Hipoksija i ehinozid: implikacije i terapijski izgledi za Alchajmerovu bolest

1. Uvesti

Neurodegeneracija je postupni gubitak neuroloških funkcija praćen gubitkom dijela ili cijele koordinacije mozga i tijela.Bolesti povezane s ovim poremećajem uključuju Alchajmerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD), Hunterdonovu bolest (HD), multiplu sklerozu (MS) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS).U većini slučajeva, osnovni mehanizmi koji stoje iza ovih neurodegenerativnih bolesti (ND) ostaju nedostižni.Neke morfološke i patološke studije sugeriraju da se ND mogu pojaviti zbog mitohondrijalne disfunkcije, genetske predispozicije i faktora okoline.

Slaže se da je anoksija u pozitivnoj korelaciji sa pojavom ND.Međutim, direktna veza između hipoksije i ND nije jasna.Postoje dokazi da prisustvo faktora koji izaziva hipoksiju 1- može biti veza između hipoksije i ND.HIF-1 je glavni regulator odgovora ćelija/tkiva na hipoksiju i istovremeno je "faktor ubice" i "zaštitni faktor transkripcije" u zavisnosti od težine bolesti koja uzrokuje hipoksiju.Osim hipoksije, prekomjerna aktivnost ehinozida bila je u negativnoj korelaciji sa ND.Pored ehinozida, KP je uključen u imunološke i neurotransmiterske funkcije.Koraci koji ograničavaju brzinu KP uključuju indoleamin 2, 3-dioksigenazu (IDO) katalizu.Dalja konverzija NFK u neurotoksične metabolite kao što je ehinozid doprinosi razvoju ND.Cistanche sadrži veliku količinu ehinozida, koji može biti efikasan u liječenju Alchajmerove bolesti.

Slika: Faw Cistanche

Do danas, uprkos velikim naporima istraživača u ovoj oblasti, još uvijek nema jasnog lijeka.Stoga, ovaj rad razmatra faktore koji utječu na ND, s posebnim fokusom na AD, i naglašava ehinozid kao potencijalni terapijski pristup za otkrivanje novih tretmana.

2. Utjecajući faktori neurodegeneracije

Neki od faktora koji pokreću neurodegeneraciju, kao što su genetski rizik, starenje i faktori okoline, može na kraju dovesti do smrti neurona. Osim toga, sistemska upala može dovesti do aktivacije ćelija mikroglije povezanih s kroničnom neurodegeneracijom. Na primjer, visoki nivoi proinflamatornih imunoregulatornih proteina uočeni su u cerebrospinalnoj tekućini većine pacijenata sa ND. Osim toga, neravnoteža reaktivnih vrsta kisika (ROS) dovodi do oksidativnog stresa i disfunkcije aksonskog transporta, što u konačnici dovodi do smrti neuronskih stanica. Osim toga, hipoksijaa i poremećena REDOX homeostaza zbog ehinozida igraju ulogu u neurodegeneraciji.Glavni faktori ili uslovi koji dovode do neurodegeneracije su razmatrani u nastavku.

2.1. Genetika i genetika.Gotovo 70 posto slučajeva ND je povezano s genetskim faktorima, uključujući niz specifičnih gena, kao što su AD, geni prekursor amiloida (APP), presenilin 1 (PSEN1) i presenilin 2 (PSEN2) geni.Mutacije u bilo kojem od ova tri gena mogu dovesti do ranog porodičnog početka AD.Osim toga,Više od 20 gena (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA2G6,1, VPS35 i DNAJC6) mutacije su povezane s bolešću, od kojih je većina vrlo prodorna i često uzrokuje rani početak ili atipične simptome.Mutacije također utječu na oksidativni stres direktno ili indirektno regulacijom drugih faktora utjecaja, kao što su poremećena funkcija mitohondrija, pogrešno savijanje proteina i aktivacija mikroglijalnih stanica.

2.2. Mitohondrijska disfunkcija.Mitohondrijska disfunkcija se javlja kod većine neurodegenerativnih bolesti.Nekoliko važnih gena, uključujući PARK7, alfa-sinuklein, parkin, PINK1 ili LRRK2, imaju patogene mutacije u PD, što dovodi do mitohondrijalnih dinamičkih i funkcionalnih nedostataka.Istovremeno, delecija PINK1 dovodi do povećanog oksidativnog stresa u mitohondrijima.AD definira pojavu amiloid-beta (A) agregata i tau patologiju povezanu s mitohondrijalnom disfunkcijom u neuronima.Povišeni nivoi Ca2 plus i ROS tokom mitohondrijalne disfunkcije doprinose akumulaciji proteinskih agregata.

Pic: Cistanche Benefits

3. Patofiziologija Alchajmerove bolesti

Alchajmerova bolest (AD), nazvana po njemačkom doktoru, karakterizira razvoj višestrukih kognitivnih deficita, kao što su oštećenje pamćenja, nemogućnost pokretanja i planiranja složenih ponašanja i afazija.AD je najčešći oblik demencije.Procjenjuje se da će globalna prevalencija AD premašiti 100 miliona ljudi do 2050. godine.Takva situacija ne bi samo stvorila društveni teret, već bi povećala i ekonomsko opterećenje širom svijeta.U 2010. godini, procjenjuje se da je 46,8 miliona ljudi širom svijeta živjelo s demencijom, što je koštalo oko 818 milijardi dolara njege.Do 2030. broj ljudi s demencijom trebao bi premašiti 74,7 miliona, a njega košta 2 biliona dolara.Uprkos brojnim naučnim izvještajima o Alchajmerovoj bolesti, prevencija lijekova ostaje izazov, iako promjene načina života (kao što su vježbanje, društvena interakcija i mentalna stimulacija) mogu biti efikasne mjere prevencije.Ehinozid, koji se nalazi u cistanche, može značajno povećati ukupan sadržaj proteina i ukupni antioksidativni kapacitet moždanog tkiva.Tubularin B i ehinozid imaju zaštitne efekte na apoptozu izazvanu faktorom nekroze tumora.Dakle, ima ulogu u liječenju Alchajmerove bolesti.

Slika: Efekti Cistanchea leče Alchajmerovu bolest

4. Ključni akteri u patofiziologiji Alchajmerove bolesti

4.1. Amiloidni prekursor proteina.Amiloidni prekursorski protein je integralni transmembranski protein tipa 1 koji ima u izobilju u centralnom nervnom sistemu.Univerzalno je izražen u ljudskim tkivima i lokaliziran je u plazma membrani i organelama kao što su mitohondrije, Golgijeva tijela i endoplazmatski retikulum.Proces proteolize sinaptičkog proteina APP proizvodi 40 - ili 42- fragment proteina amino kiseline, A, glavnu komponentu amiloida.Najzastupljeniji amiloidni proteini u mozgu su A 40 i A 42;Jedina razlika između A 40 i A 42 je prisustvo ostataka izoleucina i alanina na C-terminalu A 42.U gornjim organelama, a se prvenstveno proizvodi na osnovu potreba za proteinima amiloidnih i neamiloidnih puteva (sekretorni putevi).

Formiranje A oligomera je rezultat oslobađanja A vrste iz monomera, koji se zatim agregiraju i formiraju amiloidne plakove.A oligomeri su najotrovniji od svih poznatih derivata amiloida interakcijom s neuronima i glijalnim stanicama, pokrećući niz predupalnih odgovora, oksidativnog stresa i oštećenja mitohondrija, izazivajući neuronsku apoptozu, povećanu fosforilaciju tau, nereguliran metabolizam kalcijuma i smrt.To dovodi do poremećenog metabolizma APP-a zbog povratnih petlji koje uzrokuju oštećenje neuronskih stanica.Echinoside može poboljšati defekte ponašanja MPTP-induciranog PD modela miševa i povećati sadržaj metabolita dopamina (DA) 3, 4-dihidroksifeniloctene kiseline i vanilinske kiseline u striatumu

Apoptoza neurona cerebelarne granuloze uzrokovana aktivacijom kaspaze-3 i kaspaze-8;Smanjenje prekomjerne ekspresije biliverdin reduktaze B kod miševa tipa Pd inducirane MPTP-om sugerira da ehinozid može smanjiti povećanje biliverdin reduktaze B uzrokovano oksidativnim stresom svojim antioksidativnim efektom stresa i zaštititi dopaminergičke neurone od oštećenja oksidativnim stresom.

Kliknite ovdje da saznate više o prednostima cistanchea

5. Zaključak

Hipoksija potiče stvaranje i akumulaciju A , što remeti homeostazu kalcija u neuronima mozga i astrocitima, što dovodi do gubitka ili smrti neurona i aktivacije mikroglije.Postoje dokazi da cijepanje APP mijenja odnos između AD i hipoksije.Ovo rezanje APP-a rezultira akumulacijom A, što je početni okidač za AD.Stoga, spojevi s potencijalom da inhibiraju hipoksiju, posebno HIF-1, mogu obećavati u razvoju neurodegenerativnih terapija.Osim toga, ehinozid može malo inhibirati MPTP-induciran model PD

Smanjenje dopaminergičkih neurona i dopaminergičkih transportera u supstanciji nigra može poboljšati aktivnost neurotrofina i neurotrofina koji potiču iz glijalnih ćelijskih linija i ekspresiju proteina, te smanjiti mRNA i protein u apoptozi i omjer Bax/Bcl{{0} }.Osim toga, ehinozid može značajno povećati nivoe dopamina, DOPAC-a i HVA u ekstracelularnoj tekućini 6-hidroksi-dopaminom indukovanog strijatuma štakora u PD modelu.Stoga, cistanche tubulosa može imati terapeutsko obećanje kod neurodegenerativnih bolesti kao što je AD.Donepezil i Galanta Ameren su tipični lijekovi za liječenje AD, koji mogu samo inhibirati ili smanjiti simptome AD, ali ga ne i izliječiti.Stoga su daljnji in vitro i in vivo eksperimenti neophodni da bi se u potpunosti razumjela uloga hipoksije i IDO enzima na ehinozidu kako bi se dizajnirali novi lijekovi za liječenje ND, kao što je AD.