Utjecaj na funkciju kalemljenog bubrega rokuronijum-sugamadeksa protiv cisatrakurijum neostigmina Strategija za upravljanje neuromišićnim blokom.

Diskusija

U ovoj studiji, pokazalo se da sugamadeks primijenjen za poništavanje NMB izazvanog rokaronijumom poboljšava oporavak nakontransplantacija bubrega. U poređenju sacisatracurium-neostigmine strategija, strategija rokuronijum-sugamadeksa rezultirala je manjom incidencom postoperativnih respiratornih događaja, bržim otpuštanjem na hirurško odjeljenje, manjim prijemom na intenzivnu intenzivnu terapiju i boljim vrijednostimafunkciju bubreganakon operacije.

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi?

Kod pacijenata saoštećenje bubrega, pokazalo se da sugamadeks efikasno preokreće i umjereni (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010) i duboki (Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015) NMB izazvan rokuronijem. Nisu prijavljene nikakve komplikacije, vjerovatno ili moguće povezane s lijekom za preokret (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015). Kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega, uspješna upotreba sugamadeksa za poništavanje umjerenog NMB izazvanog rokuronijem je prijavljena u retrospektivnim opservacijskim studijama (Unter-Buchner, 2016; Ono et al. 2018; Arslantas i Cevik, 2019; Adams et al. 2020. Paredes et al., 2020.; Potencijalni efekti sugamadeksa, ili sugamadex rokuronijum kompleksa, na bubrežnu funkciju i rizik od postoperativnog ponovnog pojavljivanja NMB su glavna zabrinutost u vezi sa strategijom rokuronijum-sugamadeksa kod subjekata sa ESRD, uključujući i one koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Nakon primjene, sugamadeks (i kompleksi sugamadeks-rokuronijum) se izlučuje (Bom et al. 2009; Staals et al. 2010). U farmakokinetičkoj studiji, izlučivanje (14)C-obilježenog sugamadeksa bilo je brzo, sa oko 70% doze izlučivalo se u roku od 6 h i oko 90% u roku od 24 h. Posljedično, glavni put eliminacije rokuronija se mijenja sa jetrenog na bubrežni (Peeters et al. 2011). Kod pacijenata sa ESRD, ukupni klirens sugamadeksa u plazmi bio je 17 puta niži, a srednje poluvrijeme eliminacije bilo je 16 puta duže u grupi sa zatajenjem bubrega u odnosu na kontrolnu grupu (Staals et al. 2010). Stoga, primjena sugamadexa nakon nabavke medijuma rezultira produženom izloženošću bubrežnih glomerula i tubula kompleksima sugamadexa i sugamadex-rokuronijuma, što dovodi do njihove hipotetske uloge u oštećenju bubrega nakon operacije (Bostan et al. 2011). Međutim, ciklodekstrini su visoko topivi ciklični oligosaharidi bez intrinzične biološke aktivnosti; stoga je malo vjerovatno da će se nuspojave pojaviti nakon primjene (Staals et al. 2011). Studije toksičnosti - ciklodekstrina su pokazale da se lijekovi dobro podnose i da ne izazivaju toksikološke efekte (Munro et al. 2004). Takođe, sugamadeks, koji pripada porodici -ciklodekstrina, je biološki neaktivan i, primenjen u preporučenoj dozi, dobro se podnose kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al., 2020.; U eksperimentalnoj studiji, samo sugamadeks primijenjen u višoj dozi (96 mg/kg) od preporučene (manje ili jednake 16 mg/kg) je rezultirao značajnim povećanjem histopatoloških promjena u bubrezima štakora (dilatacija, vaskularna vakuolacija i hipertrofija, infiltracija limfocita i lupanje tubularnih ćelija) u poređenju sa kontrolnom grupom (Bostan et al. 2011). Slični nalazi su prijavljeni kod dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom. Dijabetička nefropatija predisponira promjenama u bubrežnom tkivu, uključujući upalu, degeneraciju, nekrozu, tubulnu dilataciju, degeneraciju tubularne ćelije, dilataciju u Bowmanovom prostoru, tubularne hijalinske gipseve i infiltraciju limfocita. U uzorcima bubrežnog tkiva pronađeno je značajno povećanje histopatoloških promjena nakon tretmana sugamadexom 96 mg/kg, ali ne i sugamadexom 16 mg/kg u poređenju sa kontrolom dijabetesa (Kip et al. 2015). Ovi rezultati sugeriraju da, u preporučenim dozama, sugamadeks ne utječe značajno na bubrežnu funkciju (Bostan et al. 2011), kao ni u slučaju dijabetičke nefropatije (Kip et al. 2015). U studiji o određivanju doze i sigurnosti kod odraslih pacijenata, abnormalni nivoi N-acetil-glukozaminidaze su pronađeni samo kod 5 od 20 pacijenata uključenih u populaciju s namjerom liječenja i sigurnosnu populaciju (Sorgenfrei et al. 2006). Međutim, zabilježene su promjene u analizi urina u grupama koje su primale aktivno liječenje (sugamadex 0.5-4.0 mg/kg), kao iu placebo grupi, ali se nisu smatrale klinički relevantnim (Sorgenfrei et al. 2006).

Uticaj sugamadeksa na bubrežnu funkciju u poređenju sa neostigminom za poništavanje NMB takođe zaslužuje razmatranje. Studija osmišljena za procjenu citotoksičnih, genotoksičnih i apoptotičkih efekata različitih doza oba lijeka za reverziju na ljudske embrionalne bubrežne (HEK-293) stanice pokazala je da se neostigmin primjenjuje in vitro pri 50, 100, 250 i 500 ug/ mL je imao veće citotoksične, genotoksične i apoptotske efekte na HEK-293 ćelije od ekvivalentnih doza sugamadeksa (Büyükfırat et al. 2018). Kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti desfluran/opioidnoj anesteziji koji su primali neostigmin 40 ug/kg i sugamadeks 4 mg/kg da bi se poništio NMB izazvan rokuronijem, bubrežna glomerularna filtracija i tubularne funkcije bile su minimalno pogođene. Međutim, ovi efekti su bili veći kod neostigmina nego kod sugamadeksa. Nisu primećene značajne promene u serumskim nivoima kreatinina i ureje između dve grupe. Umjesto toga, u analizi u Turinu, utvrđeno je da je postoperativna vrijednost cistatina C, specifičnog markera glomerularne funkcije, značajno viša u grupi koja je primala neostigmin u odnosu na grupu koja je primala sugamadex (Isik et al. 2016). Upoređujući strategiju rokuronijum-sugamadeksa sa strategijom cisatracurium neostigmina kod odraslih pacijenata, značajne razlike su nađene samo u analizi urina, pri čemu je N-acetil-glukozaminidaza veća u grupi koja je primala rokuronijum-sugamadeks, a 2-mikroglobulin viši u grupi cisatrakurijum neostigmin. (Flockton et al. 2008).

Poređenje strategija rokaronijum-sugamadeks i cisatrakurijum-neostigmin retrospektivno je procenjeno utransplantacija bubrega, ali veličina uzorka nije bila dovoljno velika da bi se zaključili utjecaji sugamadeksa i neostigmina na bubrežnu funkciju u takvoj populaciji pacijenata, a nisu uključeni ni podaci o sugamadexu primijenjenom za reverziju dubokog NMB izazvanog rokaronijumom (Vargas et al. 2020). Ova studija je potvrdila prednost rokaronijum-sugamadeksa u odnosu na strategiju cisatrakurijum-neostigmin ne samo u poboljšanju postoperativne funkcije bubrega (Vargas et al. 2020) već i u promicanju boljeg opšteg oporavka, nezavisno od nivoa NMB na kraju operacije. . Ovo se može objasniti različitim uticajima dva leka za preokret na funkciju bubrega (Munro et al. 2004; Sorgenfrei et al. 2006; Flockton et al. 2008; Staals et al. 2011; Bostan et al. 2011; Kip et al. 2015. Isik et al. i sar. 2011.) i potencijalni zaštitni efekat sugamadeksa protiv ishemijske ozljede (Vargas et al. 2020). U eksperimentalnoj studiji, sugamadeks 16 mg/kg i 100 mg/kg, primijenjen za procjenu prednosti ciklodekstrina protiv prolazne globalne cerebralne ishemije, pokazao je neuroprotektivni učinak ovisan o dozi u modelu prolazne globalne cerebralne ishemije/reperfuzije štakora (Ozbilgin et al. al. 2016). U postoperativnom periodu, prolazno povećanje uree u serumu, koje je dostiglo vrhunac trećeg dana nakon operacije, može biti posljedica kataboličkih efekata kortikosteroida primijenjenih perioperativno radi sprječavanja odbacivanja transplantata i diuretika (Vargas et al. 2020).

Nivo kreatinina u serumu značajno je smanjen tokom vremena nakon transplantacije bubrega. Starost primaoca je bila negativno povezana s njihovim postoperativnim vrijednostima kreatinina u serumu. Nije pronađena značajna povezanost između nivoa kreatinina u serumu i BMI-a, pola ili istorije dijalize (Younespour et al. 2016). Na osnovu naše analize, postoperativni serumski kreatinin značajno zavisi od preoperativnih vrednosti. Što je najvažnije, lijekovi uključeni u NMB nisu utjecali na kreatinin u serumu. Pokazana je pozitivna povezanost između nivoa kreatinina u serumu i neuspjeha grafta, što znači da je vjerojatnije da će se neuspjeh grafta pojaviti kod pacijenata s višim postoperativnim nivoima kreatinina u serumu (Younespour et al. 2016; Maraghi et al. 2016). Utvrđeno je da je povećanje nivoa kreatinina u serumu za jednu jedinicu povezano sa četiri (Youne Spour et al. 2016) ili pet puta (Maraghi et al. 2016) većim rizikom od otkazivanja transplantata.

Visok afinitet rokaronijuma prema sugamadeksu omogućava kompleksu gost-domaćin da postoji u ravnoteži sa veoma visokom stopom asocijacije (konstanta asocijacije od 107 M−1) i veoma niskom stopom disocijacije, tako da je kompleks tesno, a recidiv NMB je malo vjerojatan (Bom et al. 2{{20}}09). Odsustvo recidiva NMB uočeno u našoj velikoj kohorti pacijenata podržava sigurnost strategije rokaronijum-sugamadeksa u transplantaciji bubrega i potvrđuje nalaze iz drugih opservacijskih studija. Ono i dr. (2018) prijavili su uspješnu upotrebu sugamadexa kod 99 uzastopnih pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji bubrega, Adams et al. (2020) kod 48 pacijenata, a Vargas i sar. (2020) kod 30 pacijenata, bez recidiva NMB. Zanimljivo je da je među 158 pacijenata sa ESRD-om koji su bili podvrgnuti hirurškom zahvatu, sugamadeks je primijenjen na 24 pacijenta (18%) kojima je inicijalno poništena standardna doza neostigmina (70 ug/kg do maksimalne doze od 5 mg) za rezidualni NMB , sa trenutnim i potpunim preokretom gubitka mišićne snage i uspješnom ekstubacijom traheje na kraju operacije (Adams et al. 2020). Literatura potvrđuje povoljniji oporavak nakon sugamadeksa u odnosu na neostigmin. Oporavak na TOFR > 1.0 se preporučuje kada se koristi akceleromiografija (Eikermann et al. 2007). Iako TOFR veći ili jednak 0,9 ukazuje na adekvatan oporavak od NMB, to ne znači nužno da se neuromuskularna funkcija vratila u normalu i može povećati rizik od opstrukcije gornjih dišnih puteva, hipoventilacije, hipoksije i drugih postoperativnih respiratornih komplikacija (Eikermann et al. 2007. Blobner et al. Pokazalo se da ekstubacija dušnika kod pacijenata sa TOFR > 0,95 smanjuje prilagođeni rizik od postoperativnih plućnih komplikacija u poređenju sa ekstubacijom pri TOFR > 0,9 (Blobner et al. 2020). I kvantitativno praćenje neuromuskularne funkcije i odgovarajuća doza reverzibilnog lijeka titriranog na nivo NMB se slažu s potpunim preokretom (TOFR veći od ili jednak 1,0) i poboljšanjem ishoda kod pacijenata (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. 2020). U poređenju sa neostigminom, sugamadeks je povezan sa manjim rizikom od postoperativnih komplikacija (Carron M, Baratto F 2016) i boljim profilom oporavka koji omogućava brži otpust iz operacione sale i PACU (Carron et al. 2020) i smanjen rizik od intenzivne nege. prijem (Carron M, Baratto F 2016).

Ova studija ima neka ograničenja. Prvo, to nije randomizirana kontrolirana studija i stoga ima nedostatke svih opservacijskih studija. Dokazi o neinferiornosti mogu opravdati specifično perspektivno, randomizirano kliničko ispitivanje. Drugo, vremenski faktor može biti potencijalna pristrasnost, čak i ako je većina pacijenata regrutovana blizu promjene strategije upravljanja NMB-om i da u periodu istraživanja nisu usvojene promjene u hirurškom timu ili perioperativnoj njezi. Treće, nismo bili u mogućnosti da uporedimo tačne vrijednosti TOFR većeg ili jednakog 0.90 prije ekstubacije, što bi moglo uzrokovati neusporediv nivo oporavka nakon preokreta neuromišićnog bloka u vrijeme ekstubacije između dvije studije grupe. Četvrto, specifičniji markeri (npr. cistatin C, N-acetil-glukozaminidaza, 1-mikroglobulin, 2- 2-mikroglobulin) nisu bili dostupni za ciljanu analizu postoperativne bubrežne funkcije.

U zaključku, sugamadeks treba razmotriti za poništavanje NMB izazvanog rokuronijem kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Skraćenice

AOR: Prilagođeni omjer šansi; BMI: Indeks tjelesne mase; CC: Koeficijent korelacije; CrCl: klirens kreatinina; DBP: dijastolni arterijski krvni pritisak; EC: Koeficijent procjene; eGFR: Procijenjena brzina glomerularne filtracije; ESRD: Završna bubrežna bolest; HR: Otkucaji srca; ICU: Jedinica intenzivne nege; NMB: Neuromuskularni blok; NMBA: Neuromuskularni blokator; NRS: Numerička skala ocenjivanja; PACU: Jedinica za njegu nakon anestezije; PaCO2: Arterijski parcijalni pritisci ugljičnog dioksida; PaO2: Arterijski parcijalni pritisci kiseonika; PONV: Postoperativna mučnina i povraćanje; SaO2: Saturacija kisikom periferne arterijske krvi; SBP: sistolni arterijski krvni pritisak; SE: Standardna greška; STROBE: Jačanje izvještavanja o opservacijskim studijama u epidemiologiji; TOFR: Train of-four Ratio Priznanja Nije primenljivo. Doprinosi autora CM: konceptualizacija, metodologija, istraživanje, kuriranje podataka, formalna analiza, validacija, pisanje-izrada originalnog nacrta, i pisanje-pregled i uređivanje, konačno odobrenje. AG, PE: konceptualizacija, metodologija, istraživanje, prikupljanje podataka, formalna analiza, validacija i pisanje-pregled i uređivanje, konačno odobrenje. DCA, FP, LF, SM, DBC, DBM, NF, SC, FL, NP: metodologija, formalna analiza, validacija i pisanje-pregled i uređivanje, konačno odobrenje. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.

Finansiranje

Nije primjenjivo Dostupnost podataka i materijala Skupovi podataka korišteni i analizirani tokom tekuće studije dostupni su od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev. Deklaracije Etičko odobrenje i pristanak za učešće Ovu retrospektivnu opservacijsku studiju odobrio je Odbor za institucionalnu reviziju (Etički odbor u kliničkim istraživanjima-CESC iz Padove, Italija, prot.n.42587, 16. jula 2020.), koji je odustao od zahtjeva za pribavljanje pacijenata pismeni informirani pristanak. Saglasnost za objavljivanje Nije primjenjivo Konkurentni interesi CM je primio uplate za predavanja od Merck Sharp & Dohme (MSD), Italija. Drugi autori nemaju interesa za otkrivanje ove studije.

Autor pojedinosti

1 Medicinsko odeljenje, DIMED, Odsek za anesteziologiju i intenzivnu negu, Univerzitet u Padovi, Via V. Gallucci, 13, 35121 Padova, Italija.

2 Institut za anesteziju i intenzivnu negu, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italija.

3 Odjel za anesteziju i intenzivnu njegu, Regionalna bolnica Ca' Foncello Treviso, Piazzale Ospedale 1, 31100 Treviso, Italija.

4 Odeljenje za hirurške, onkološke i gastroenterološke nauke, Jedinica za transplantaciju bubrega i pankreasa, Univerzitet u Padovi, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italija.

5 Jedinica za transplantaciju bubrega i pankreasa, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italija

Reference

Adams DR, Tollinche LE, Yeoh CB, Artman J, Mehta M, Phillips D, et al. Kratkoročna sigurnost i efikasnost sugamadeksa za hirurške pacijente sa završnom stadijumom bubrežne bolesti: retrospektivna studija u dva centra. Anestezija. 2020;75(3):348–52.https://doi.org/10.1111/anae.14914. 

Arslantas R, Cevik BE. Retrospektivno ispitivanje funkcije presađenog bubrega nakonponištavanje neuromuskularne blokade upotrebom neostigmina ili sugamadeksa.Transplant Proc. 2019;51(7):2265–7. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2019.03.051. 

Blobner M, Hunter JM, Meistelman C, Hoeft A, Hollmann MW, Kirmeier E, et al.Upotreba omjera niza od četiri od 0.95 naspram 0.9 za ekstubaciju dušnika:istraživačka analiza POPULARNIH podataka. Br J Anaesth. 2020;124(1):63–72. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.08.023. 

Bom A, Hope F, Rutherford S, Thomson K. Preclinical pharmacology ofsugamadex. J Crit Care. 2009;24(1):29–35. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2008.10.010. 

Bostan H, Kalkan Y, Tomak Y, Tumkaya L, Altuner D, Yılmaz A, et al. Poništavanjeneuromuskularni blok izazvan rokuronijem sa sugamadeksom i rezultirajućihistopatološki efekti na bubrege pacova. Ren Fail. 2011;33(10):1019–24. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.618972. 

Brull SJ, Kopman AF. Trenutni status neuromuskularnog preokreta i praćenja:izazove i prilike. Anesteziologija. 2017;126(1):173–90. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001409.