Imunološke karakteristike upravljaju tranzicijom COVID-19 u endemičnost

Ljudi su redovno bili ugroženi novim patogenima koji ubijaju značajan dio svih rođenih ljudi. Posljednje decenije bilježe višestruki izazovi akutnih virusnih infekcija, uključujući teški akutni respiratorni sindrom (SARS), bliskoistočni respiratorni sindrom (MERS), Hendra, Nipah i ebolu. Srećom, svi su bili lokalno zadržani. Kada obuzdavanje nije odmah uspješno, kao što je vjerovatno za novi beta koronavirus teški akutni respiratorni sindrom korona virus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), moramo razumjeti i planirati prijelaz na endemičnost i nastavak cirkulacije, uz moguće promjene u ozbiljnosti bolesti zbog evolucije virusa i izgradnje imuniteta i otpornosti domaćina.

Virusna infekcija je veliki medicinski izazov s kojim se danas suočava svijet, a karakterizira ga raširen morbiditet i visoka prenosivost. Akutna virusna infekcija, posebno upala pluća, postala je globalni javnozdravstveni problem koji ozbiljno utiče na zdravlje i sigurnost ljudi.

Imunitet je jedno od naših najvažnijih oružja u borbi protiv virusnih infekcija. Ljudski imunitet se odnosi na otpornost organizma na patogene, uključujući urođeni i stečeni imunitet. Urođeni imunitet se odnosi na prirodni imuni sistem ljudskog tijela, koji može brzo pogoditi patogene; Stečeni imunitet odnosi se na imunološki odgovor koji tijelo proizvodi nakon izlaganja patogenima.

Akutna virusna infekcija može značajno uticati na imunitet organizma. S jedne strane, virus će kroz različite kanale ući u organizam, poremetiti normalnu imunološku odbranu ljudskog organizma, uništiti ravnotežu i funkciju imunog sistema i uzrokovati opadanje imuniteta organizma. S druge strane, upalni odgovor i imuni odgovor nakon infekcije virusom izazvali su veliko opterećenje ljudskom tijelu, trošeći mnogo energije i nutrijenata, što rezultira umorom i slabošću, te daljnjim padom imuniteta.

Stoga je poboljšanje imuniteta jedan od efikasnih načina za prevenciju akutne virusne infekcije. Mnogi istraživači su otkrili da zdrava prehrana, umjereno vježbanje, dobar stav i adekvatan san mogu poboljšati imunitet. Osim toga, ljudi mogu spriječiti određene virusne infekcije vakcinacijom. Vjeruje se da ćemo uz kontinuirani napredak nauke i tehnologije imati bolji napredak u prevenciji i liječenju akutnih virusnih infekcija.

Ukratko, treba zadržati pozitivan stav prema suočavanju s akutnom virusnom infekcijom. Samo jačanjem zdravstvene edukacije i jačanjem ličnog imuniteta možemo efikasnije spriječiti i kontrolirati virusnu infekciju i osigurati zdravlje i sigurnost ljudi. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet, jer je Cistanche bogat raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale, smanjiti oksidativni stres i poboljšati otpornost imunog sistema.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

SARS-CoV-2 je virus u nastajanju koji uzrokuje COVID-19. Virus ima visok osnovni reproduktivni broj (R0) i prenosi se tokom asimptomatske faze infekcije, a oba otežavaju kontrolu (3). Međutim, postoji šest drugih koronavirusa s poznatim ljudskim lancima prijenosa, što može dati naznake budućim scenarijima za trenutnu pandemiju. Postoje četiri ljudska koronavirusa (HCoV) koji cirkuliraju endemski širom svijeta; oni uzrokuju samo blage simptome i ne predstavljaju značajan teret za javno zdravlje (4). Dva druga soja HCoV, SARS-CoV-1 i MERS-CoV, pojavila su se posljednjih decenija i imaju veći omjer smrtnosti slučajeva (CFR) i veći omjer smrtnosti od infekcije (IFRs) od COVID-19, ali su bili ograničeni i tako da se nikada ne raširi (5, 6).

Predlažemo model za istraživanje potencijalnih promjena u prijenosu i težini bolesti novonastalih HCoV-a kroz prijelaz na endemizam. Fokusiramo se na SARSCoV-2 i razgovaramo o tome kako bi se zaključci razlikovali za nove korona viruse koji su sličniji SARS-CoV-1 i MERS-CoV.

Pretpostavljamo da svi HCoV izazivaju imunitet sa sličnim karakteristikama, a trenutni akutni javnozdravstveni problem je posljedica pojave epidemije u imunološki naivnoj populaciji u kojoj su starije starosne grupe bez prethodnog izlaganja najosjetljivijim na teške bolesti. Koristimo naše procjene imunoloških i epidemioloških parametara za endemske HCoV da bismo razvili kvantitativni model za endemski prijenos virusa sa karakteristikama sličnim SARS-CoV-2, uključujući ovisnost o starosti. Naš model eksplicitno razmatra tri odvojene mjere za imunološku efikasnost koje opadaju različitim brzinama (slika S1).
Nadovezujući se na ideje iz literature o modeliranju vakcina, predlažemo da imunitet može zaštititi na tri načina (7). U svom najsnažnijem obliku, sterilizirajući imunitet može spriječiti razmnožavanje patogena, čineći tako domaćina otpornim na reinfekciju. Ovo svojstvo nazivamo imunološkom efikasnošću u pogledu osjetljivosti (IES). Ako imunitet ne spriječi ponovnu infekciju, još uvijek može ublažiti patologiju uzrokovanu reinfekcijom (IEP) i/ili smanjiti prenosivost ili infektivnost (IEI). Zaista, eksperimentalne studije ponovnog izlaganja endemskim HCoV-om pružaju dokaz da tri imunološke efikasnosti ne slabe istom brzinom (8, 9). Eksperimentalna studija Callowa i saradnika (8) pokazuje da je reinfekcija moguća u roku od jedne godine (relativno kratak IES); međutim, nakon reinfekcije, simptomi su blagi (visok IEP) i virus se brže čisti (umjereni IEP). Detalji o izvođenju modela mogu se naći u odjeljku 2 dodatnih materijala (SM).

Ponovno analiziramo detaljan skup podataka koji procjenjuje seroprevalencu specifičnu za dob na osnovu imunoglobulina M (IgM; akutni odgovor) i IgG (dugotrajno pamćenje) protiv sva četiri cirkulirajuća HCoV-a kod djece i odraslih (10) kako bismo procijenili raspon parametara za prijenos i opadanje imuniteta (slika 1A). Brzi porast seroprevalencije IgM i IgG ukazuje da se primarna infekcija sa sva četiri endemska soja HCoV dešava rano u životu, a naša analiza ovih podataka daje nam procjenu za srednju starost primarne infekcije (MAPI) između 3,4 i 5,1 godina, gotovo svi su zaraženi do 15. godine (pogledajte SM odjeljak 1 za detalje).
Odsustvo detektabilnih titara IgM kod bilo koje osobe starije od 15 godina sugerira da ponovna infekcija odraslih uzrokuje odgovor na opoziv, što ukazuje da iako HCoV-specifičan imunitet može oslabiti, on se ne gubi. Ostaje otvoreno pitanje da li bi imunitet oslabio na naivne nivoe u odsustvu visoke cirkulacije patogena.

Da bi se većina ljudi zarazila tako rano u životu – mlađi čak i od ospica u eri vakcinacije – stopa napada mora biti veća od transmisije samo od primarnih infekcija. Model pokazuje da visoka stopa napada može proizaći iz kombinacije visoke prenosivosti primarnih infekcija (tj. visokog R0), slabljenja sterilizirajućeg imuniteta i značajnog prijenosa od reinfekcija kod starijih osoba. Brzo slabljenje sterilizacijskog imuniteta zabilježeno je i kod eksperimentalnih HCoV infekcija ljudi, što je pokazalo da je ponovna infekcija moguća godinu dana nakon ranije infekcije, ali s blažim simptomima (IEP) i kraćim trajanjem (IEI) (8). Slika 1B prikazuje uvjerljive kombinacije slabljenja imuniteta i prijenosa od reinficiranih osoba koje su potrebne za proizvodnju MAPI uočene na slici 1A, na osnovu nivoa infekcije u stabilnom stanju (pogledajte SM odjeljak 2.1 za detalje). Tabela 1 pokazuje opsege parametara korištenih u našim simulacijama.

Na početku izbijanja, starosna distribucija slučajeva odražava populaciju (slika 2A). Međutim, kada demografija infekcije dostigne stabilno stanje, naš model predviđa da se primarni slučajevi gotovo u potpunosti javljaju kod beba i male djece, koji u slučaju COVID-19 imaju nizak CFR i istovremeno nizak IFR. Predviđa se da su reinfekcije kod starijih osoba uobičajene tokom endemske faze i da doprinose prenošenju, ali u ovoj populaciji u stabilnom stanju, starije osobe, koje bi bile u opasnosti od teške bolesti od primarne infekcije, stekle su imunitet koji smanjuje bolest nakon infekcija tokom detinjstva. Gornji panel na slici 3B ilustruje kako ukupni IFR za SARSCoV-2 drastično pada, na kraju pada ispod onog kod sezonske gripe (~0.001) kada se postigne endemsko stabilno stanje.

Vrijeme koje je potrebno da se završi promjena u IFR-u kako se razvija endemičnost zavisi i od prijenosa (R0) i od gubitka imuniteta [slabljenje sterilizacijskog imuniteta (w) i prenosivost reinfekcija (r)], kao što je prikazano na Sl. 2B i sl. S4. Prijelaz iz epidemijske u endemsku dinamiku povezan je s pomjeranjem u dobnoj distribuciji primarnih infekcija na niže dobne grupe (slika 2A).

Ova tranzicija može potrajati od nekoliko godina do nekoliko decenija, ovisno o tome koliko se brzo patogen širi. Stopa širenja, mjerena R{{0}}, određena je kombinacijom virusnih svojstava i učestalosti društvenih kontakata i stoga se može smanjiti društvenim distanciranjem. Gornji panel na slici 2A prikazuje efekat smanjenja R0 na 2, dok srednji i donji paneli pokazuju dinamiku za veći R0, koji su sličniji onima kod SARS-CoV-2 u odsustvo kontrolnih mjera.

Ako je prijenos visok, model predviđa veliki broj slučajeva i visoku stopu smrtnosti u ranijim godinama nakon nicanja (sl. 2 i sl. S5). Vidimo da, kao što se i moglo očekivati, dugotrajniji sterilizacijski imunitet usporava tranziciju ka endemičnosti (slika 2B). Ovi rezultati su otporni na biološki realniju distribuciju za vrijeme trajanja sterilizacijskog imuniteta i mogućnost da stvaranje zaštitnog imuniteta zahtijeva više od jedne infekcije (vidi SM odjeljak 3 i slike S5 do S9).

Usporavanje epidemije kroz mjere socijalnog distanciranja koje smanjuju R0 na blizu 1 izravnava krivulju, čime se odgađaju infekcije i sprječava da se većina smrtnih slučajeva dogodi rano, dajući kritično vrijeme za razvoj efikasne vakcine (sl. S10 ). Ako je IES i IEP imunitet izazvan vakcinom sličan onom izazvanom HCoV infekcijama, vakcina može brže uvesti endemski režim. Kod modela (pogledajte priznanja) pruža fleksibilnu skelu za proučavanje alternativnih scenarija vakcinacije. Posebno, model predviđa da kada se postigne endemsko stanje, masovna vakcinacija možda više neće biti potrebna za spašavanje života (vidjeti SM odjeljak 4 i sl. S11).

Možemo proširiti naša predviđanja na dvije druge potencijalno nove koronavirusne infekcije, SARS i MERS. Naš model predviđa da u endemskom stanju IFR cirkulirajućeg HCoV prvenstveno ovisi o težini dječjih infekcija. U slučaju SARS-CoV-1, koji je patogeniji od SARS-CoV-2, i dalje očekujemo nisko opterećenje bolestima u endemskoj fazi, jer SARS-CoV-1, kao npr. SARS-CoV-2, ima nizak IFR kod mladih (slika 3). Međutim, podaci sugeriraju da svi novi HCoV ne slijede ovaj optimistični obrazac; ukupni IFR endemskog virusa sličnog MERS-u ne bi se smanjio tokom tranzicije u endemičnost, kao što se vidi na slici 3B, a to je zato što je ozbiljnost bolesti (i IFR) visoka kod djece, starosna grupa za koju se očekuje da će doživjeti većinu primarni slučajevi tokom endemične faze. U endemskoj fazi bi stoga bio neophodan program vakcinacije protiv MERS-a kako bi se izbjegao prekomjerni mortalitet (slika S11).
Ključni rezultat našeg okvira modela koji eksplicitno prepoznaje da je funkcionalni imunitet na reinfekciju, bolesti i izlijevanje različit je da bi se, za razliku od infekcija koje su teške u djetinjstvu, SARS-CoV-2 mogao pridružiti blažim, dugoročno endemski HCoV koji izazivaju hladnoću.

Kritično predviđanje je da težina nastalih HCoV-a, nakon što dostignu endemičnost, zavisi samo od težine infekcije kod djece (Slika 3) jer svi dostupni dokazi sugeriraju da imunitet na HCoV ima kratak IES i umjeren IEI, što dovodi do čestih reinfekcija u cijeloj odrasloj dobi (11, 12), ali jak IEP takav da infekcija u djetinjstvu štiti od patologije nakon reinfekcije u odrasloj dobi, o čemu svjedoči rijetkost teških infekcija ili detektivni titar IgM kod odraslih. Faktori virulencije specifični za soj, kao što su zajednički ćelijski receptor, enzim koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE-2), na koji su SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 i endemski soj NL63 all bind (13-16), može uticati na CFR tokom faze pojave, ali ima mali uticaj na težinu bolesti u endemskoj fazi. Budući da četiri endemska HCoV-a već dugo kruže širom svijeta i gotovo svi su zaraženi u mladoj dobi, ne možemo utvrditi koliko bi patologija proizašlo iz primarnog ili čak sekundarnog slučaja bilo kojeg od njih kod starije ili na drugi način ranjive osobe. .

Ključni uvidi dolaze iz toga kako naš model eksplicitno uključuje različite komponente imunološke zaštite koje se tiču ​​osjetljivosti, patologije i infektivnosti (IES, IEP, odnosno IEI) i njihove različite stope opadanja. U našoj analizi pretpostavili smo da su ove komponente imuniteta za SARS-CoV-2 uporedive sa onima kod endemskih HCoV-a, i to treba utvrditi. Osim toga, tokom prijelaza na endemizam, moramo razmotriti kako imunološka efikasnost ovisi o primarnim i sekundarnim infekcijama u različitim godinama (17) i kako se odgovori razlikuju između vakcinacije i prirodne infekcije.

Longitudinalna analiza pacijenata sa SARS-om pruža mogućnost mjerenja trajnosti imunološkog pamćenja u odsustvu ponovnog izlaganja. Jedina dugoročna studija za koju znamo da prati SARS-CoV-1-specifična antitijela sugerira da ona nestaju brže od antitijela na druge žive viruse i vakcine kao što su boginje, zaušnjaci, rubeola i velike boginje (18) i pada ispod praga detekcije u 6 godina (19). Za razliku od odgovora antitijela, memorijske T ćelije perzistiraju mnogo duže (19, 20) i pružaju zaštitu u sistemima životinjskih modela (21).

Dalje razmatramo efekte varijacije sojeva i na prirodnu infekciju i na vakcinaciju. Kod endemskih sojeva može doći do varijacije soja i bijega antitijela (22); međutim, činjenica da su simptomi blagi sugerira da je imunitet izazvan prethodno viđenim sojevima ipak dovoljno jak da spriječi tešku bolest. Zaista, među HCoV, čini se da česte reinfekcije jačaju imunitet protiv srodnih sojeva (12). Međutim, učinak varijacije soja može se razlikovati za imunitet izazvan cjepivom, posebno u svjetlu užeg repertoara epitopa mnogih trenutno odobrenih vakcina.

Ako je potrebno često jačanje imuniteta kontinuiranom cirkulacijom virusa da bi se održala zaštita od patologije, tada bi moglo biti najbolje da cjepivo oponaša prirodni imunitet u mjeri u kojoj sprječava patologiju bez blokiranja tekuće cirkulacije virusa. Preliminarni rezultati sugeriraju da je vakcina bazirana na adenovirusu bolja u prevenciji teških nego blagih ili asimptomatskih infekcija (23), a bit će važno prikupiti slične podatke i za druge vakcine. Ako cjepivo izazove značajno smanjenje prijenosa, moglo bi biti važno razmotriti strategije koje ciljaju isporuku na starije osobe kod kojih infekcija može uzrokovati veći morbiditet i smrtnost, istovremeno omogućavajući održavanje prirodnog imuniteta i prijenosa kod mlađih osoba.

Tokom prijelaza na endemičnost, primarne infekcije SARS-CoV-2 često će se javljati kod starijih osoba i moramo utvrditi da li je imunitet izazvan infekcijom ili vakcinacijom u odrasloj dobi sličan onom koji stvaraju prirodne infekcije u djetinjstvu. Do sada je bilo nekoliko prijavljenih ponovnih infekcija sa SARSCoV-2, a težina bolesti je varirala (24); jedina studija reinfekcije na populacijskom nivou za koju smo svjesni procjenjuje nisku stopu reinfekcije u prvih 6 mjeseci nakon primarne infekcije i blagu bolest nakon reinfekcije (25), ali dalja analiza i praćenje su od vitalnog značaja.

Ovdje predstavljeni nalazi sugeriraju da će korištenje simptoma kao nadzornog alata za suzbijanje širenja SARS-CoV-2 postati teže, jer blaže reinfekcije sve više doprinose lancima prijenosa i stopama napada na nivou populacije. Osim toga, infekcija ili vakcinacija mogu zaštititi od bolesti, ali ne i osigurati vrstu imuniteta koji blokira prijenos koji omogućava zaštitu (26) ili stvaranje dugotrajnog imuniteta stada (2).

Na detalje promjene ukupnog IFR-a kroz prolazni period uticaće širok spektar faktora, kao što su stope kontakta s ljudima specifične za dob (27) i podložnost infekciji (28), kao i poboljšanje protokola liječenja, kapacitet bolnice i evolucija virusa. Kvalitativni rezultat blage bolesti u endemskoj fazi otporan je na ove složenosti, ali kvantitativna predviđanja za prolaznu fazu ovisit će o pažljivom razmatranju ovih realnosti i načina na koji one djeluju u interakciji s dinamikom infekcije i komponentama imuniteta (29).

Promjene u IFR-u tokom vremena predviđene modelom imaju implikacije na strategiju vakcinacije protiv sadašnjih i budućih HCoV u nastajanju. Socijalno distanciranje i efikasna vakcina su kritični za kontrolu tokom neviđene epidemije i prelazak iz nje, ali kada uđemo u endemsku fazu, masovna vakcinacija možda više neće biti potrebna. Potreba za kontinuiranom vakcinacijom zavisiće od starosne zavisnosti IFR. Ako su primarne infekcije djece blage (kao što je slučaj sa SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2), nastavak vakcinacije možda neće biti potreban jer se primarni slučajevi povlače u blage šmrkanje u djetinjstvu. Ako je, s druge strane, primarna infekcija kod djece teška (kao kod MERS-a), onda će se morati nastaviti sa vakcinacijom djece.

Iz ekološke i evolucijske perspektive, naša studija otvara vrata pitanjima koja se tiču ​​dinamike ljudskog imuniteta i populacija patogena unutar domaćina i između domaćina u suočenju s imunološkom djelotvornošću različite kinetike. To također otvara pitanje kako se ove imunološke efikasnosti međusobno povezuju s unakrsnim imunitetom sojeva, što je vjerovatno relevantno za alfa- i beta-korona viruse. Uzimajući u obzir podatke i predviđanja modela od pojave do endemizma HCoV-a, otkriven je okvir za razumijevanje imuniteta i vakcinacije koji se može primijeniti na različite infekcije, kao što su respiratorni sincicijski virus i sezonska gripa, koje dijele slične starosne distribucije i imunološke odgovore.

REFERENCE I BILJEŠKE

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Akad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Dizajn i analiza studija o vakcinama (Statistika za biologiju i zdravlje, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Zaraziti. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com