Humoralni i ćelijski imunitet kod rekonvalescentnih i vakcinisanih COVID-19 osoba sa multiplom sklerozom: efekti terapija koje modificiraju bolest

SAŽETAK

Ciljevi:

Odrediti anti-SARS-Cov2 antitijela i T-ćelijski imunitet kod rekonvalescentnih osoba s multiplom sklerozom (pwMS) i/ili pwMS cijepljenih protiv Covid-19, ovisno o terapiji koja modificira bolest, te u poređenju sa zdravim kontrolnom skupinom ( HC).

Multipla skleroza (Multiple Sclerosis, MS) je autoimuna bolest, a njena patogeneza je povezana sa poremećajem imuniteta. U normalnim okolnostima, imunološki sistem napada patogene koji napadaju tijelo i štiti tijelo od infekcije. Ali kod pacijenata sa MS-om, imuni sistem greškom napada i uništava mijelinsku ovojnicu u centralnom nervnom sistemu (CNS), uzrokujući oštećenje nervne provodljivosti, upalu i oštećenje nerava. Ovaj agresivni imunološki odgovor može biti posljedica disregulacije samotolerancije imunološkog sistema. Stoga je regulacija i poboljšanje funkcije i ravnoteže imunološkog sistema važan pravac u liječenju multiple skleroze. Sa ove tačke gledišta, takođe trebamo obratiti pažnju na svoj imunitet u svakodnevnom životu. Cistanche ima značajan uticaj na poboljšanje imuniteta. Polisaharidi u mesu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema i poboljšati stresnu sposobnost imunoloških ćelija. Pojačava baktericidno dejstvo imunih ćelija.

Click cistanche deserticola dodatak

Metode:

Upisano je 75 učesnika: Grupa 1—29 (38,7 posto) COVID-19 rekonvalescentnih učesnika; Grupa 2—34 (45,3 posto ) COVID{{10}} vakcinisano; Grupa 3—12 (16,0 posto) COVID-19 učesnika rekonvalescenta koji su kasnije vakcinisani protiv COVID-19. Ćelijski imunitet je procijenjen određivanjem nekoliko CD4 plus i CD8 plus ćelija koje luče TNF, IFN i IL2 nakon stimulacije SARS-CoV-2 peptidima. Rezultati: pwMS liječeni ocrelizumabom su imali manju vjerovatnoću da će razviti humoralni imunitet nakon oporavka od COVID-19 ili vakcinacije. Nije uočena razlika u ćelijskom imunitetu u svim ispitivanim parametrima između pwMS-a liječenih ocrelizumabom u poređenju sa HC ili pwMS-om koji nisu bili na terapiji ili su bili na terapiji prve linije. Ovi nalazi su bili konzistentni kod rekonvalescentnih, vakcinisanih i rekonvalescentnih plus vakcinisanih učesnika. COVID-19-vakcinisani rekonvalescentni pwMS na ocrelizumabu u poređenju sa rekonvalescentnim HC COVID-19 koji su vakcinisani nisu pokazali statističku razliku u stopi serokonverzije niti titrima SARS-CoV-2 antitijela. Zaključak: Prisustvo ćelijskog imuniteta u pwMS-u na terapijama koje iscrpljuju B-ćelije je ohrabrujuće, jer se može očekivati ​​barem djelomična zaštita od težih ishoda COVID{29}}.

1. Uvod

Nekoliko studija je ukazalo na povezanost između terapije koja modifikuje bolest (DMT) koja iscrpljuje B-ćelije i veće vjerovatnoće ozbiljnijeg kliničkog toka COVID-19 (MP Sormani et al., 2021; Stastna et al., 2021). Nadalje, sve više podataka ukazuje na oslabljen humoralni odgovor nakon infekcije SARS-COV-2 i nakon vakcinacije protiv COVID-19 kod osoba s MS (pwMS) koje koriste ocrelizumab (Habek et al., 2021; Achiron et al., 2021). U svjetlu ovih podataka, od iznimne je važnosti znati kako agensi koji osiromašuju B-ćelije utječu na razvoj humoralnog i ćelijskog imuniteta nakon infekcije, te da li postoji utjecaj na odgovor cjepiva u različitim populacijama pwMS-a.

Ova studija ima za cilj utvrditi razvoj anti-SARSCov2 antitijela i razvoj imuniteta posredovanog T-ćelijama kod rekonvalescentnog i/ili vakcinisanog COVID-19 pwMS-a u zavisnosti od DMT-a koje koriste i u poređenju sa zdravim kontrolama (HC) .

2. Ciljevi

Primarni cilj je bio istražiti razlike u prisutnosti humoralnog i ćelijskog imuniteta kod:

a) rekonvalescentni COVID-19 pwMS liječen ocrelizumabom u poređenju sa naivnim pwMS-om ili pwMS-om na terapijama 1. linije (TN/1. pwMS) i HC.

b) vakcinisani COVID-19 pwMS liječeni ocrelizumabom u poređenju sa naivnim pwMS-om ili pwMS-om na terapijama 1. linije (TN/1. pwMS) i HC.

c) rekonvalescentni i vakcinisani COVID-19 pwMS liječeni ocrelizumabom u poređenju sa HC.

Slika 1. Strategija gejtinga za otkrivanje SARS-CoV-2 reaktivnih CD4 plus i CD8 plus T ćelija nakon in vitro stimulacije u trajanju od 8 h sa površinskim glikoproteinskim, matriksnim i nukleoproteinskim skupovima koji se preklapaju. Reprezentativno gajting pojedinačnih živih CD4 i CD8 T ćelija u gornjem panelu (a), i dalje nabrojano u vezi sa proizvodnjom intracelularnog TNF, IFN i IL2 (s lijeva na desno).

Sekundarni ciljevi su bili istražiti razlike u titrima SARS-CoV-2 IgG antitijela i apsolutne vrijednosti CD4 i CD8 ćelija koje eksprimiraju INF, TNF i IL2 u istim grupama kao gore. Konačno, istražene su razlike u humoralnom i ćelijskom imunitetu između rekonvalescentnog, vakcinisanog i rekonvalescentnog plus vakcinisanog pwMS-a na okrelizumabu.

3. Materijali i metode

3.1. Učesnici

Ova jednocentrična studija slučaj-kontrola provedena je u KBC-u Zagreb, Hrvatska, a odobrena je od strane Etičkog povjerenstva KBC-a Zagreb. Svi pwMS, koji su došli u svoju redovnu naknadnu posjetu između 15. jula i 15. avgusta 2021. godine, pozvani su da učestvuju u studiji. Kriterijumi za uključivanje su uključivali: 1) oporavak od COVID-19 i/ili potpunu vakcinaciju protiv COVID-19 za 12 mjeseci prije uzimanja uzorka krvi, 2) naivan pwMS ili pwMS na DMT-u prve linije—interferoni, glatiramer acetat , teriflunomid ili dimetil fumarat—ili pwMS na ocrelizumabu. Kriterijumi za isključenje su bili: 1) svi ostali DMT osim prethodno pomenutog, 2) bilo koja druga terapija MS koja nije propisana, i 3) pwMS koji nije bio u skladu sa DMT. Uključene su i rekonvalescente ili vakcinisane zdrave kontrolne grupe (HC) podudarne starosti i pola.

3.2. Humoralni imunitet

Testiranje humoralnog imuniteta obavljeno je u Kliničkom zavodu za laboratorijsku dijagnostiku KBC-a Zagreb, Zagreb, Hrvatska, korištenjem Elecsys® Anti-SARSCoV-2 S testa (Roche Diagnostics Int, Rotkreuz, Švicarska). Analiza je obavljena prema uputstvima proizvođača, korištenjem analitičke jedinice Cobas e 801 za imunološke testove (F. Hoffmann-La Roche Ltd.). Titar antitela veći ili jednak 0,8 U/mL smatran je pozitivnim, prema preporuci proizvođača.

3.3. Ćelijski imunitet

T ćelije koje proizvode citokine reaktivne na virus su pobrojane pomoću kompleta za analizu humanih SARS-CoV-2 T ćelija (PBMC, Miltenyi Biotech) prema protokolu proizvođača, uz neke modifikacije.

PBMC su izolovani iz heparinizirane pune krvi centrifugiranjem s gradijentom gustine (Ficoll-Paque Plus iz Cytiva). Nakon prikupljanja PBMC prstena, ćelije su dva puta isprane sa RPMI 1640 medijumom i resuspendovane u medijumu RPMI 1640 sa 10 procenata ljudskog AB seruma od zdravih, SARS-Cov-2 naivnih donora sa nedetektabilnim antitelima specifičnim za virus i virusom koji se ne može detektovati -specifične T ćelije. PBMC su stimulirani sa PepTivator SARS-CoV-2 (Miltenyi Biotec) za kompletan šiljasti glikoprotein koji pokriva kompletnu sekvencu kodiranja proteina aa 5–1273 (GenBank MN908947.3, Protein QHD43416.1), matriks preko peptida, matriks i peptidein u koncentraciji od 1 µg/ml svakog 8 h na 37 ◦C, 5 posto CO2. Pozitivna kontrola PBMC je stimulirana sa CytoStim™, dok je negativna kontrola PBMC kultivirana u potpunoj podlozi sa 10 posto DMSO. Brefeldin A u koncentraciji od 2 µg/ml je dodan u posljednjih 6 h. Nakon žetve, PBMC su označeni antitijelima konjugiranim s fluoroforom za površinske markere CD3 APC, CD4 Vio®Bright B515, CD8 VioGreen™, CD14 VioBlue® i CD20 VioBlue® u prisustvu Tandem Signal Enhancer i FcR Blocking Reagensa.

Nakon pranja u PBS-u, PBMC je obojen Viobility 405/452 Fixable Dye i fiksiran InsideFix puferom preko noći na 4 ◦C. Sljedećeg dana, PBMC je ispran PEB puferom i permeabiliziran InsidePerm puferom. Za intracelularno bojenje, ćelije su inkubirane u mješavini Tandem Signal Enhancer, FcR Blocking Reagensa i antiIFN-PE, anti-TNF-PE-Vio® 770 i anti-IL-2 PE-Vio® 615 antitijela. Konačno, PBMC je resuspendiran u PEB puferu i analiziran na 3-laserskom opremljenom BD LSR II protočnom citometru (BD Biosciences). Pribavljena živa CD3 T ćelija kretala se od 250k-450k po epruveti.

Analiza podataka je izvršena korištenjem FlowJo 10.7.1 (TreeStar Inc/ FlowJo LLC). Dupleti, debris i mrtve ćelije, kao i CD14 plus i CD20 plus ćelije su isključeni. Nakon prijetiranja na živim CD3, kao i CD4 i CD8 podtipovima, procijenjena je ekspresija citokina za CD4 plus T ćelije i CD8 plus T ćelije. Kontrole fluorescencije minus jedan (FMO) su izvedene za svu fluorescenciju i korištene za podešavanje gajta (slika 1).

Procenti ćelija koje proizvode citokine su procijenjene nakon oduzimanja vrijednosti od nestimulisanih ćelija, sa pragom od 0.02 procenta, na osnovu FMO.

3.4. Statistička analiza

Statistička analiza je obavljena pomoću softvera IBM SPSS v25. Distribucija podataka je testirana Kolmogorov-Smirnov testom. Razlike između kvalitativnih varijabli testirane su Hi-kvadrat testom. Razlike između kvantitativnih varijabli testirane su parametarskim nezavisnim uzorkom t-testom i neparametarskim Mann-Whitneyjevim testom za poređenje između dvije grupe, te ANOVA testom i Kruskal-Wallisovim testom za poređenje između više od dvije grupe. P-vrijednosti manje od 0.05 smatraju se značajnim.

4. Rezultati

Ukupno je upisano 75 učesnika: 29 (38,7 odsto) učesnika oporavka od COVID-19 – grupa 1, 34 (45,3 odsto) vakcinisanih protiv COVID-19 grupe - grupa 2, i 12 (16.0 procenat ) Učesnici rekonvalescenta COVID-19 koji su kasnije vakcinisani protiv COVID-19 – grupa 3. Demografske karakteristike kohorte prikazane su u tabeli 1.

Rezultati u vezi sa prisustvom ili odsutnošću humoralnog i ćelijskog imuniteta u grupama prikazani su u tabeli 1. Da sumiramo rezultate, odsustvo humoralnog imuniteta bilo je češće kod pwMS liječenih okrelizumabom u rekonvalescentnim i vakcinisanim grupama u odnosu na HC i TN/1. pwMS . Nije uočena razlika u grupi 3. Naprotiv, nije bilo razlike u ćelijskom imunitetu između pwMS tretiranog ocrelizumabom, TN/1. pwMS i HC u sve tri grupe (Tabela 1).

Slično zapažanje je učinjeno prilikom tumačenja podataka predstavljenih kao apsolutne vrijednosti.

U rekonvalescentnim grupama, titar SARS-CoV2 IgG bio je značajno niži u pwMS na ocrelizumabu, u poređenju sa TN/1. pwMS (0.21 (0 − 250) vs. 87.6 {{20}} (5.25–250), p=0.006) (slika 2). U vakcinisanoj grupi, titar SARS-CoV2 IgG bio je značajno niži u pwMS-u na ocrelizumabu, u poređenju sa zdravim kontrolama i TN/1. pwMS (0,42 (0–250) naspram 250 (143–250) naspram 250 (37,5–). 250), < 0,001, respektivno), (slika 2). U grupi 3 nije bilo statistički značajne razlike u titru SARS-CoV2 IgG između pwMS na ocrelizumabu i zdravih kontrola (p=0.106).

U rekonvalescentnim grupama, titar SARS-CoV2 IgG bio je značajno niži u pwMS na ocrelizumabu, u poređenju sa TN/1. pwMS (0.21 (0 − 250) vs. 87.6 {{20}} (5.25–250), p=0.006) (slika 2). U vakcinisanoj grupi, titar SARS-CoV2 IgG bio je značajno niži u pwMS-u na ocrelizumabu, u poređenju sa zdravim kontrolama i TN/1. pwMS (0,42 (0–250) naspram 250 (143–250) naspram 250 (37,5–). 250), < 0,001, respektivno), (slika 2). U grupi 3 nije bilo statistički značajne razlike u titru SARS-CoV2 IgG između pwMS na ocrelizumabu i zdravih kontrola (p=0.106).

Finally, no differences were observed in the presence of humoral or cellular immunity between convalescent, vaccinated, and convalescent+vaccinated pwMS on ocrelizumab (all p>0.05).

5. Diskusija

Rezultati našeg istraživanja su pokazali da iako značajan dio pwMS-a na terapiji iscrpljivanja B-ćelija ne izaziva humoralni odgovor nakon oporavka od COVID-19 ili vakcinacije protiv COVID-19, oni mogu pokrenuti dovoljno ćelijskih imunitet protiv COVID-19. Konkretno, nije primijećena razlika u CD4 ili CD8-pozitivnim INF, TNF i IL2 ćelijama u pwMS-u na terapiji iscrpljivanja B-ćelija u poređenju sa zdravim kontrolama ili pwMS-om i/ili pwMS-om koji nisu bili tretirani na terapijama prve linije.

Naši nalazi mogu imati implikacije na ublažavanje rizika povezanog s liječenjem pwMS-a terapijom koja iscrpljuje B-ćelije.

Prvo, rezultati iz registra MSBase, s najvećom kohortom pwMS-a sa COVID-19, pokazali su konzistentne povezanosti rituksimaba s povećanim rizikom od hospitalizacije, prijema na intenzivnu terapiju i potrebe za umjetnom ventilacijom, te ocrelizumaba sa hospitalizacijom i prijemom na intenzivnu negu. (Simpson-Yap et al., 5) Nadalje, nekoliko drugih studija je identifikovalo da pwMS koji primaju ocrelizumab nije u stanju da uspostavi zaštitni humoralni odgovor. (Habek et al., 2021; Achiron et al. 9) Nedavni podaci također sugeriraju da razvoj humoralnog imunološkog odgovora ostaje rijedak u pwMS-u korištenjem terapija koje iscrpljuju B-ćelije, čak i nakon treće doze homolognog SARS-CoV{{7 }} mRNA vakcina. (Achtnichts et al., 2021.)

Studije su pokazale značajnu korelaciju između vremena od posljednje doze terapije za smanjenje broja B-ćelija i razvoja humoralnog imuniteta nakon vakcinacije, pri čemu je rituksimab imao duže intervale (prosječno =386 dana) od okrelizumaba (srednja vrijednost=129 dana). (Konig ¨ et al., 20; MP Sormani et al., 2021.) Predloženo je da bi, u odabranom klinički i radiološki stabilnom pwMS-u, odgađanje ciklusa terapija za iscrpljivanje B-ćelija za 3 do 6 mjeseci prije vakcinacije moglo povećati vjerovatnoća razvoja odgovarajućih humoralnih odgovora. (Disanto et al., 2021.) Svi ovi podaci ukazuju na to da pwMS liječen terapijama koje iscrpljuju B-ćelije treba biti informiran o riziku od težih ishoda COVID{11}} i riziku od smanjenog humoralnog imuniteta nakon vakcinacije ako su već na terapiji.

Ovo postavlja pitanje da li će pacijenti koji se oporavljaju od COVID-19 ili pacijenti koji su vakcinisani protiv COVID-19, a ne razviju odgovor antitijela, imati adekvatan imunitet od narednih infekcija SARS-Cov-2 . Iako trenutno nedostaju podaci o ponovnoj infekciji ili infekciji nakon vakcinacije u pwMS-u o terapijama koje iscrpljuju B-ćelije, nekoliko studija je naglasilo imunitet T-ćelija kao važan faktor u zaštiti od SARS-CoV-2. Prva studija je uporedila odgovore B ćelija i T ćelija longitudinalno u 20 pwMS na monoterapiji anti-CD20 antitijelima sa 10 HC nakon vakcinacije BNT162b2 ili mRNA-1273 mRNA. U ovoj studiji, svi pwMS liječeni terapijom aCD20 generirali su antigen-specifične CD4 i CD8 T ćelijske odgovore nakon vakcinacije. (Apostolidis et al., 14)

Štaviše, nekoliko kasnijih studija je potvrdilo da je pwMS koji je liječen ocrelizumabom generirao uporedive SARS-CoV-2-specifične T-ćelijske odgovore sa zdravim kontrolama i/ili pwMS na drugim terapijama MS. (Brill et al., 23; Sabatino et al., 14; Gadani et al., 16; N. Madelon et al., 2021.)

Rezultati naše studije dodatno proširuju znanje o T-ćelijskom imunitetu, ne samo o vakcinaciji, već i o COVID-19 rekonvalescentnom pwMS-u. Nismo pronašli nikakvu razliku ni u jednom ispitivanom parametru imuniteta T-ćelija u rekonvalescentnom pwMS-u COVID-19 bez obzira na DMT i HC. Nadalje, COVID-19 rekonvalescentni pwMS na ocrelizumabu koji su vakcinisani u poređenju sa COVID-19 rekonvalescentnim HC koji su vakcinisani ne pokazuju statistički različite stope serokonverzije ili titre SARS-CoV-2 antitijela. Ovaj nalaz je u skladu s prethodnom studijom koja pokazuje da je humoralni odgovor na mRNA vakcinu značajno pod utjecajem prethodne infekcije SARS-CoV-2. (Pitzalis et al., 2021.)

Sa brzim širenjem SARS-CoV-2 varijante Omicron-a, postavilo se pitanje da li su odgovori T-ćelija na varijantu Omicron konzervirani u pwMS-u korištenjem terapija koje iscrpljuju B-ćelije nakon vakcinacije COVID-19 mRNA. Preliminarni, nerecenzirani podaci, sugeriraju da u pwMS-u koji koristi terapije osiromašenja B-ćelija na reakcije T-ćelija izazvane vakcinom malo utiču mutacije koje nosi Omicron, a treća doza vakcine poboljšava citotoksične T-ćelijske odgovore. (N. Madelon et al., 2021.)

Ograničenja ove studije su mali broj učesnika i nedostatak longitudinalnih podataka o humoralnom i ćelijskom imunitetu u proučavanom uzorku učesnika.

U zaključku, prisustvo ćelijskog imuniteta u pwMS-u na terapijama koje iscrpljuju B-ćelije je ohrabrujuće, jer se može očekivati ​​barem djelomična zaštita od težih ishoda COVID-19. Naši podaci o osobama koje se oporavljaju od COVID-19, koje su kasnije vakcinisane protiv COVID-19, podržavaju upotrebu dopunske vakcine protiv SARS-CoV-2 kod pacijenata koji primaju terapije za smanjenje broja B-ćelija.

Doprinosi autora

Koncept i dizajn studija: Habek. In vitro eksperimentalna postavka i protočna citometrija: Cvetić, Bendelja. Analiza podataka protočne citometrije: Savi´c Mlakar, Bendelja. Pribavljanje podataka: Habek, Rogić, Adamec, Barun, Gabelić, Krbot Škorić. Analiza i interpretacija podataka: Habek, Cvetić, Savić Mlakar, Bendelja, Rogić, Adamec, Barun, Gabelić, Krbot Škorić. Izrada rukopisa: Habek. Kritička revizija rukopisa za važan intelektualni sadržaj: Habek, Cvetić, Savić Mlakar, Bendelja, Rogić, Adamec, Barun, Gabelić, Krbot Škorić. Administrativna, tehnička i materijalna podrška: Habek, Cvetić, Savić Mlakar, Bendelja, Rogić, Adamec, Barun, Gabelić, Krbot Škorić.

Izjava o konkurentskim interesima

MH: Učestvovao kao klinički istraživač i/ili primao naknade za konsultacije i/ili govornike od Biogena, Sanofi Genzymea, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

ZC: ˇ Prijavljuje da nema sukoba interesa.

ASM: Ne prijavljuje sukob interesa.

KB: Ne prijavljuje sukob interesa.

DR: Prijavljuje da nema sukoba interesa.

IA: Učestvovao kao klinički istraživač i/ili primao naknade za konsultacije i/ili govornike od Biogena, Sanofi Genzymea, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals.

BB: Učestvovao kao klinički istraživač i/ili primao konsultacije i/ili honorare za govornika od Biogena, Sanofi Genzymea, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals.

TG: Učestvovao kao klinički istraživač i/ili primao konsultacije i/ili honorare govornika od Biogena, Sanofi Genzymea, Mercka, Bayera,

Izjava o dostupnosti podataka

Podaci koji podržavaju nalaze ove studije dostupni su od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.

Finansiranje

Za ovu studiju nisu primljena nikakva sredstva.

Reference

1.Achiron, A., Mandel, M., Dreyer-Alster, S., Harari, G., Dolev, M., Menascu, S., Magalashvili, D., Flechter, S., Givon, U., Guber , D., Sonis, P., Zilkha-Falb, R., Gurevich, M., 9. oktobar 2021. Humoralni imuni odgovor kod pacijenata sa multiplom sklerozom nakon vakcinacije protiv virusa PfizerBNT162b2 COVID19: studija poprečnog presjeka do 6 mjeseci. J. Neuroimmunol. 361, 577746.

2. Achiron, A., Mandel, M., Dreyer-Alster, S., Harari, G., Magalashvili, D., Sonis, P., Dolev, M., Menascu, S., Fletcher, S., Falb , R., Gurevich, M., 2021. Humoralni imuni odgovor na mRNA vakcinu COVID-19 kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih visokoefikasnim terapijama koje modificiraju bolest. Ther. Adv. Neurol. Disord. 14, 17562864211012835.

3.Achtnichts, L., Jakopp, B., Oberle, M., Nedeltchev, K., Fux, CA, Sellner, J., Findling, O., 2021. Humoralni imuni odgovor nakon trećeg SARS-CoV{{3 }} Vakcinacija mRNA kod osoba sa multiplom sklerozom osiromašenim CD20. Vakcine (Bazel) 9, 1470.

4.Apostolidis, SA, Kakara, M., Painter, MM, Goel, RR, Mathew, D., Lenzi, K., Rezk, A., Patterson, KR, Espinoza, DA, Kadri, JC, Markowitz, DM, E Markowitz, C., Mexhitaj, I., Jacobs, D., Babb, A., Betts, MR, Prak, ETL, Weiskopf, D., Grifoni, A., Lundgreen, KA, Gouma, S., Sette, A., Bates, P., Hensley, SE, Greenplate, AR, Wherry, EJ, Li, R., 14. septembar 2021. Bar-Or A. Ćelijski i humoralni imuni odgovori nakon vakcinacije SARS-CoV-2 mRNA kod pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji antiCD20. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01507-2.

5.Disanto, G., Sacco, R., Bernasconi, E., Martinetti, G., Keller, F., Gobbi, C., Zecca, C., 2021. Udruženje za liječenje koje modificira bolest i infuziju protiv CD20 Vrijeme sa humoralnim odgovorom na 2 SARS-CoV-2 vakcine kod pacijenata sa multiplom sklerozom. JAMA Neurol. 78, 1529–1531.

6. Gadani, SP, Reyes-Mantilla, M., Jank, L., Harris, S., Douglas, M., Smith, MD, Calabresi, PA, Mowry, EM, Fitzgerald, KC, Bhargava, P., 2021. 16. oktobar. Neskladni humoralni i T-ćelijski imuni odgovori na vakcinaciju protiv SARS-CoV-2 kod osoba sa multiplom sklerozom na anti-CD20 terapiji. EBioMedicine 73, 103636. https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103636.

7.Habek, M., Jakob Brecl, G., Bašić Kes, V., Rogić, D., Barun, B., Gabelić, T., Emeršić, A., Horvat Ledinek, A. , Grbić, N., Lapić, I., Segulja, ˇ D., Đurić, K., Adamec, I., Krbot Škorić, M., 2021. Humoralni imuni odgovor u rekonvalescentnom COVID{u {2}} ljudi s multiplom sklerozom liječenih visokoefikasnim terapijama koje modificiraju bolest: multicentrična studija slučaj-kontrola. J. Neuroimmunol. 359, 577696.

8.Konig, ¨ M., Lorentzen, Å.R., Torgauten, HM, Tran, TT, Schikora-Rustad, S., Vaage, EB, Mygland, Å., Wergeland, S., Aarseth, J., Aaberge , IAS, Torkildsen, Ø., Holmøy, T., Berge, T., Kjell-Morten, M., Harbo, HF, Andersen, JT, Munthe, LA, Søraas, A., Celius, EG, Vaage, JT, Lund-Johansen, F., Nygaard, GO, 20. oktobar 2021. Humoralni imunitet na SARS-CoV-2 mRNA vakcinaciju kod multiple skleroze: relevantnost vremena od posljednje infuzije rituksimaba i prvo iskustvo od sporadičnih revakcinacija. J. Neurol. Neurosurg. Psihijatrijski skok-2021-327612.

9.Madelon, N., Lauper, K., Breville, G., Sabater Royo, I., Goldstein, R., Andrey, DO, Grifoni, A., Sette, A., Kaiser, L., Siegrist, CA , Finckh, A., Lalive, PH, Didierlaurent, AM, Eberhardt, CS, 2021a. Robusni odgovori T ćelija kod pacijenata liječenih anti-CD20 nakon vakcinacije protiv COVID-19: prospektivna kohortna studija. Clin. Zaraziti. Dis. ciab954.

10.Madelon, N., Heikkil¨ a, N., Sabater Royo, I., Fontannaz, P., Breville, G., Lauper, K., Goldstein, R., Grifoni, A., Sette, A., Siegrist, C., Finckh, A., Lalive, PH, Didierlaurent, AM, Eberhardt, CS, 2021b. Omicron-specifični citotoksični T-ćelijski odgovori pojačani su nakon treće doze mRNA COVID-19 vakcine kod pacijenata koji su liječeni antiCD20- multiplom sklerozom. medRxiv, 20.12.21268128.

11.Pitzalis, M., Idda, ML, Lodde, V., Loizedda, A., Lobina, M., Zoledziewska, M., Virdis, F., Delogu, G., Pirinu, F., Marini, MG, Mingoia, M., Frau, J., Lorefice, L., Fronza, M., Carmagnini, D., Carta, E., Orrù, V., Uzzau, S., Solla, P., Loi, F., Devoto, M., Steri, M., Fiorillo, E., Floris, M., Zarbo, IR, Cocco, E., Cucca, F., 2021. Efekat različitih terapija koje modificiraju bolest na humoralni odgovor na BNT162b2 vakcinu u Sardinijski pacijenti sa multiplom sklerozom. Front. Immunol. 12, 781843.

12.Sabatino Jr, JJ, Mittl, K., Rowles, WM, McPolin, K., Rajan, JV, Laurie, MT, Zamečnik, CR, Dandekar, R., Alvarenga, BD, Loudermilk, RP, Gerungan, C. , Spencer, CM, Sagan, SA, Augusto, DG, Alexander, JR, DeRisi, JL, Hollenbach, JA, Wilson, MR, Zamvil, SS, Bove, R., 14. januar 2022. Terapije multiple skleroze različito utiču na SARS-CoV -2 Imunitet i funkcija antitijela izazvanih vakcinom i T ćelija. JCI Insight, e156978.

13. Simpson-Yap, S., De Brouwer, E., Kalincik, T., Rijke, N., Hillert, JA, Walton, C., Edan, G., Moreau, Y., Spelman, T., Geys , L., Parciak, T., Gautrais, C., Lazovski, N., Pirmani, A., Ardeshirdavanai, A., Forsberg, L., Glaser, A., McBurney, R., Schmidt, H., Bergmann , AB, Braune, S., Stahmann, A., Middleton, R., Salter, A., Fox, RJ, van der Walt, A., Butzkueven, H., Alroughani, R., Ozakbas, S., Rojas , JI, van der Mei, I., Nag, N., Ivanov, R., Sciascia do Olival, G., Dias, AE, Magyari, M., Brum, D., Mendes, MF, Alonso, RN, Nicholas , RS, Bauer, J., Chertcoff, AS, Zabalza, A., Arrambide, G., Fidao, A., Comi, G., Peeters, L., 5. oktobar 2021. Association of DiseaseModifying Therapy with COVID{{4 }} Ozbiljnost multiple skleroze. Neurologija.

For more information:1950477648nn@gmail.com