofagiju (Tang et al., 2018), i globalni Pgc1, uključen u regulaciju mitohondrijalne biogeneze (Tran et al., 2016), pogoršava AKI. Nadalje, prekomjerna proizvodnja reaktivnih vrsta kisika igra ključnu ulogu u razvoju CKD (Wei i Szeto, 2019).

ekstrakt cistanche tubolosa: poboljšava funkciju bubrega

Tradicionalno, mitohondrijalna disfunkcija se otkriva na osnovu mjerenja procesa oksidativne fosforilacije u izolovanim mitohondrijalnim, ćelijskim ili tkivnim uzorcima in vivo (Wei i Szeto, 2019). Za izolovane mitohondrije najbolja metoda je mjerenje mitohondrijalne respiratorne kontrole, odnosno povećanja respiratorne brzine kao odgovora na adenozin difosfat, dok je za intaktne ćelije najbolja metoda ekvivalentno mjerenje ćelijske respiratorne kontrole, kojom se procjenjuje Brzina proizvodnje adenozin trifosfata, brzina curenja protona, efikasnost spajanja, maksimalna brzina disanja, omjer kontrole disanja i rezervni volumen disanja (Brand i Nicholls, 2011).

Međutim, zbog složenosti tradicionalnih metoda koje se koriste za otkrivanje mitohondrijske disfunkcije i nedostatka praktičnih metoda za otkrivanje oštećenja i disfunkcije bubrežnih mitohondrija, potrebni su specifičniji, osjetljiviji i brzi biomarkeri za rano otkrivanje i praćenje oštećenja bubrežnih mitohondrija. Nedavne studije su pokazale da se disfunkcija bubrega i oštećenje mitohondrija mogu otkriti korištenjem urinarne mitohondrijalne DNK (mtDNA); stoga se UmtDNA može koristiti za dijagnozu oštećenja bubrega i može pomoći u otkrivanju veze između oštećenja bubrega i mitohondrijalne funkcije i integriteta. U ovom pregledu sumiramo potencijalnu vrijednost mtDNK kao biomarkera za AKI i CKD.

2. Karakteristike mtDNK

Za razliku od nuklearnog genoma, mitohondrije imaju svoj jedinstveni genom, poznat kao mitohondrijalna DNK (mtDNA), koji se nalazi u matriksu organela i zatvoren u dvostrukom membranskom sistemu koji se sastoji od vanjske i unutrašnje mitohondrijalne membrane (Eirin et al., 2016). MtDNA je 16,5 kb, kružni, dvolančani haploidni lanac DNK bez introna koji kodira 37 gena (Castellani et al., 2020). Kod ljudi, mtDNK kodira 13 proteina, od kojih su svi komponente lanca transporta elektrona (slika 1), i bitni su za oksidativnu fosforilaciju (Wallace, 2010).

Poznato je da je mtDNK ranjivijaoksidativnoštetenego nuklearna DNK iz raznih razloga. Prvo, mtDNK nije zaštićena histonima i nalazi se u blizini mitohondrijalne membrane, gdje se proizvode reaktivne vrste kisika (Tanaka i Ozawa, 1994). Drugo, zahvaljujući asimetričnoj replikaciji mtDNK, teški lanac ostaje u jednolančanom stanju dugo vremena, čineći ga sklonijim spontanoj deaminaciji (Tanaka i Ozawa, 1994). Treće, u poređenju s genomskom DNK, niža koncentracija reaktivnih vrsta kisika može uzrokovati oštećenje mtDNK, a nadalje, proces popravljanja oštećenja mtDNK je sporiji od onog kod genomske DNK pod dugotrajnim oksidativnim stresom (Sharma i Sampath, 2019).

Kada su mitohondriji oštećeni, njihov sadržaj, uključujući mtDNK, oslobađa se u ekstracelularni prostor, a zatim u sistemsku cirkulaciju (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). Fragmenti mtDNK prisutni u sistemskoj cirkulaciji se zatim filtriraju kroz glomerule i aktivno se izlučuju u urinu. Tako se mtDNA bez ćelija nalazi u krvi, urinu i drugim tkivima. Stoga, ekstracelularni nivo mtDNK može poslužiti kao surogat marker mitohondrijalne disfunkcije i subletalnog oštećenja tkiva (Wei i Szeto, 2019). Nadalje, količina mtDNK u tjelesnim tekućinama može se lako kvantificirati korištenjem kvantitativnog PCR-a, koji određuje broj kopija mtDNK (Rooney et al., 2015). Osim toga, prijavljeno je da je slobodna mtDNK otkrivena u plazmi i istražena kao biomarker za različite bolesti (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee et al., 2009.; Wang et al., 2011.; Mishra et al., 2016.).

3. Izvor i sadržaj mtDNK

Kako su bubrezi drugi po obilju mitohondrija (Galvan et al., 2017), njihovo oštećenje rezultira oštećenjem mtDNA i njenim curenjem iz bubrežnih parenhimskih ćelija u urin (Sl. 1) (Yu et al., 2019; Wei i sur., 2018; Wei i sur., 2018; Eirin i sur., 2019; Eirin i sur., 2017). Osim toga, cirkulirajuća mtDNK filtrirana kroz bubrege i puštena u urin doprinosi UmtDNA (Wei i Szeto, 2019; Cao i sur., 2019; Huang i sur., 2020). mtDNA se uglavnom mjeri na osnovu broja kopija mitohondrijalne nikotinamid adenin dinukleotid dehidrogenaze podjedinice 1 (mtND1) i podjedinice citokrom-c oksidaze III (mtCOX III) pomoću kvantitativne PCR. COX III kodira terminalni enzim mitohondrijalnog respiratornog lanca (MRC)-IV, koji katalizira prijenos elektrona sa redukovanog citokroma C na kisik, dok ND1 kodira podjedinicu MRC-I enzima, koji je odgovoran za prvi korak lanca transporta elektrona tokom prijenosa elektrona s nikotinamid adenin dinukleotida na ubikinon. Štaviše, ovi geni se nalaze na relativnim pozicijama na kružnoj mtDNK (slika 1) i mogu predstavljati mtDNK funkcionalno i anatomski (R¨ otig i Munnich, 2003). Stoga je relativno pouzdano otkriti nivoe mtDNK na osnovu broja kopija mtND1 i mtCOX III.

Prednosti pustinjske cistanče: poboljšavaju funkciju bubrega

4. Povezanost između mtDNA i progresije AKI

Nagomilani dokazi sugeriraju povezanost između mtDNA i AKI. Nedavno su kliničke studije prijavile značajno povećanje nivoa UmtDNK kod pacijenata sa AKI u poređenju sa onima bez AKI (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Nadalje, studije su otkrile da je UmtDNA u negativnoj korelaciji s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR), dok je u pozitivnoj korelaciji s markerima oštećenja bubrega, kao što su kreatin u serumu i lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (Hu et al., 2018). Stoga, ovi nalazi pokazuju da se povišeni nivoi UmtDNK mogu koristiti kao pokazatelj oštećenja bubrega i smanjene funkcije bubrega.

Studija Whitaker et al. nisu našli povećanje mtDNA kod pacijenata sa AKI nakon kardiohirurgije u poređenju sa onima bez AKI (Whitaker et al., 2015). Međutim, kada su pacijenti klasifikovani u tri grupe na osnovu kriterijuma mreže akutne povrede bubrega (AKIN) (bez AKI, AKIN 0 tokom praćenja; stabilan AKI, AKIN 1 plus pri prikupljanju, maksimalno AKIN=sakupljanje AKIN; i progresivni AKI, AKIN 1 plus pri prikupljanju, maksimalni AKIN＞sakupljanje AKIN), utvrđeno je da je UmtDNA značajno obogaćena kod pacijenata sa progresivnim AKI u poređenju sa pacijentima bez ili sa stabilnim AKI (Whitaker et al., 2015). Štaviše, autori su demonstrirali vremenski ovisan porast nivoa UmtDNK od ishemije bubrega koristeći mišji model oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije. Dosljedno, Jansen et al. (Jansen et al., 2020) otkrili su da su nivoi mtDNK u korelaciji sa stepenom vremena hladne ishemije kod primaoca transplantacije bubrega. Dakle, ovi nalazi ukazuju na povezanost između UmtDNA i ozljede bubrega.

Dodatno, Whitaker et al. pokazali su da su i broj kopija mtDNK kortikalne bubrežne DNK i nivoi ekspresije bubrežnih mitohondrijalnih gena smanjeni nakon ishemijske reperfuzije, in vivo, i da su u obrnutoj korelaciji sa nivoima UmtDNA (Whitaker et al., 2015). Ovi rezultati su u skladu sa nalazima studije Hu i saradnika, nakon sepse, in vivo (Hu et al., 2018), što ukazuje da je UmtDNA odraz mitohondrijalnog poremećaja bubrega nakon AKI.

AKI se odlikuje subfascijalnom i fatalnom ozljedom tubula (Tang et al., 2021). Nakon ozljede, aktivira se koordiniran odgovor na popravak tkiva kako bi se potaknuo oporavak subletalno ozlijeđenih stanica, uklonile nekrotične stanice i debris, te rekonstruirao intaktni, polarizirani bubrežni epitel (Whi taker et al., 2015). Nadalje, potpuna popravka bubrega nakon blage ozljede može dovesti do potpunog funkcionalnog oporavka, dok je nepotpuna ili neprilagođena popravka često povezana s teškim ili rekurentnim AKI, što dovodi do gubitka nefritičke jedinice, tubulointersticijske fibroze i eventualne progresije u CKD (Tang et al. , 2021). Obnavljanje bubrežnog tubularnog epitela je proces koji u velikoj mjeri ovisi o energiji; stoga je funkcija mitohondrija neophodna za strukturni i funkcionalni oporavak bubrega (Tang et al., 2021). Analiza krive karakteristika operatera prijemnika Whitaker et al. su pokazali da UmtDNA predviđa napredovanje AKI (Whitaker et al., 2015). Slično, studije Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) otkrili su UmtDNA-predviđeni razvoj AKI kod pacijenata sa sepsom ili na odjelu intenzivne njege. Nadalje, ovi rezultati su potvrđeni na mišjim (Whitaker et al., 2015.) i pacovskim (Hu et al., 2018.) modelima AKI. Kako poremećaj mitohondrija dovodi do iscrpljivanja energije i nepotpune popravke bubrega (Ho et al., 2017), nivoi UmtDNA mogu poslužiti kao vrijedan marker progresije AKI i kao prognostički indikator popravke bubrežne povrede.

5. Povezanost između UmtDNA i progresije HBB-a

Pored AKI, UmtDNA može poslužiti kao indikator oštećenja bubrega u CKD, uključujući dijabetičku nefropatiju (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) i nedijabetičku bolest bubrega (Wei et al., 2018; Wei et al., 2018).

5.1. UmtDNA u DN

Pokazalo se da je UmtDNK u korelaciji sa prognozom CKD. Chang et al. otkrili značajnu korelaciju između niskih nivoa UmtDNK i povoljnih bubrežnih ishoda nakon šest mjeseci kod pacijenata sa uznapredovalom CKD (Chang et al., 2019). Nadalje, Wei et al. primijetili su da je nivo UmtDNK značajno inverzno povezan sa eGFR i pozitivno koreliran sa intersticijskom fibrozom kod pacijenata sa biopsijom dokazanih DN. Međutim, mtDNA unutar bubrega imala je značajnu inverznu korelaciju s intersticijskom fibrozom (Wei et al., 2018). Stoga, ovi nalazi sugeriraju da su mitohondrije bubrežnih stanica oštećene u dijabetičkom stanju, a mtDNK se izlučuje urinom nakon ozljede.

Nadalje, nekoliko drugih studija pokazalo je da je stečena mitohondrijska disfunkcija važan faktor u progresiji DN (Che et al., 2014; Hallan i Sharma, 2016; Higgins i Coughlan, 2014). Cao et al. (Cao et al., 2019) otkrili su povišene nivoe UmtDNK kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) i dijabetičkih miševa, tokom ranih faza DN. Međutim, utvrđeno je da je nivo intrarenalne mtDNA smanjen. Dodatno, visoka koncentracija glukoze inhibirala je nivo intracelularne mtDNK i potaknula njeno oslobađanje, in vitro. Dakle, tokom dijabetesa, prekomjerna filtracija mtDNA kroz bubrege je uključena u kroničnu upalu bubrega i može doprinijeti progresiji dijabetičke nefropatije (Cao et al., 2019). Ova zapažanja su u skladu s teorijom da mtDNK, kada se oslobodi izvan ćelije, djeluje kao agens za molekularne obrasce povezane s oštećenjem i uzrokuje upalu (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA kod nedijabetičke CKD

Wei et al. (Wei et al., 2018) uočili su da su nivoi UmtDNK povezani sa proteinurijom i stopom opadanja GFR kod pacijenata sa CKD sa hipertenzivnom nefrosklerozom i imunoglobulinskom A nefropatijom i predvidjeli rizik od udvostručavanja serumskog kreatinina ili potrebe za dijalizom. Nadalje, multivarijantna Cox analiza je pokazala da je nivo UmtDNK prediktor bubrežnog preživljavanja (Wei et al., 2018). Ovaj model je pokazao da se rizik od udvostručavanja serumskog kreatinina ili potrebe za dijalizom povećava za 25 posto na svakih 100 kopija/μL povećanja UmtDNA. Yu et al. (Yu et al., 2019.) primijetili su da su promjene u mtND1 i mtCOX III u urinu bile u pozitivnoj korelaciji s promjenama proteinurije nakon liječenja lijekovima, dok su u negativnoj korelaciji s promjenama eGFR kod pacijenata sa imunoglobulinskom A nefropatijom. Stoga, nivoi UmtDNK mogu poslužiti kao prognostički indikator kod nedijabetičke CKD.

Prednosti pustinjske cistanče: liječenje hroničnih bolesti bubrega

6. Povezanost između UmtDNA i drugih bolesti bubrega

Nekoliko studija je pokazalo povišene nivoe UmtDNA kod raznih drugih bolesti bubrega, uključujući manje glomerularne abnormalnosti (MGA) (Yu et al., 2019.), vaskulitis povezan sa anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (AAV) (Wu et al., 2020.), hipertenziju (Eirin et al., 2016; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017), gojaznost (Lee et al., 2019; Seo et al., 2020) i hirurgija transplantacije bubrega (Tabela 1) (Jansen et al., 2020.; Kim et al., 2019.).

6.1. UmtDNA u MGAs i AAV

Povišeni nivoi UmtDNK uočeni su kod pacijenata sa MGA u poređenju sa odgovarajućim zdravim kontrolama (Yu et al., 2019). Yu et al. primijetili su da pacijenti s MGA pokazuju razlike u vremenskim × grupnim efektima eGFR, više prosječne godišnje stope smanjenja eGFR i veći broj kopija UmtDNK u poređenju sa podudarnim zdravim kontrolama (Yu et al., 2019). Ovi nalazi ukazuju da su MGA povezani s dugotrajnim pogoršanjem funkcije bubrega i oštećenjem mitohondrija.

Srednji nivo UmtDNA bio je značajno viši kod pacijenata sa AAV nego u normalnoj kontrolnoj grupi (Wu et al., 2020). Nadalje, multivarijantna korelaciona analiza je pokazala da je UmtDNK negativno korelirana sa eGFR. Osim toga, pacijenti kojima je dijaliza bila potrebna na početku bolesti i koji su se oporavili imali su veću UmtDNK od onih koji su ostali na dijalizi (Wu et al., 2020). Stoga, ovi nalazi sugeriraju da UmtDNA može biti koristan biomarker za procjenu oštećenja bubrega AAV-a.

6.2. UmtDNA u hipertenziji

Utvrđeno je da je UmtDNA značajno povišena kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom i renovaskularnom hipertenzijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima, u pozitivnoj korelaciji s lipokalinom povezanim sa želatinazom neutrofila u urinu i molekulom oštećenja bubrega-1, te negativno povezana s eGFR (Eirin et al., 2016). Nadalje, uočena je pozitivna korelacija između broja kopija UmtDNA i renalne hipoksije kod pacijenata s renovaskularnom hipertenzijom (Eirin et al., 2016). Međutim, postojala je negativna korelacija između povišenih nivoa UmtDNA i renalne mitohondrijalne gustoće, kada je uočeno oštećenje mitohondrija u ćelijama epitela bubrežnih tubula putem elektronske mikroskopije kod svinja sa renovaskularnom hipertenzijom (Eirin et al., 2019). Stoga, ovi rezultati sugeriraju da UmtDNA može djelovati kao marker oštećenja i disfunkcije bubrega pod hipertenzijom.

6.3. UmtDNK kod gojaznosti

Gojaznost je nezavisan faktor rizika za hroničnu bubrežnu bolest (Kalantar-Zadeh i Kopple, 2006), a utvrđeno je da je povezana sa povećanom UmtDNK. Kliničko ispitivanje na gojaznim pacijentima i zdravim dobrovoljcima koji odgovaraju dobi i spolu pokazalo je da je broj kopija mtND1 u mokraći bio značajno veći u gojaznoj grupi nego kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, nisu primijećene promjene u mtCOX III u urinu između ovih grupa (Lee et al., 2019), što sugerira da gojaznost može imati veći učinak na MRC-I. U drugoj studiji, otkriveno je da je broj kopija mtND1 i mtCOX III u urinu veći kod gojaznih pacijenata sa ili bez T2DM nego kod zdravih dobrovoljaca (Seo et al., 2020). Pored toga, broj kopija mtCOX III u urinu bio je veći kod gojaznih pacijenata sa T2DM nego kod pacijenata bez T2DM, što sugeriše da se efekti dijabetesa na MRC bubrega mogu uglavnom manifestovati u MRC-IV, kod gojaznih pacijenata. Stoga, nalazi ovih studija pokazuju da UmtDNA može biti važan potencijalni marker za oštećenje bubrežnih mitohondrija kod gojaznosti.

6.4. UmtDNA u transplantaciji bubrega

Vrijeme bubrežne ishemije je glavna determinanta oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije i naknadne bubrežne funkcije i sklono je induciranju odgođene funkcije grafta (DGF) (Mikhalski et al., 2008). Utvrđeno je da je UmtDNA povišena nakon transplantacije bubrega, a utvrđeno je da su vrijeme hladne ishemije i bubrežna funkcija povezani s UmtDNA. Nadalje, nivoi UmtDNK bili su značajno viši u grupi koja je primala DGF nego u grupi koja nije imala DGF (Jansen et al., 2020). Pored toga, nivo UmtDNA je bio u negativnoj korelaciji sa eGFR, dok je bio u pozitivnoj korelaciji sa nivoima lipokalina koji su povezani sa neutrofilnom želatinazom u urinu. Posebno, pacijenti sa DGF i slučajevi sa akutnim odbacivanjem pokazali su više nivoe UmtDNA (Kim et al., 2019), što sugeriše da je nivo UmtDNA osetljiv indikator povrede bubrežnog grafta i da se može koristiti kao neinvazivni marker za prognozu DGF nakon transplantacije bubrega.

7. Zaključci i budući pravci

Trenutni dokazi sugeriraju da UmtDNA može poslužiti kao novi biomarker i za oštećenje bubrega i za ozljedu bubrežnih mitohondrija. Za razliku od postojećih biomarkera bubrežnog oštećenja, detekcija UmtDNA je neinvazivna. Nadalje, lako je prikupiti UmtDNK za kontinuiranu evaluaciju promjena povezanih s bubrežnom funkcijom i procesima reparacije bubrega kod pacijenata sa AKI. Većina studija je pokazala pozitivnu korelaciju između UmtDNK i pokazatelja funkcije bubrega. Međutim, nekoliko studija nije pokazalo nikakvu korelaciju, što se može pripisati postojećim pokazateljima bubrežne funkcije (npr. dušik uree u krvi i kreatinin u serumu) koji ne bi mogli ukazivati ​​na ranu ozljedu bubrega (Ferguson et al., 2008.), te malim kliničke studije obima. Stoga, postoji hitna potreba da se izvedu studije sa više uzoraka, veće multicentrične studije i studije zasnovane na životinjskim modelima kako bi se dalje odredila potencijalna vrijednost UmtDNK, kao i da bi se odredio normalni raspon i stupnjevanje nivoa UmtDNK.

Budući da UmtDNK može biti izvedena iz oštećenih bubrežnih parenhimskih stanica, kao i iz cirkulirajuće krvi filtrirane kroz bubrege, od velike je važnosti posebno identificirati UmtDNK kojoj prvenstveno doprinose bubrezi kako bi se bolje razumjelo oštećenje mitohondrija u bubrezima. Stoga bi mjerenja cirkulirajućih nivoa mtDNK mogla prevazići ovo ograničenje (Yu et al., 2019).

Nadalje, UmtDNA može poslužiti kao prediktivni biomarker razvoja i progresije AKI, te kao novi prognostički biomarker za bubrežni ishod kod pacijenata sa CKD. Međutim, mala veličina uzorka može dovesti do statističke greške tipa I (Wei et al., 2018). Stoga su potrebne studije sa velikim brojem pacijenata sa različitim stepenom bubrežnih bolesti i višestruke etiologije da bi se potvrdila prediktivna moć UmtDNA.

Ukratko, UmtDNA se može smatrati vrijednim biomarkerom za oštećenje bubrežnih mitohondrija, progresiju AKI i prognozu CKD, i može se koristiti za razvoj mitohondrijalno ciljanih terapija za nefrotične pacijente.

za šta se koristi cistanche: liječenje funkcije bubrega i poboljšanje funkcije bubrega

Izjava o konkurentskim interesima

Autori izjavljuju da nemaju poznatih suprotstavljenih finansijskih interesa ili ličnih odnosa koji bi mogli uticati na rad prikazan u ovom radu.

Priznanja

Ovo istraživanje je finansirala Fondacija za osnovna i primijenjena osnovna istraživanja Guangdong (br. 2020A1515111080) i Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (br. 82000647).

Reference
Morton, RL, Schlackov, I., Grey, A., et al., 2018. Utjecaj CKD na prihode domaćinstva. Kidney Int Rep. 3 (3), 610–618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Zdravlje bubrega u kontekstu ekonomskog razvoja. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5–6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. Ekonomski utjecaj akutne ozljede bubrega u Engleskoj. Transplantacija Nephrol Dial. 29 (7), 1362–1368.
Globalno, regionalno i nacionalno opterećenje hronične bolesti bubrega, 1990-2017: sistematska analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti 2017. Lancet. Feb 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Mitohondrijska disfunkcija u patofiziologiji bubrežnih bolesti. Am J Physiol Renal Physiol. 306 (4), F367–F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Kontrola kvaliteta mitohondrija u ozljedi bubrega i popravci. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299–318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ, et al., 2018. Nedostatak proteina 1 povezanog s dinaminom potiče oporavak od AKI. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194–206.

Tang, C., Han, H., Yan, M., et al., 2018. PINK1-PRKN/PARK2 put mitofagije se aktivira radi zaštite od oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije. Autofagija. 14 (5), 880–897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH, et al., 2016. PGC1 pokreće biosintezu NAD povezujući oksidativni metabolizam sa zaštitom bubrega. Priroda. 531 (7595), 528–532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Mitohondrijska disfunkcija kod dijabetesne bolesti bubrega. Clin Chim Acta. 496, 108–116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Procjena mitohondrijalne disfunkcije u stanicama. Biochem J. 435 (2), 297–312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et al., 2016. Broj kopije urinarne mitohondrijske DNK identifikuje kroničnu ozljedu bubrega kod hipertenzivnih pacijenata. Hipertenzija. 68 (2), 401–410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. Razmišljanje izvan jezgra: broj kopija mitohondrijske DNK u zdravlju i bolesti. Mitohondrije. 53, 214–223.
Wallace, DC, 2010. Mitohondrijalne DNK mutacije u bolesti i starenju. Environ Mol Mutagen. 51 (5), 440–450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Asimetrija lanaca u mutacijama ljudske mitohondrijske DNK. Genomika. 22 (2), 327–335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Integritet mitohondrijske DNK: uloga u zdravlju i bolesti. Ćelije 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y., et al., 2010. Cirkulirajući mitohondrijski DAMP izazivaju upalne odgovore na ozljedu. Nature 464 (7285), 104–107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. Mitohondrijska DNK koja pobjegne od autofagije uzrokuje upalu i zatajenje srca. Priroda. 485 (7397), 251–255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH, et al., 2015. PCR-bazirano određivanje broja kopija mitohondrijalne DNK u više vrsta. Metode Mol Biol. 1241, 23–38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN, et al., 2016. Povezanost između broja kopija mitohondrijske DNK u perifernoj krvi i incidenata CKD u studiji o riziku od ateroskleroze u zajednicama. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467–2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Asocijacije mitohondrijskih haplogrupa i broja kopija mitohondrijske DNK sa završnom stadijumom bubrežne bolesti u Han stanovništva. Mitohondrijalna DNK A DNK Mapa Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ, et al., 2013. Cirkulirajuća mitohondrijska DNK kod pacijenata na intenzivnoj nezi kao marker mortaliteta: izvođenje i validacija. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et al., 2014. Cirkulatorna mitohondrijska DNK je proinflamatorno sredstvo kod pacijenata na hemodijalizi održavanja. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et al., 2009. Veći broj kopija mitohondrijske DNK povezan je sa nižom prevalencijom mikroalbuminurije. Exp Mol Med. 41 (4), 253–258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC, et al., 2011. Broj kopija mitohondrijalne DNK korelira sa oksidativnim stresom i predviđa smrtnost kod pacijenata na hemodijalizi bez dijabetesa. J. Nephrol. 24 (3), 351–358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Oštećenje mitohondrijske DNK periferne krvi kao potencijalni neinvazivni biomarker dijabetičke retinopatije. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035–4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Obilježja mitohondrijalne disfunkcije kod hronične bubrežne bolesti. Kidney Int. 92 (5), 1051–1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. IgA nefropatija je povezana s povišenim brojem kopija mitohondrijske DNK u urinu. Sci. Rep. 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Nivo mitohondrijske DNK u urinu kao biomarker ozljede tkiva kod nedijabetičkih kroničnih bubrežnih bolesti. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Nivo mitohondrijske DNK u urinu je pokazatelj intrarenalnog iscrpljivanja mitohondrija i bubrežnih ožiljaka kod dijabetičke nefropatije. Transplantacija Nephrol Dial. 33 (5), 784–788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et al., 2019. Broj kopija urinarne mitohondrijske DNK identifikuje povredu mitohondrija bubrega kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji su podvrgnuti revaskularizaciji bubrega: Pilot studija. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et al., 2017. Glomerularna hiperfiltracija u gojaznih afroameričkih hipertenzivnih pacijenata povezana je s povišenim brojem kopija mitohondrijske DNK u urinu. Am J Hypertens. 30 (11), 1112–11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. Urinarna mitohondrijska DNK: potencijalni rani biomarker dijabetičke nefropatije. Diabetes Metab Res Rev. 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. Mitohondrijska DNK: Novi prediktor dijabetesne bolesti bubrega. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munich, A., 2003. Genetske karakteristike poremećaja mitohondrijalnog respiratornog lanca. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995–3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et al., 2018. Urinarna mitohondrijska DNK identificira bubrežnu disfunkciju i oštećenje mitohondrija kod akutne ozljede bubrega uzrokovane sepsom. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et al., 2017. Nivoi mitohondrijske DNK u urinu identificiraju akutnu ozljedu bubrega kod pacijenata s kritičnom hirurškom bolešću. Šok. 48 (1), 11–17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE, et al., 2015. Urinarna mitohondrijska DNK je biomarker mitohondrijalnog poremećaja i bubrežne disfunkcije kod akutne ozljede bubrega. Kidney Int. 88 (6), 1336–1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M., et al., 2020. Urinarna mitohondrijska DNK povezana je sa odgođenom funkcijom grafta nakon transplantacije bubrega. Transplantacija Nephrol Dial. 35 (8), 1320–1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC, et al., 2017. Nivo mitohondrijske DNK u urinu kao biomarker ozbiljnosti akutne ozljede bubrega. Kidney Dis (Bazel). 3 (2), 78–83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Nivo mitohondrijske DNK u urinu kod nedijabetičkih kroničnih bolesti bubrega. Clin Chim Acta. 484, 36–39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL, et al., 2019. Mitohondrijska i nuklearna deoksiribonukleinska kiselina bez ćelija urina korelira s prognozom kroničnih bolesti bubrega. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. Uloga mitohondrija u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti. Curr Diab Rep. 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Mitohondrijska disfunkcija i mitofagija: početak i kraj dijabetičke nefropatije? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. Manje glomerularne abnormalnosti povezane su s pogoršanjem dugotrajne funkcije bubrega i mitohondrijalnom ozljedom. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC, et al., 2020. Urinarna mitohondrijska DNK je koristan biomarker za procjenu oštećenja bubrega vaskulitisa povezanog s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima. Clin Chim Acta. 502, 263–268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W., et al., 2019. Barijatrijska hirurgija smanjuje povećan broj kopija mitohondrijske DNK u urinu kod pacijenata sa gojaznošću. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257–2266. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01935.
Seo, M., Kim, H., Noh, H., et al., 2020. Efekat barijatrijske hirurgije na cirkulaciju i broj kopija mitohondrijske DNK u urinu u gojaznosti sa ili bez dijabetesa. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH, et al., 2019. Klinička važnost mitohondrijalne DNK bez ćelija tokom ranog postoperativnog perioda kod primaoca transplantacije bubrega. Sci Rep. 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Indeks tjelesne mase i rizik za završnu bubrežnu bolest. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et al., 2008. Hladna ishemija je glavna determinanta akutnog odbacivanja i preživljavanja bubrežnog transplantata u modernoj eri imunosupresije. Transplantacija. 85 (7 Suppl), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Biomarkeri nefrotoksičnog akutnog oštećenja bubrega. Toksikologija. 245 (3), 182–193.