Imunokompromitovana pneumonija domaćina: definicije i dijagnostički kriteriji

Abstract

Pneumonija predstavlja značajan klinički teret za osobe sa imunokompromitovanim stanjima. Milioni ljudi žive sa narušenim imunitetom zbog citotoksičnih tretmana raka, bioloških terapija, transplantacija organa, naslijeđenih i stečenih imunodeficijencija i drugih imunoloških poremećaja. Unatoč širokoj svijesti među kliničarima da su ovi pacijenti pod povećanim rizikom od razvoja infektivne upale pluća, imunokompromitovane osobe su često isključene iz kliničkih smjernica i studija liječenja pneumonije. Odsustvo široko prihvaćene definicije imunokompromitovane pneumonije domaćina je značajan jaz u znanju koji otežava dosljednu kliničku njegu i istraživanje zarazne pneumonije u ovim ranjivim populacijama. Kako bi popravilo ovaj jaz, Američko torakalno društvo je sazvalo radionicu čiji su učesnici imali stručnost u plućnim bolestima, zaraznim bolestima, imunologiji, genetici i laboratorijskoj medicini, kako bi se definirao entitet imunokompromitirane pneumonije domaćina i njeni dijagnostički kriteriji.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ključne riječi: pneumonija; imunokompromitovan domaćin; imunosupresija; dijagnoza

Pregled

Pneumonija predstavlja značajan klinički teret osobama sa imunokompromitovanim stanjima zbog citotoksičnih tretmana, bioloških terapija, transplantacija organa, naslijeđenih i stečenih imunodeficijencija i drugih imunoloških poremećaja. Nepostojanje široko prihvaćene definicije imunokompromitovane pneumonije domaćina (ICHP) je značajan jaz u znanju koji otežava dosljednu kliničku njegu i istraživanje zarazne pneumonije u ovim ranjivim populacijama. Kako bi se riješio ovaj nedostatak, ATS (American Thoracic Society) je sazvao radionicu čiji su učesnici imali stručnost u oblasti plućnih bolesti, zaraznih bolesti, imunologije, genetike i laboratorijske medicine, kako bi se definirao entitet ICHP i njegovi dijagnostički kriteriji. Naši zaključci uključuju sljedeće:

ICHP se definira kao infektivna pneumonija koja se javlja kod pojedinca s kvantitativnim ili funkcionalnim poremećajem imunološke odbrane domaćina.

Dijagnostički kriteriji ICHP-a uključuju kliničku sumnju na infekciju pluća, sa ili bez kompatibilnih kliničkih znakova i simptoma, te radiografski dokaz novog ili pogoršanja plućnog infiltrata.

Uvod

Pneumonija je važan uzrok morbiditeta i mortaliteta za sve populacije, ali nesrazmjerno utječe na pojedince s oslabljenim imunitetom na različite etiologije. Pored pacijenata koji su podvrgnuti terapijama za suzbijanje koštane srži za liječenje malignih bolesti, milijuni pojedinaca uzimaju imunosupresive i ciljane biološke lijekove za kontrolu autoimunih i upalnih bolesti (1). Gotovo svim primateljima transplantiranih solidnih organa (SOT) potrebna je doživotna imunosupresija kako bi se spriječilo odbacivanje alografta (2). U 2020. godini, više od 37 miliona ljudi širom svijeta živjelo je s virusom humane imunodeficijencije (HIV), s 1,5 miliona novih HIV infekcija dijagnosticiranih godišnje (3). Naslijeđene imunodeficijencije, iako rjeđe od imunoloških oštećenja povezanih s liječenjem, također izlažu pacijente riziku od infekcija. Imunokompromitovani domaćini (ICH) mogu razviti upalu pluća zbog neobičnih patogena koje je teško liječiti, kao i uobičajenih patogena poput Streptococcus pneumoniae ili teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus 2 (SARS-CoV-2) koji mogu dovesti do ozbiljnijih bolesti ishodi (4–7). Uprkos opštem prepoznavanju tereta upale pluća u ICH, entitetski ICHP ostaje slabo definisan. Smjernice za liječenje pneumonije stečene u zajednici (CAP) eksplicitno isključuju imunokompromitovane pacijente zbog heterogenosti osnovnih imunokompromitiranih stanja, izazova u dijagnozi zbog atipičnih prezentacija, kao i širokog spektra oportunističkih patogena koji zbunjuju pristupe empirijskog liječenja (8). Tek nedavno je razmotren pristup liječenju CAP-a u ICH, priznajući da ne postoji konsenzus oko toga koga treba smatrati imunokompromitovanim (9). Često se ICH-ovi razmatraju u širem smislu bez priznavanja heterogenosti i stepena oštećenja imuniteta. Do danas, ne postoji formalno odobrena definicija ICHP-a koja bi vodila kliničku njegu ili informirala dizajn interventnih ispitivanja. Nedostatak jedinstvene definicije značajno je ograničenje za dosljednu kliničku njegu i standardiziranu identifikaciju pacijenata za ciljana interventna ispitivanja. Kako bi se riješili ovi izazovi, sazvana je ATS radionica sa ciljem definisanja ICHP i razvoja dijagnostičkih kriterija za ovaj entitet.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Format i metode radionice

Učesnici radionice su pozvani na osnovu stručnosti u plućnim infekcijama i imunokompromitovanim populacijama, iz oblasti plućne medicine, laboratorijske medicine, infektivnih bolesti, imunologije, genetike i metodologije istraživanja. Svi učesnici su provjereni zbog sukoba interesa u skladu sa politikom ATS-a. Kako bi se fokusirale diskusije na radionici, dva kruga Delphi ankete koju su kreirali kopredsjedavajući (SEE, G.-SC, i KC) su elektronski davani svim učesnicima nekoliko sedmica prije radionice uživo (vidi dodatak sa podacima). Ovo je omogućilo kopredsjedavajućim da karakteriziraju koje su teme izazvale konsenzus naspram neslaganja. Prvi krug sastojao se od 34 pitanja koja se odnose na definiciju ICHP-a, uključujući populacije pacijenata i kategorije rizika, dijagnostičke kriterije koji uključuju mikrobiologiju i radiologiju, te razmatranja kliničkog ispitivanja. Učesnici su odgovorili na svaku Delphi izjavu na Likertovoj skali (potpuno se slažem/slažem/neutralno/ne slažem/uopšte se ne slažem), sa konsenzusom definisanim kao najmanje 70% saglasnosti odgovora učesnika. Drugi skup Delphi izjava generisan je na osnovu odgovora na prvi set, omogućavajući prečišćavanje oblasti konsenzusa. Područja snažnog konsenzusa zadržana su kao početni elementi definicionih izjava, a područja sa manje jasnom saglasnosti uključena su u dnevni red radionice uživo za diskusiju cijelog panela.

Radionica uživo održana je od 6. do 7. maja 2021. putem video konferencije iz dva dijela. Prvi dan se sastojao od kratkih prezentacija koje su razmatrale specifične ICH populacije kako bi se konceptualno uokvirila definicija ICHP. Drugi dan je bio fokusiran na metode detekcije patogena kako bi se izveo dijagnostički algoritam za ICHP. Nakon radionice uživo, održane su dvije naknadne video konferencije kako bi se postigao konsenzus o predloženim definicijskim izjavama. Ove izjave ne predstavljaju smjernicu zasnovanu na dokazima, već prije konsenzus stručnjaka. Sažetak prezentacija sa radionice i konsenzusne izjave su prikazani ovdje.

Definisanje ICHP

Da bismo dobili definiciju ICHP-a, razmotrili smo spektar imunokompromitovanih populacija domaćina. Diskusija je bila usredsređena na zajedničke karakteristike populacija pacijenata koje se konvencionalno smatraju imunokompromitovanim, koje pacijente treba uzeti u obzir u ovoj rubrici i pod kojim kliničkim scenarijima se sumnja na ICHP. Tri ključna pitanja uokvirila su diskusiju: ​​Šta je defekt u imunološkoj odbrani domaćina? Za koje patogene je imunokompromitovana populacija pod povećanim rizikom? Postoji li biomarker koji se može kvantificirati i koji korelira sa stepenom rizika?

ICH Populacije

Primaoci raka i transplantacije hematopoetskih ćelija (HCT).

U studijama efikasnosti vakcine i akutne respiratorne insuficijencije (9-11), pacijenti sa karcinomom su široko kategorisani zajedno, bez obzira na vrstu maligniteta ili stadijum bolesti. Međutim, dok su morbiditet i mortalitet od CAP-a općenito povišeni za pacijente s rakom, incidencija varira u zavisnosti od vrste maligniteta i faza liječenja: pacijenti sa karcinomom pluća imaju 21-putostruko povećanje pneumonije u poređenju sa 1.{{ 4}} puta veći broj oboljelih od raka dojke u odnosu na opću populaciju (12). Pacijenti s mijelodisplastičnim sindromom imaju veći rizik od razvoja upale pluća nakon indukcijske kemoterapije nego oni s akutnom leukemijom, uglavnom zbog dubokih i upornih citopenija (13). Imuni defekt koji se najlakše može kvantificirati u kliničkoj praksi kod pacijenata s rakom i koji primaju HCT je neutropenija, koja se javlja tokom različitih faza citotoksične kemoterapije za različite vrste raka. Neutropenija je također svojstvena procesima bolesti koji se infiltriraju u koštanu srž kao što su hematološki maligniteti. Dubina i trajanje neutropenije daju heterogene stepene ranjivosti na infekcije u ovim populacijama (14). Period neutropenije za većinu pacijenata sa solidnim tumorima koji primaju kemoterapiju je kratak, često kraći od 7 dana. Pacijenti sa akutnom leukemijom i primaoci HCT pre usađivanja često imaju više od 10 dana neutropenije, što ih stavlja u značajan rizik za ICHP. Duboka neutropenija se može javiti zajedno sa ili neovisno o limfopeniji, monocitopeniji i hipogamaglobulinemiji, što dodatno povećava rizik. Ovi imunološki defekti zavise od mehanizma djelovanja za liječenje raka koje se primjenjuje. Limfopenija je također rasprostranjena kod pacijenata koji su podvrgnuti liječenju citotoksičnim karcinomom. Iako upotreba apsolutnog broja limfocita za stratifikaciju rizika od infekcije nije dobro definirana, može se koristiti za usmjeravanje potrebe za profilaksom Pneumocystis pneumonije (15) ili ukazivanje na vjerovatnoću virusne pneumonije (16-19).

Nove terapije raka, posebno one koje iskorištavaju intrinzičnu imunološku aktivnost protiv ćelija raka, uvele su nova jatrogena imunološka oštećenja. Kod pacijenata koji primaju terapiju himernim antigenskim receptorom T-ćelija, početna neutropenija kondicioniranja je kratka, dok vantumorska hipogamaglobulinemija može biti kronična, povećavajući rizik od rekurentnih sinopulmonalnih infekcija (20). Pacijenti sa limfoidnim malignitetima (kao i autoimunim bolestima i drugim stanjima) koji primaju anti-CD20 terapije, kao što je rituksimab, imaju izrazito slab odgovor B-ćelija na vakcinaciju čak i više od 12 mjeseci nakon primanja terapije (21). Drugi mehanizmi kompromitacije imuniteta kod pacijenata sa rakom uključuju izlaganje kortikosteroidima i drugoj imunosupresivnoj terapiji za liječenje bolesti transplantata protiv domaćina ili pneumonitisa inhibitora kontrolnih tačaka. Pacijenti s karcinomom koji oporave broj neutrofila nakon citotoksične terapije ne smatraju se visokim rizikom od infekcija (14); i dalje mogu postojati uporni leukociti posredovani defekti kumulativne mijelosupresivne terapije, a rizik od pneumonije često ostaje povišen zbog drugih stanja, kao što su poremećaj epitelne barijere (tj. mukozitis), loša prehrana i strukturna bolest pluća (22).

HIV u eri antiretrovirusne terapije (ART)

1997. godine, pojava ART-a transformisala je HIV u hroničnu bolest i dramatično smanjila smrtnost od oportunističkih plućnih infekcija kao što je Pneumocystis pneumonia (23, 24). Ljudi sa HIV-om (PWH) (posebno oni koji nisu na efikasnoj ART) ostaju podložni raznim oportunističkim infekcijama pluća u zavisnosti od broja CD41 T-ćelija (25). Broj CD4 ćelija je imunološki defekt koji se najlakše može kvantificirati u PWH, s rizikom od mnogih oportunističkih infekcija naglo raste kada broj CD4 ćelija padne ispod 200 ćelija/mikrolitar. Rizik od bakterijske upale pluća također se povećava sa smanjenjem broja CD4 ćelija. Međutim, čak i pacijenti na ART-u s dobro kontroliranom HIV bolešću i normalnim brojem CD4 imaju značajna oštećenja imunološkog sistema (26) i povećan rizik od neoportunističke bakterijske pneumonije od strane organizama kao što su Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureiella, pneumoniae(27). PWH sa brojem CD4 iznad 500 ćelija/mikrolitar imaju petostruko povećan rizik od pneumonije S. pneumoniae i invazivne pneumokokne bolesti u poređenju sa opštom populacijom (28, 29). Osim toga, epidemija HIV-a je doprinijela značajnom ponovnom porastu globalne stope infekcije Mycobacterium tuberculosis, a PWH ostaje pod visokim rizikom od tuberkuloze čak i uz odgovarajuću ART i očuvan broj CD4 ćelija (30). Stoga, iako je broj CD4 ćelija prepoznati marker imunokompromisa, niz drugih imunoloških defekata, uključujući kvantitativne i kvalitativne abnormalnosti B-ćelija koje rezultiraju poremećenom proizvodnjom antitijela specifičnih za patogene, abnormalnosti u funkciji ili broju neutrofila, abnormalnosti alveolarnog makrofaga funkcije, i promjene u mukocilijarnoj funkciji i topivim odbrambenim molekulima u respiratornim sekretima, također predstavljaju rizik od plućnih infekcija kod osoba s invaliditetom (31).

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Hronična imunosupresija i nova biološka sredstva

Hronična upotreba kortikosteroida je možda najčešći uzrok jatrogene imunosupresije. Kortikosteroidi ostaju terapija prve linije za niz autoimunih bolesti, upalnih stanja, raka, odbacivanja SOT-a i bolesti transplantata protiv domaćina. Mehanizmi imunološke supresije uključuju smanjenje regulacije proinflamatornih citokina i hemokina i slabljenje funkcije više tipova imunoloških ćelija, posebno makrofaga i T ćelija (32). Ovo čini pacijente povećanim rizikom od brojnih infekcija, uključujući pneumocistisnu pneumoniju, invazivnu aspergilozu, kao i tipične uzroke CAP (33-35), iako ovaj rizik ovisi o dozi. Povećani rizik se generalno javlja kada su izloženi najmanje 20 mg ekvivalenta prednizona dnevno duže od 2-4 sedmice (36); niže doze (tj. 10 mg/d) koje se uzimaju tokom dužeg perioda takođe mogu dovesti do povećanog rizika (5). Osobe koje uzimaju nove biološke lekove za autoimune i upalne bolesti podložne su upali pluća na predvidljiv način zbog oštećenja imunog odgovora u mijeloidnom i T- i B-ćelijskom kraku (37). Blokada TNFa (faktor nekroze tumora-a), koji reguliše odgovor makrofaga i T-ćelija na stvaranje mikobakterija i granuloma, povećava osjetljivost na tuberkulozu (TB) (38, 39) i rjeđe na druge granulomatozne infekcije, uključujući endemske gljivične infekcije ( 40). Upotreba blokatora TNFa, uključujući etanercept i infliksimab, raste (41); shodno tome, slučajevi tuberkuloze prijavljeni uz njihovu upotrebu mogu biti u porastu u endemskim područjima, čak i uz skrining latentne TB infekcije (42, 43). Inhibitori IL-6 (interleukina 6) i ciljani inhibitori malih molekula kao što su inhibitori JAK kinaze su povezani sa većim rizikom od tuberkuloze (44-48). Sredstva za iscrpljivanje B-ćelija i kostimulatorna terapija T-ćelija (abatacept) nose manji rizik. Drugi blokatori citokina (anti–IL–12/IL-23, anti–IL–23 i anti–IL–17) takođe nose upozorenja na tuberkulozu, ali povećani rizik od tuberkuloze do danas nije dokazan (49, 50 ). Međutim, može se očekivati ​​povećana incidencija tuberkuloze kako se iskustvo sa novim agensima akumulira tokom vremena. Dodatni rizik nastaje upotrebom bioloških lijekova u okruženju drugih faktora rizika, uključujući dijabetes, pušenje cigareta, poodmakloj dobi i istovremenu primjenu drugih imunosupresiva (51).

SOT

Sa sve većim brojem SOT procedura koje se izvode širom svijeta, populacija transplantiranih u riziku od upale pluća nastavlja da se širi. Rizik od pneumonije je dinamičan i zavisi od vremena proteklog od transplantacije i neto stanja imunosupresije, što zavisi od prirode indukcionog i održavajućeg imunosupresivnog režima, pratećih komorbiditeta i epidemiološke izloženosti (52). Kako primaoci SOT tipično uzimaju više imunosupresivnih sredstava istovremeno, oni su pod povećanim rizikom od upale pluća zbog oportunističkih patogena, kao i onih koji se tipično identificiraju kod imunokompetentnih domaćina. Primaoci SOT-a pokazuju neproporcionalne defekte u ćelijskom imunitetu, što ih predisponira na virusne, gljivične i mikobakterijske plućne infekcije. Primaoci transplantiranih pluća su u najvećem riziku od upale pluća među primaocima SOT, sa visokim mortalitetom koji se može pripisati, posebno u prvoj godini nakon transplantacije (53). Određeni respiratorni patogeni, odnosno respiratorni virusi stečeni u zajednici, povezani su s povećanim rizikom od disfunkcije plućnog alografta i kroničnog odbacivanja (54).

Urođene greške imuniteta

Primarne imunodeficijencije (PID) čine heterogenu grupu bolesti uzrokovanih urođenim greškama imuniteta (IEI) ili specifičnim genetskim mutacijama koje daju osjetljivost na infekcije, autoimune bolesti, alergije, zatajenje koštane srži i malignitet (55). Gljivična pneumonija koja se pojavljuje kod inače naizgled zdravih osoba dovela je do otkrića jednogenskog IEI i uvida u mehanizme odbrane domaćina (56). Zametne varijante gena uključenih u oksidativni prasak u polimerizaciji citoskeleta/aktina, u signaliziranju citokina, u signaliziranju lektinskih receptora C-tipa ili drugim faktorima transkripcije leže u osnovi mnogih PID sindroma, kao što je kronična granulomatozna bolest (npr. CYBB/gp91phox [X-povezan] i NCF1/p47phox [autosomno recesivan, AR]), Wiskott-Aldrich sindrom (WAS/WASP [Xlinked]), hiper-IgE sindrom (npr. IL6ST/gp130 [autosomno recesivan (AR) ili autosomno dominantan ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), da spomenemo samo neke (57). Ove varijante gena za gubitak ili povećanje funkcije dovode do poremećene funkcije imunoloških stanica i/ili funkcije epitelnih stanica pluća, predisponirajući pojedince na teške virusne, bakterijske, diseminirane mikobakterijske i gljivične infekcije. Osim toga, stečena anti-citokinska autoantitijela su važan i sve širi skup PID mimika koji su usmjereni protiv ciljeva kao što su IFNg (interferon g) (osjetljivost na mikobakterije), IFNa (osjetljivost na tešku korona virusnu bolest [COVID-19]), i GM-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga) (osjetljivost na kriptokoke i nokardiju) (58, 59).

Sažetak

Postojao je širok konsenzus da je ICH pojedinac s kvantitativnim ili funkcionalnim imunološkim poremećajem, te stoga definicija ICHP-a treba biti usidrena na domaćina s imunološkim defektom koji se može identificirati. Panel je potvrdio da je klinička karakterizacija odgovora domaćina i njegovog funkcionalnog oštećenja ograničena na neprecizne indekse (npr. broj leukocita i izloženost imunosupresivnim lijekovima). Imuni defekt koji se može kvantificirati može biti izvodljiv za neka stanja, kao što je HIV, kod kojih se imunološki status barem djelomično odražava brojem CD4 ćelija. Međutim, ekstrapolacija ovih markera na druga stanja bolesti nije nužno opravdana, tačna ili prediktivna. Nekim pojedincima možda nedostaje imunološki defekt koji se može kvantificirati trenutno dostupnim laboratorijskim testovima, a ipak imaju funkcionalni imunokompromit, kao što su oni na kroničnim kortikosteroidima ili oni s kroničnom granulomatoznom bolešću. Druge osobe, kao što su primaoci SOT i HCT, izloženi su različitim imunosupresivnim i imunomodulirajućim agensima koji uzrokuju različite i preklapajuće efekte na urođene, ćelijske i humoralne ogranke imunog sistema koji se mijenjaju tokom vremena (60). Metodu za mjerenje neto stanja imunosupresije, kao što je predloženo za SOT (61), treba istražiti i potvrditi za druge ICH populacije. Dostupni indirektni markeri imunološkog stanja mogu uključivati ​​koncentracije lijeka u serumu, cirkulirajući broj imunih stanica (CD3, CD4, CD8 i prirodni ubica), rastvorljive markere (Ig, C3, MLB i sCD30) i markere funkcije T-ćelija . U nedostatku jedinstvenih biomarkera, rizik od pneumonije kod ICH-a najbolje se mjeri korištenjem multifaktorskog pristupa koji razmatra različite imunološke i kliničke faktore na dinamičan način (62). Uzimajući u obzir sve ove elemente, vijeće je podržalo sljedeće izjave.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Konsenzus definicija

ICHP je infektivna pneumonija koja se javlja kod pojedinca s kvantitativnim ili funkcionalnim poremećajem imunološke odbrane domaćina.

Pojašnjavajuća izjava 1: Poremećaj imunološke odbrane domaćina je sistemski proces koji rezultira oštećenjem otkrivanja, ubijanja i/ili uklanjanja patogena. Stoga je definicija ICHP-a na osnovu domaćina, a ne na identifikaciji patogena. Poremećaji imunološke odbrane domaćina obuhvataju urođene, ćelijske i humoralne imune mehanizme (Tabela 1).

Pojašnjavajuća izjava 2: Poremećaj imunološke odbrane domaćina prisutan je u vrijeme infekcije. Prolazno oštećenje imunološke funkcije, koje se može pojaviti u okruženju teške sepse, nije dovoljno da se pacijent smatra inherentno imunokompromitovanim. Pacijente koji imaju istoriju imunokompromitovanih stanja koja su se povukla ne treba smatrati ICH. Na primjer, pacijenti s karcinomom bez stalne leukopenije, limfopenije, defekata imunoglobulina ili nedavne primjene imunosupresivnih lijekova više nisu imunokompromitovani. Ovo uključuje pacijente sa solidnim malignitetima koji su primili samo lokalnu terapiju, kao što je kirurška resekcija ili terapija zračenjem specifična za organ.

Pojašnjenje 3: Sistemska stanja sa poznatim metaboličkim efektima na imunološku funkciju treba smatrati komorbiditetima, ali ne i stanja koja definišu imunokompromis. Ova stanja uključuju dijabetes i kroničnu disfunkciju jetre. Osobe starije životne dobi, iako su pod povećanim rizikom od upale pluća, ne bi se smatrale ICH prema predloženoj definiciji, jer povećana osjetljivost na upalu pluća nije sinonim za imunokompromis.

Pojašnjenje 4: Mehaničke i strukturne bolesti pluća koje povećavaju rizik od upale pluća nisu uključene u ovu definiciju ICHP. To uključuje stanja koja dovode do ponovne aspiracije, opstrukcije velikih dišnih puteva, nesistemskih uzroka bronhiektazija, kronične opstruktivne plućne bolesti ili drugih kroničnih plućnih bolesti. Iako ova stanja dodaju dodatni rizik od upale pluća, oni nisu sistemski imunološki defekti.

Pojašnjavajuća izjava 5: Poremećaj imunološke odbrane domaćina povećava rizik pojedinca od češćih ili ozbiljnijih bolesti uzrokovanih uobičajenim patogenima u zajednici. Ova izjava potvrđuje da se CAP u ICHs sa tipičnim organizmima, kao što je S. pneumoniae, može pokazati češćim, težim, produženim ili ponavljajućim manifestacijama u poređenju sa imunokompetentnim osobama.

Pojašnjavajuća izjava 6: Poremećaj imunološke odbrane domaćina povećava rizik od upale pluća zbog neuobičajenih ili oportunističkih patogena. ICHs su podložni širem spektru plućnih infekcija od opće populacije.

Pojašnjavajuća izjava 7: ICH sa upalom pluća opravdava razmatranje dodatnih dijagnostičkih i/ili alternativnih terapijskih strategija osim onih preporučenih u smjernicama za pneumoniju usmjerene na opću populaciju pacijenata. Oportunističke i multiorganističke infekcije mogu se javiti kod poremećaja imunološke odbrane domaćina; stoga je praćenje identifikacije specifične etiologije važno uz razmatranje empirijske pokrivenosti pacijenata koji su ICHs na osnovu osnovnog imunološkog oštećenja.

Tabela 1. Tipovi sistemskih defekata odbrane domaćina i predložena procjena

Definiranje dijagnostičkih kriterija ICHP-a

Definicija ICHP temelji se na kliničkoj dijagnozi pneumonije i faktorima domaćina, a ne na infektivnoj etiologiji. Međutim, identifikacija patogena je ključna za odgovarajuće upravljanje ICHP-om. Baš kao što priznajemo da je definicija ICHP ograničena nedostatkom univerzalno prijavljenih markera imunološke disfunkcije domaćina, dijagnostički kriteriji za ICHP su komplikovani ograničenjima u dijagnostičkim alatima. Drugi dio radionice bio je fokusiran na dijagnostičke kriterije za ICHP. Diskusija o nedavnim smjernicama, kliničkoj dijagnozi i trenutno dostupnim dijagnostičkim tehnologijama za identifikaciju patogena praćena je predloženim dijagnostičkim algoritamom i izjavama koje pojašnjavaju.

Trenutni dijagnostički pristupi

Klinička dijagnoza pneumonije: lekcije naučene iz bolničke pneumonije (HAP)/pneumonije povezane sa ventilacijom (VAP) iCAP Guidelines

Panel koji je napisao smjernice za HAP/VAP (63, 64) za 2016. i CAP (8) za 2019. prethodno je naišao na izazove koji su informisali naš trenutni pristup formulisanju preporuka za dijagnozu ICHP. Sva tri klinička entiteta dijele sličnosti: opsežna tema, heterogena populacija pacijenata i relativno mali broj visokokvalitetnih dokaza. Panelisti HAP/VAP i CAP smjernica vjerovali su da je prethodno prihvaćena klinička definicija pneumonije, koja zahtijeva kompatibilne kliničke znakove i simptome s radiografskim dokazima novog ili pogoršanja plućnog infiltrata, iako očito nije 100% osjetljiva ili specifična, bila klinički korisna u uz krevet i općenito prihvaćeno. Drugim riječima, svi dijagnostički kriteriji ili definicije koje se oslanjaju na rezultate testova koji nisu dostupni u vrijeme početnog kliničkog odlučivanja imat će ograničenu upotrebu za kliničku njegu. Stoga smo koristili ovaj okvir kao osnovu za definiranje kliničke dijagnoze pneumonije kod pacijenata s ICH, kao što je detaljno opisano u nastavku, prepoznajući da ovoj populaciji možda nedostaju tipični klinički znakovi kao što su groznica ili leukocitoza.

Tabela 2. Dostupni dijagnostički testovi uzoraka bronhoalveolarne lavaže za procjenu imunokompromitovane pneumonije domaćina

Identifikacija patogena zavisna od kulture u ICHP

Metode zasnovane na mikrobiološkom rastu specifične su za otkrivanje većine klinički susrećenih patogena, iako osjetljivost varira ovisno o kliničkom scenariju. Identifikacija bakterijskog patogena s uzorkom osjetljivosti na antimikrobne tvari može se utvrditi kada postoji mikrobni rast. Ipak, postoji nekoliko značajnih problema sa pristupima zasnovanim na kulturi. Izvještavanje je sporo, što zahtijeva čestu upotrebu empirijskih antimikrobnih sredstava u ICHP. Infekcije plijesni predstavljaju poseban izazov kod pacijenata koji boluju od ICH kada je potrebna dijagnostička potvrda kako bi se optimizirala terapija i izbjegle toksičnosti empirijskih antimikotika. Nažalost, stope rasta plijesni su spore, a naša sposobnost obnavljanja plijesni, kao što su Aspergillus spp., Scedosporium spp., i razne mukormicete, je manja od 10% (65–67). Potražnja za uzorcima bronhoalveolarne lavaže (BAL) raste, dijelom zbog uvođenja novih dijagnostičkih testova (Tabela 2), što predstavlja dodatno opterećenje, rizik za pacijenta i dodatno vrijeme za prikupljanje podataka.

Identifikacija patogena nezavisna od kulture u ICHP

U protekloj deceniji došlo je do brzog rasta dijagnostike respiratornih patogena neovisnih o kulturi. To uključuje sveprisutno testiranje reverzne transkripcije – kvantitativnu lančanu reakciju polimeraze (qPCR) na SARS-CoV-2, široke multipleksne panele za uzorke gornjih i donjih respiratornih puteva i DNK bez plazma ćelija za uzorke iz donjeg respiratornog trakta. Iako nisu tehnički molekularni testovi, testovi antigena enzimskim imunotestom za Legionella pneumophilia i endemske gljive su testovi neovisni o kulturi koji se mogu izvesti na uzorcima urina ili BAL-a. Ovi testovi nude kraće vrijeme obrade i veću osjetljivost od respiratornih kultura. Njihova upotreba je pokazala širok spektar patogena koji uzrokuju ICHP, uključujući Pneumocystis, kao i nedostatak sezonalnosti respiratornih virusa (68) i dugotrajno izlučivanje virusnih nukleinskih kiselina koje se često viđaju kod ICH (69). Prije pandemije COVID-19, novi multipleks paneli donjeg respiratornog trakta nudili su široko testiranje preko 24 mete sa manje od 90-minuta zaokreta zajedno s kvantifikacijom otkrivenih patogena (70); COVID-19 je dodatno ubrzao dostupnost visokopropusne molekularne dijagnostike. Ovi paneli, što nije iznenađujuće, često otkrivaju više patogena nego tipični pristupi zasnovani na kulturi (71). Međutim, ovim alatima nedostaje pokrivenost gljivica, citomegalovirusa i nekoliko važnih bakterijskih patogena u ICH, kao što su Nocardia, Actinomyces i Stenotrophomonas (72).

Metagenomika i budući pristupi ICHP-u

Postojeća klinička definicija pneumonije je sindromna i nedostaje joj specifičnost. Obećavajuća dijagnostička strategija za identifikaciju patogena u ICHP je inkorporacija metagenomskih i metatranskriptomskih tehnika, u kojima se DNK ili RNK iz respiratornih uzoraka ekstrahuju, sekvenciraju (sa ili bez PCR amplifikacije), klasifikuju i tumače. Ovaj pristup ima prednost što je taksonomski agnostičan: sposoban je identificirati patogene neovisno o njihovoj filogeniji (bakterijski, gljivični, virusni i protozoalni). Brzo otkrivanje gena rezistencije moglo bi da informiše o odabiru antimikrobnih agenasa brže od testiranja otpornosti na kulturi. Nedavni napredak u sekvenciranju nanopora omogućio je sekvenciranje u realnom vremenu, na zahtjev, a rane studije dokazivanja principa su pokazale njegov potencijal za identifikaciju respiratornih patogena u roku od nekoliko sati nakon uzorkovanja (73, 74). Nadalje, metatranskriptomika u realnom vremenu mogla bi kliničarima pružiti bogatu, visokodimenzionalnu karakterizaciju odgovora domaćina i njegovih oštećenja. Međutim, klinička implementacija može biti izazovna zbog karakteristika detekcije, zahtjeva bioinformatike i problema s nadoknadom (75). Štoviše, povećana osjetljivost tehnika zasnovanih na sekvenciranju zamaglila je razlike između patogena, kolonizatora, komensala i zagađivača, jer otkrivanje tipičnih patogena u respiratornim uzorcima ne podrazumijeva nužno akutnu infekciju. Kulturološki zasnovani pristupi identifikaciji mikroba često su prespori i neosjetljivi da bi informirali o pravovremenoj ciljanoj antimikrobnoj terapiji, što zahtijeva korištenje empirijskih režima liječenja. Metode zasnovane na PCR-u su brže, ali zahtijevaju unaprijed definiranu metu za identifikaciju; čak ni širok multipleks panel ne može obuhvatiti širok spektar patogena u ICHP. Metagenomika može predstavljati sljedeću granicu za razumijevanje interakcija patogen-domaćin, ali klinička primjena zahtijeva dalja istraživanja. Imajući na umu ova ograničenja, panel je razvio klinički praktičan dijagnostički algoritam za ICHP, koji uzima u obzir raznolikost kliničkih prezentacija i široku razliku patogena zbog osnovnih mehanizama poremećenog odgovora domaćina i trenutno dostupnih dijagnostičkih modaliteta.

Tabela 3. Oportunistički patogeni u plućima koji bi trebali potaknuti razmatranje imunološkog defekta domaćina (ako već nije poznato da je imunokompromitovan domaćin)

Tabela 3. (Nastavak)

Izjava o konsenzusu

Dijagnoza ICHP-a zahtijeva kliničku sumnju na plućnu infekciju, sa ili bez kompatibilnih kliničkih znakova i simptoma, te s radiografskim dokazima o novom ili pogoršanju plućnog infiltrata. Zbog brojnih potencijalnih defekata domaćina i patogena koji se mogu predstaviti kao ICHP, panel je utvrdio da bi formalni dijagnostički kriterijumi za ICHP najbolje bili predstavljeni kao algoritam. Kao što je prikazano na slici 1, kod domaćina sa poznatim imunološkim defektom, dijagnoza ICHP-a se dalje utvrđuje kompatibilnom kliničkom prezentacijom, mogućom identifikacijom patogena i isključivanjem konkurentnih uzroka kliničkih, mikrobioloških i radiografskih manifestacija. Slika 2 predstavlja alternativni dijagnostički algoritam za ICHP koji se odnosi na pacijente bez prethodno poznatih imunoloških defekata koji imaju dokaze o pneumoniji uzrokovanoj neuobičajenim ili oportunističkim patogenom, što povećava mogućnost ICHP.

Pojašnjavajuća izjava 1: Kliničke manifestacije pneumonije su često atipične za ICH; stoga znakovi i simptomi upale pluća nisu potrebni. Međutim, za dijagnozu ICHP-a treba postojati radiografski dokaz infekcije donjeg respiratornog trakta. Klasični znakovi i simptomi kompatibilni s infekcijom pluća uključuju novonastali kašalj, groznicu, leukocitozu, hipoksemiju, kratak dah, pleuritični bol u grudima i bronhijalne zvukove daha. Ovi znakovi i simptomi nisu uvijek prisutni kod ICH-a, čak i kada su prisutne radiografske zamućenosti koje upućuju na upalu pluća. Na primjer, invazivna plućna aspergiloza kod primatelja HCT-a na kortikosteroidima zbog bolesti graft-versus-host može se manifestirati asimptomatski, s plućnom bolešću koja je slučajno otkrivena na kompjuterizovanoj tomografiji grudnog koša. Suprotno tome, može postojati velika klinička sumnja na upalu pluća kod ICH pojedinca sa kompatibilnim simptomima, ali malo nalaza na rutinskim rendgenskim snimcima grudnog koša. Ovo bi trebalo da podstakne dodatnu procenu sa kompjuterizovanom tomografijom grudnog koša. S obzirom na višestruke neplućne uzroke infekcije i upale u ICH, nalazi koji su u skladu s infekcijom na snimanju moraju biti prisutni za dijagnozu ICHP.

Pojašnjavajuća izjava 2: Iako su radiografske abnormalnosti potrebne za dijagnozu infektivne pneumonije, svi radiografski nalazi ne predstavljaju infekciju. ICH populacije su također izložene riziku od raznih neinfektivnih plućnih stanja, koje treba razlikovati od infektivne pneumonije. Na primjer, diferencijalna dijagnoza plućnih nodula kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom na etanerceptu uključuje reumatoidne nodule i malignitet, kao i tuberkulozu i endemsku gljivičnu bolest.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Pojašnjavajuća izjava 3: Dijagnoza ICHP-a ne zahtijeva otkrivanje uzročnika mikroorganizma, posebno ako ne postoji kompatibilna alternativna neinfektivna dijagnoza. Pravovremena identifikacija etiologije kod ICHP-a nije uvijek izvodljiva, ali ne treba odlagati empirijsku terapiju ako klinička situacija diktira brzo liječenje. Iako je postojao širok konsenzus da dijagnoza ICHP-a ne zahtijeva otkrivanje uzročnika mikroorganizma, treba uložiti zajedničke napore da se identifikuje specifični patogen putem dostupnih metoda zavisnih i neovisnih o kulturi s obzirom na široku razliku u ICHP-u i implikacije na liječenje. Ovo će često uključivati ​​bronhoskopiju sa BAL-om i/ili transbronhijalne biopsije za procjenu tipičnih i oportunističkih patogena, kao i alternativne neinfektivne dijagnoze (Tablica 2). Pojašnjavajuća izjava 4: Identifikacija oportunističkog organizma u plućima treba da podstakne procjenu osnovnog imunološkog defekta domaćina (Slika 2 i Tabela 3). Otkrivanje neobičnog patogena kod naizgled normalnog domaćina može ukazivati ​​na osnovni imunološki defekt. Primjeri uključuju slučaj invazivne aspergiloze bez očiglednih faktora rizika, što može potaknuti istraživanje PID-a zbog urođenih grešaka imuniteta. Pneumocystis pneumonija kod osoba bez jatrogene imunosupresije treba da podstakne ispitivanje HIV infekcije ili PID. Ako se u okruženju takve upale pluća pronađe imunološki defekt, tada se dijagnosticira ICHP.

Slika 1. Dijagnostički kriterijumi i algoritam za pneumoniju kod domaćina sa poznatim imunološkim defektom. Klinički znakovi i simptomi uključuju groznicu, kašalj, proizvodnju sputuma, kao i hipoksemiju, što bi trebalo potaknuti procjenu snimkom grudnog koša. Kod imunokompromitovanog domaćina, plućni infiltrati možda neće biti vidljivi rendgenskim snimkom grudnog koša i može biti potrebno skeniranje kompjuterske tomografije radi otkrivanja. Treba napomenuti da imunokompromitovani domaćini mogu imati istovremene i višestruke infektivne i neinfektivne etiologije plućnih infiltrata (npr. virusna pneumonija, invazivna aspergiloza i kongestivno zatajenje srca). ICH=imunokompromitovani domaćini.

Slika 2. Dijagnostički kriterijumi i algoritam za pneumoniju kod domaćina bez poznatog imunološkog defekta. U ovom scenariju, oportunistički patogen se otkriva kod pacijenta sa radiografskim infiltratima. Imunokompromis u pozadini može se posumnjati i uz neuobičajenu radiografsku prezentaciju koja ukazuje na oportunističku infekciju (npr. cistične lezije kao prezentacija pneumocistične pneumonije). ICH=imunokompromitovani domaćini.

Zaključci

Upotreba predložene definicije ICHP i dijagnostičkih algoritama je dvostruka: prvo, da se pruži konceptualni okvir za kliničare da prepoznaju i dijagnosticiraju upalu pluća u ICH; drugo, da obezbedi dosledne kriterijume za uključivanje ICH u kliničke studije i interventna ispitivanja. Konsenzusom, usidrimo definiciju ICHP-a na prisutnost poremećaja imunološke odbrane domaćina koji prethodi infektivnoj upali pluća. Definicije ICH i ICHP će se razvijati s daljnjim razumijevanjem imuniteta. Istaknuli smo potrebu za identifikacijom dodatnih biomarkera koji se mogu kvantificirati i kompozitnih indeksa imunološkog oštećenja koji preciznije odražavaju stanje imunokompromitacije pojedinca. Imunofenotipizacija ICH populacija i korelacija sa prezentacijom bolesti i opterećenjem patogena omogućili bi stratifikaciju rizika za ICHP koja bi se mogla prenijeti na kliniku. Razvoj osjetljivijih tehnika u otkrivanju patogena, kao što je metagenomika, uz kliničku imunofenotipizaciju, poboljšat će dijagnostičke i terapeutske pristupe i pomoći u poboljšanju našeg razumijevanja ICHP. ICH su ranjiva i nedovoljno opskrbljena populacija čija će skrb imati koristi od jasnijih definicija i daljih istraživanja.

Reference

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Prevalencija imunosupresije među odraslim osobama u SAD, 2013. JAMA 2016;316:2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Trendovi imunosupresije u transplantaciji čvrstih organa: budućnost individualizacije, praćenja i upravljanja. Pharmacotherapy 2021;41:119–131.

3 UNAIDS. Globalna statistika o HIV-u i AIDS-u. 2022. [pristupljeno 29. septembra 2022.]. Dostupno na: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P, et al. Kliničke i virološke karakteristike i ishodi korona virusa 2019. u centru za rak. Otvorite Forum Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Učinak imunosupresiva na prognozu infekcije SARS CoV{1}}. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L, et al. Pneumonija stečena u zajednici kod starijih pacijenata sa oslabljenim imunitetom: incidencija, uzročnici i ishod. Clin Microbiol Infect 2013;19:187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanović D, Terraneo S, Reyes LF, et al.; GLIMP Investigators. Prevalencija i etiologija pneumonije stečene u zajednici kod imunokompromitovanih pacijenata. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Dijagnoza i liječenje odraslih osoba s upalom pluća stečenom u zajednici. Zvanična smjernica za kliničku praksu Američkog društva za torakalne bolesti i Društva za infektivne bolesti Amerike. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Liječenje pneumonije stečene u zajednici kod imunokompromitovanih odraslih osoba: izjava o konsenzusu u vezi s početnim strategijama. Škrinja 2020;158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; HAIVEN Study Investigators. Učinkovitost vakcine protiv gripe u sprječavanju laboratorijski potvrđenih hospitalizacija protiv gripe kod imunokompromitovanih odraslih osoba. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Devet-i istražitelji. Dijagnoza teških respiratornih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata. Intensive Care Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ackl D, Sato R, Theilacker C. Teret pneumonije stečene u zajednici, predisponirajući faktori i troškovi zdravstvene njege kod pacijenata sa rakom. BMC Health Serv Res 2019;19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE, et al. Pneumonija tokom kemoterapije indukcije remisije kod pacijenata sa akutnom leukemijom. Ann Am Thorac Soc 2013;10:432–440.

14 Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak. Smjernice Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak v2.0.2020. 2020. [pristupljeno 29. septembra 2022.]. Dostupno na: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR, et al. Incidencija, mortalitet i vrijeme pneumonije Pneumocystis jiroveci nakon transplantacije hematopoetskih ćelija: CIBMTR analiza. Transplantacija koštane srži 2016;51:573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK, et al. Indeks indeksa imunodeficijencije za predviđanje loših ishoda kod primaoca transplantiranih hematopoetskih ćelija sa RSV infekcijama. Blood 2014;123:3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A, et al. Karakteristike i ishodi infekcija virusom parainfluence kod 200 pacijenata s leukemijom ili primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Blood 2012;119:2738–2745. [Kviz, str. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Prospektivna studija incidencije, kliničkih karakteristika i ishoda simptomatskih infekcija gornjih i donjih respiratornih puteva respiratornim virusima kod odraslih primatelja transplantata hematopoetskih matičnih stanica za hematološke maligne bolesti. Biol transplantacija krvne srži 2005;11:781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Ljudske metapneumovirusne infekcije nakon transplantacije hematopoetskih stanica: faktori povezani s progresijom bolesti. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Liječenje hipogamaglobulinemije kod pacijenata liječenih CAR-T-ćelijskom terapijom: ključne točke za kliničare. Expert Rev Hematol 2022;15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID-19 mRNA vakcina kod pacijenata sa limfoidnim malignitetom ili terapijom anti-CD20 antitijelima: sistematski pregled i meta-analiza. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022;22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Bakterijska pneumonija kod pacijenata sa rakom: novi faktori rizika i upravljanje. Clin Chest Med 2017;38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Plućne komplikacije HIV infekcije: nalazi autopsije. Chest 1998;113:1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Promjenjivi spektar plućne bolesti kod pacijenata sa HIV infekcijom na antiretrovirusnoj terapiji. AIDS 2006;20:1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Patogeneza bolesti pluća povezanih s HIV-om: imunitet, infekcija i upala. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Plućna urođena imunološka disfunkcija kod virusa humane imunodeficijencije. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 56:563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Liječenje bakterijske pneumonije kod ljudi koji žive sa HIV-om. Expert Rev Med 2019;13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R, et al. Stope hospitalizacije i karakteristike pacijenata hospitaliziranih s laboratorijski potvrđenom bolešću od korona virusa 2019-COVID-19, 14 država, mart 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Incidencija i faktori rizika za invazivnu pneumokoknu bolest i upalu pluća stečenu u zajednici kod osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije u okruženju s visokim primanjima. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. HIV i tuberkuloza "zadata tačka": kako HIV narušava odgovore alveolarnih makrofaga na tuberkulozu i postavlja teren za progresivnu bolest. Retrovirology 2020;17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Infekcija virusom ljudske imunodeficijencije i odbrana domaćina u plućima. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Imunološka regulacija glukokortikoidima. Nat Rev Immunol 2017;17:233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invazivna plućna aspergiloza. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA, et al. Faktori rizika povezani s plućnom aspergilozom povezanom sa COVID-19-u pacijenata na intenzivnoj nezi: francuska multicentrična retrospektivna kohorta. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Faktori rizika za pneumoniju stečenu u zajednici kod odraslih: sistematski pregled opservacijskih studija. Respiration 2017;94:299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Rizik od infekcije i sigurnost upotrebe kortikosteroida. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Reaktivacija tuberkuloze tokom imunosupresivne terapije kod reumatskih bolesti: dijagnostičke i terapijske strategije. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Sredstva protiv faktora nekroze tumora i rizik od tuberkuloze: mehanizmi djelovanja i kliničko liječenje. Lancet Infect Dis 2003;3:148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberkuloza je povezana s infliksimabom, sredstvom za neutralizaciju faktora tumorske nekroze alfa. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. ESCMID studijska grupa za infekcije kod ugroženih domaćina (ESGICH) konsenzus dokument o sigurnosti ciljanih i bioloških terapija: perspektiva zaraznih bolesti (topivi imunološki efektorski molekuli [I]: antitumorski faktor nekroze-a agensi). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Upotreba antireumatskih lijekova, bioloških lijekova i kortikosteroida koji modificiraju bolest kod starijih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preko 20 godina. J Rheumatol 2021;48:977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Rizik od infekcija upotrebom anti-TNF agenasa kod reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa: sistematski pregled i meta-analiza. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (Italijanska multidisciplinarna radna grupa za skrining tuberkuloze prije i tokom biološke terapije). Smjernice za vođenje pacijenata sa latentnom tuberkuloznom infekcijom koja zahtijeva biološku terapiju u reumatološkoj i dermatološkoj kliničkoj praksi. Autoimmun Rev 2015;14:503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. ESCMID studijska grupa za infekcije kod ugroženih domaćina (ESGICH) konsenzus dokument o sigurnosti ciljanih i bioloških terapija: perspektiva zaraznih bolesti (topivi imunološki efektorski molekuli [II]: agensi koji ciljaju interleukine, imunoglobuline i faktore komplementa). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Infekcije u kliničkim ispitivanjima baricitiniba za pacijente s aktivnim reumatoidnim artritisom. Ann Rheum Dis 2020;79:1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Tuberkuloza i druge oportunističke infekcije kod pacijenata liječenih tofacitinibom s reumatoidnim artritisom. Ann Rheum Dis 2016;75:1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, et al. Učinkovitost i sigurnost tocilizumaba: postmarketinški nadzor 7901 pacijenta s reumatoidnim artritisom u Japanu. J Rheumatol 2014;41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrirana sigurnost u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberkuloza i ciljani sintetički ili biološki DMARD, osim inhibitora faktora tumorske nekroze. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Rizik od reaktivacije tuberkuloze sa inhibitorima interleukina (IL)-17 i IL-23 u vrijeme psorijaze za promjenu paradigme. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Pneumocystis Pneumonia under Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy (PAT) studijska grupa. Pneumocistična pneumonija povezana s infliksimabom u Japanu. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Imunosupresivni agensi i infektivni rizik u transplantaciji: upravljanje "neto stanjem imunosupresije". Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; Zajednica prakse AST Infectious Diseases. Pneumonija u transplantaciji solidnih organa: smjernice Zajednice prakse Američkog društva za transplantacijske infektivne bolesti. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Simptomatska respiratorna virusna infekcija i kronična disfunkcija alografta pluća. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Ljudske urođene greške imuniteta: ažuriranje klasifikacije iz 2022. Stručni odbor Međunarodne unije imunoloških društava. J Clin Immunol 2022;42:1473–1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Urođene greške imuniteta u osnovi gljivičnih oboljenja kod inače zdravih osoba. Curr Opin Microbiol 2017; 40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Sve veći niz novih urođenih grešaka imuniteta: privremeno ažuriranje od strane IUIS komiteta. J Clin Immunol 2021;41:666–679.

58 Cheng A, Holandija SM. Anticitokinska autoantitijela: autoimunost koja krši antimikrobni imunitet. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Ljudska autoantitijela koja su u osnovi zaraznih bolesti. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT, et al. Dugotrajno praćenje humoralnog imunološkog statusa kod odraslih pacijenata sa transplantacijom pluća. Transplantacija 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W, et al. Može li analiza funkcije imunoloških stanica identificirati pacijente s rizikom od infekcije ili odbacivanja? Meta-analiza. Transplantacija 2012;93:737–743.

62 Fishman JA. Infekcija kod primalaca transplantiranih solidnih organa. N Engl J Med 2007;357:2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Liječenje odraslih osoba s bolničkom i respiratornom upalom pluća: smjernice za kliničku praksu iz 2016. od strane Američkog društva za infektivne bolesti i Američkog društva za torakalne bolesti. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Izvršni sažetak: upravljanje odraslim osobama s bolničkom i respiratornom upalom pluća: smjernice za kliničku praksu iz 2016. od strane Američkog društva za infektivne bolesti i Američkog društva za torakalne bolesti. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Dijagnoza invazivnih infekcija septatnom plijesni. Korelacija mikrobiološke kulture i histološkog ili citološkog pregleda. Am J Clin Pathol 2003;119:854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae u inficiranom tkivu: dokaz fiziološke adaptacije i efekta na oporavak kulture. J Clin Microbiol 2005;43:382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Povećan oporavak kulture zigomiceta u fiziološkim temperaturnim uslovima. Am J Clin Pathol 2007; 127:208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Detekcija humanog rinovirusa i koronavirusa među primaocima alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Blood 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Produženo izlučivanje respiratornih virusa kod transplantiranih pacijenata. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Molekularna dijagnoza pneumonije (uključujući multipleks panele). Clin Chem 2021;68:59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Praktično poređenje BioFire FilmArray panela za upalu pluća s rutinskim dijagnostičkim metodama i potencijalnim utjecajem na upravljanje antimikrobima kod odraslih hospitaliziranih pacijenata s infekcijama donjeg respiratornog trakta. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Multicentrična evaluacija BioFire FilmArray pneumonije/pneumonije plus panela za detekciju i kvantifikaciju agenasa infekcije donjeg respiratornog trakta. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW, et al. Brza identifikacija patogena kod bakterijske pneumonije koristeći metagenomiku u realnom vremenu. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Nanopore metagenomika omogućava brzu kliničku dijagnozu bakterijskih infekcija donjih respiratornih organa. Nat Biotechnol 2019;37:783–792.

75 Greninger AL. Izazov dijagnostičke metagenomike. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Uloga urođenog imuniteta u plućnim infekcijama. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Preporučene vakcinacije za odrasle pacijente sa asplenicom i hiposplenicom. Hum Vaccin Immunother 2017; 13:359–368.

78 Nonas S. Plućne manifestacije primarnih poremećaja imunodeficijencije. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Široki spektar plućnih bolesti kod primarnih nedostataka antitijela. Eur Respir Rev 2018;27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Stanja nedostatka komplementa i povezane infekcije. Mol Immunol 2011;48: 1643–1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. Iscrpljenost T-ćelija kod Mycobacterium tuberculosis i infekcije netuberkuloznim mikobakterijama: patofiziologija i terapijske perspektive. Microorganisms 2021;9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Novi koncepti u odbrani domaćina tuberkuloze. Clin Chest Med 2019; 40:703–719.

83 Wu UI, Holandija SM. Osjetljivost domaćina na ne-tuberkulozne mikobakterijske infekcije. Lancet Infect Dis 2015;15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: rijedak uzrok pneumonije u svijetu. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella i imunosupresija. Semin Respir Infect 1998;13:128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Herpes simplex virus tip 1 pneumonija-recenzija. J Intensive Care Med 2021;36:1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Citomegalovirusni (CMV) pneumonitis: stanični tropizam, upala i imunitet. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Humani herpesvirus 6b i bolest donjeg respiratornog trakta nakon transplantacije hematopoetskih stanica. J Clin Oncol 2019; 37:2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Idiopatski sindrom pneumonije nakon transplantacije hematopoetskih stanica: dokaz okultne infektivne etiologije. Blood 2015; 125:3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Teška varičela kod osoba cijepljenih vakcinom protiv varičele (probojna varičela): sistematski pregled literature. Expert Rev Vaccines 2017; 16:391–400.

91 Pi~nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Utjecaj vremena na smrtnost od infekcije respiratornim virusom stečenim u zajednici tijekom prve godine nakon alogenske transplantacije hematopoetskih matičnih stanica: prospektivno epidemiološko istraživanje. Transplantacija koštane srži 2020;55:431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Respiratorne virusne infekcije u primaocima transplantiranih hematopoetskih ćelija. Prednji Microbiol 2019;9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Liječenje respiratornih virusnih infekcija kod primatelja transplantiranih hematopoetskih stanica i pacijenata s hematološkim malignitetima. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al.; Kliničari COVID-STORM; COVID kliničari; Zamislite COVID grupu; Francuska studijska grupa COVID Cohort; CoV-Contact Cohort; Amsterdam UMC Covid{4}} Biobanka; COVID ljudski genetski napor; NIAID-USUHS/ TAGC COVID Immunity Group. Urođene greške tipa I imuniteta na IFN kod pacijenata sa po život opasnim COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Virusne infekcije u transplantaciji pluća. J Thorac Dis 2021;13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Odgovor antitijela na seriju mRNA vakcine 2-doze SARS-CoV-2 kod primalaca transplantiranih solidnih organa. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Plućne gljivične infekcije. Respirology 2012; 17:913–926.

98 Pergam SA. Gljivična pneumonija kod pacijenata sa hematološkim malignitetima i transplantacijom hematopoetskih ćelija. Clin Chest Med 2017;38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Aspergillus infekcije. N Engl J Med 2021;385:1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Imuni odgovor kod Pneumocystis infekcija prema statusu imunog sistema domaćina. J Fungi (Bazel) 2021;7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Parazitske infekcije pluća: vodič za respiratornog liječnika. Thorax 2011;66:528–536.