Kako je funkcija bubrega povezana s opterećenjem amiloida u mozgu?

Funkcija bubrega nije povezana s opterećenjem amiloida u mozgu na PET snimanju u studijskoj kohorti od 90 plus

Wei Ling Lau, Mark Fisher i dr

Kognitivni pad je čest kod hronične bolesti bubrega (CKD). Dok su dokazi vaskularnog kognitivnog pada česti uhronična kidočna bolest(CKD). Dok su dokazi vaskularnog kognitivnog oštećenja u ovoj populaciji čvrsti, ulogaAlchajmerPatologija je nepoznata. Procijenili smo brzinu glomerularne filtracije (eGFR), amiloidno-pozitronsku emisionu tomografiju mozga (PET) i kognitivne funkcije kod 166 učesnika iz 90 plus studije. Prosječna starost je bila 93 godine (raspon 90-107) i 101 (61 posto) su bile žene; 107 učesnika je imalo normalan kognitivni status, dok je 59 učesnika imalo kognitivno oštećenje bez demencije (CIND) ili demencije. Srednja vrijednost ± standardna devijacija cistatina C bila je 1,59 ± 0,54 mg/L sa eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Veći amiloidni teret bio je povezan s demencijom, ali ne i s godinama, dijabetesom, hipertenzijom ili kardiovaskularnim bolestima. Nismo pronašli povezanost između opterećenja amiloidom mozga i eGFR cistatina C. Ranije smo izvijestili da je funkcija bubrega bila povezana sa spoznajom i cerebralnim mikrokrvarenjima u istoj kohorti najstarijih odraslih osoba (90 i više godina). Zajedno, ovi nalazi sugeriraju da mikrovaskularna, a ne Alchajmerova patologija pokreće kognitivne funkcije povezane s CKD-om.disfunkcijau ovoj populaciji.

Ključne riječi:hronična bolest bubrega, cistatin C, amiloidni PET, starenje, kognitivni pad i demencija

Cistanche poboljšanja funkcije bubrega

UVOD

Hronična bolest bubrega(CKD) se sve više prepoznaje kao nezavisni faktor rizika za cerebrovaskularne bolesti i kognitivni pad. Čini se da je ova povezanost jaka čak i s poodmaklom dobi: u najstarijoj kohorti odraslih osoba koje žive u zajednici u dobi od 90 i više godina, naša grupa je nedavno prijavila značajnu povezanost između CKD (Hronična bolest bubrega) i incidentna demencija kao i infratentorijalna cerebralna mikrokrvarenja. Mikrovaskularna bolest u CKD (Hronična bolest bubrega)uključuje krvno-moždanu barijerudisfunkcija, cerebralna mikrokrvarenja, atrofija sive tvari i neuropatologija arteriola; potaknut je faktorima kao što su kronična upala, uremični toksini i poremećena autoregulacija cerebralnog krvotoka.

Cistatin C, inhibitor proteaze niske molekularne težine (13 kDa) koji proizvode sve ćelije sa jezgrom u tijelu, slobodno se filtrira kroz glomerule i razgrađuje u proksimalnim tubularnim stanicama. Cistatin C se akumulira u CKD i valjanija je procjenafunkciju bubrega(procijenjena stopa glomerularne filtracije, eGFR) od kreatinina kod starijih osoba jer na njega ne utječu ishrana ili mišićna masa. U poređenju sa eGFR baziranim na kreatininu, eGFR baziran na cistatinu C je jači prediktor mortaliteta i ishoda slabosti kod starijih kohorti.

Dok je bolest malih krvnih žila mozga dobro utvrđena pojava u CKD, potencijalni odnos između CKD i amiloidnih naslaga u mozgu je manje jasan. Treba napomenuti da se cistatin C ko-lokalizira s amiloidom, koji se agregira u hipokampusu i entorhinalnom korteksu kod osoba koje pate odAlchajmerova bolest. Osim toga, uobičajeni polimorfizam gena za cistatin C povezan je s rizikom odAlchajmerova bolest. Stoga smo pretpostavili da bi viši cistatin C u krvi (uznapredovali CKD) bio povezan s povećanim opterećenjem amiloidima u mozgu.
图

Snimanje gustine amiloida putem pozitronske emisione tomografije (PET) je novi alat za neinvazivno praćenje taloženja amiloida (17). Amiloid-PET se istražuje za dijagnozu Alchajmerove patologije i može biti od koristi u praćenju odgovora na terapiju (18, 19). Ovaj alat za snimanje je ranije istražen u maloj skupini od 90 i više godina. U trenutnoj studiji ispitali smo povezanost između snimanja amiloida s (a) kognitivnom funkcijom i (b) cistatinom C, u najstarijoj staroj kohorti odraslih osoba koje žive u zajednici.

MATERIJALI I METODE

Izvještavamo o rezultatima podskupine učesnika The 90 plus Study, tekuće longitudinalne studije starenja i demencije kod ljudi starijih od 90 godina. Učesnici studije 90 plus bili su regrutirani iz dvije grupe: preživjelih u Leisure World Cohort Study, epidemiološkoj zdravstvenoj studiji uspostavljenoj 1980-ih godina za stanovnike Leisure World, penzionerske zajednice u okrugu Orange, u Kaliforniji, koji su imali 90 ili više godina. ili nakon 1. januara 2003. godine, kada je započeo upis u The 90 plus Study, a 90 plus-godišnji stanovnici okruga Orange, Kalifornija, koji su živjeli na 2-h vožnje od lokacije studija, i pridružili se studirati putem otvorenog zapošljavanja. Učesnici su sami prijavili svoj datum rođenja, obrazovanje i istoriju bolesti. Institucionalni odbor za reviziju (IRB) Univerziteta Kalifornije, Irvine (UC Irvine) odobrio je ovu studiju.

Amiloid PET skeniranje

Snimanje amiloidnih gustina putem PET skeniranja je novi alat za neinvazivno praćenje taloženja amiloida. Između 2009. i 2020., 308 učesnika je podvrgnuto 10-min PET skeniranju na ~50 min nakon injekcije 370 MBq Florbetapira F18. Nakon kontrole kvaliteta i usklađivanja svih prirodnih PET slika sa standardnim prostorom šablona, standardni omjeri vrijednosti unosa (SUVR) su izračunati korištenjem erodirane referentne regije bijele tvari mozga. Za dobivanje moždanih indeksa taloženja amiloida koristili smo statistički definiranu regiju od interesa (statROI) koja se sastoji od prekuneusa i posteriornog cingularnog korteksa. Ova regija je odabrana jer je distribucija srednjeg SUVR-a proizvela maksimalno odvajanje normalnih od kognitivno oštećenih pojedinaca.

Cistanche Anti inlammatory

Cistatin C i eGFR

Vađenje krvi za cistatin C dodato je IRB protokolu u julu 2014. godine, prikupljano je u vrijeme PET skeniranja do aprila 2017. Od maja 2017. cistatin C se mjeri u vrijeme redovnog planiranog nadzora. Cistatin C uzet u vrijeme ili blizu vremena PET skeniranja bio je dostupan za 166 od 308 učesnika. Serumski cistatin C mjeren je pomoću Latex Enhanced Immunoturbidimetric Method od strane Patološke i laboratorijske službe Medicinskog centra UC Irvine. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je izračunata iz cistatina C na osnovuHronična bolest bubrega-Epidemiološka kolaboracija (CKD-EPI) jednačina koja uzima u obzir starost i pol (22). Za analizu je odabran uzorak krvi uzet najbliži PET skeniranju.

Neuropsihološko ispitivanje i procjena kognitivnog statusa

Učesnici su pregledani svakih 6 mjeseci i dobili su standardnu bateriju od 10 neuropsiholoških testova koji su indeksirali više kognitivnih domena i uključujući modificirani pregled mini-mentalnog stanja (3MS), od strane obučenih i certificiranih psihometrista. Učesnici su također prošli neurološki pregled od strane neuroloških ispitivača (obučenih ljekara ili medicinskih sestara) kako bi se utvrdio kognitivni status (normalno, kognitivno oštećenje bez demencije [CIND] ili demencija). Tokom ove posjete ažurirana je i medicinska istorija. Za analizu je odabrana posjeta najbliža PET skeniranju.

Analiza podataka

Srednje vrijednosti i standardne devijacije (SD) PET statROI su izračunate za demografsku kategoriju, istoriju bolesti i kategorije kognitivnog statusa. Razlike u srednjim vrijednostima testirane su korištenjem t-testova i analize varijanse (sa post-hoc analizom za višestruke testove poređenja srednjih vrijednosti). Spearman rang korelacija i parcijalni koeficijenti korelacije izračunati su za starost, eGFR i PET statROI. Koeficijent korelacije Spearmanovog ranga između PET statROI i CKD(Hronična bolest bubrega) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Sve statističke analize su obavljene korišćenjem SAS softvera verzije 9.4 za Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

REZULTATI

Od 3{{10}}8 učesnika sa amiloidnim PET skeniranjem, mjerenje cistatina C bilo je dostupno kod 166 učesnika. Od ovih 166, 101 (61 posto) su bile žene, a prosječna starost je bila 93 godine. Većina učesnika (n=94) je završila vađenje krvi za cistatin C i amiloidni PET snimak istog dana; svi osim 10 učesnika završili su amiloidni PET skeniranje u roku od 90 dana od mjerenja cistatina C. Cistatin C se kretao 0.72-3.02 mg/L (prosjek 1,59, SD 0,54) i eGFR se kretao od 14 do 92 ml/min/1,73 m2 (prosjek 40,7, SD 18,7). Broj učesnika prema CKD(Hronična bolest bubrega)stadijum su bili: CKD stadijum 2, n=29 (17 procenata); CKD stadijum 3a, n=27 (16 procenata); CKD stadijum 3b, n=54 (33 procenta); CKD stadijum 4, n {{10}} (32 posto); i CKD stadijum 5, n=3 (2 procenta). PET statROI se kretao 0.59-0,93 (prosjek 0,76, SD=0,07).

kidney diseasae

Cistanche

Tabela 1 daje srednju vrednost ± SD PET statROI prema karakteristikama učesnika kod 166 učesnika sa merenjima cistatina C. Ni spol, obrazovanje, pušenje niti bilo koja od varijabli medicinske anamneze nisu bili povezani sa PET statROI. Ispitujući veću kohortu od 3{{10}}8 učesnika sa PET snimanjem, učesnici sa mjerenjem cistatina C u odnosu na bez (166 naspram 142 učesnika) razlikovali su se samo po pitanju koronarne arterijske bolesti (9 prema 18 procenata, p=0.02; podaci nisu prikazani). Ove dvije grupe nisu se razlikovale po indeksu tjelesne mase niti po hormonu koji stimulira štitnjaču, faktorima koji mogu modifikovati nivoe cistatina C. Nismo imali informacije o inflamatornim markerima kao što je C reaktivni protein. Srednji statROI je bio značajno veći kod onih sa demencijom (0.84) nego kod onih sa normalnom kognicijom (0.75) ili CIND (0.76), p=0.004. U analizi podgrupe od 94 učesnika koji su istog dana imali vađenje krvi na cistatin C i amiloidni PET skeniranje, povezanost sa kognitivnim oštećenjem ostala je konzistentna i značajna (p=0.01). PET statROI nije bio u korelaciji sa cistatinom C (r=0.09), eGFR (-0.09) ili starošću (r=0.12) (tabela 2 i slika 1) ili sa CKD(Hronična bolest bubrega)faza (r=0.05) (Tabela 3)

Chronic Kidney disease

kidney function

DISKUSIJA/ZAKLJUČAK

Trenutna studija pokazuje značajnu povezanost između amiloidnog opterećenja mozga (mjerenog na PET skeniranju) i kognitivnog oštećenja u najstarijoj staroj kohorti iz Studije 90 plus, ali nema povezanosti između eGFR cistatina C ili stadijuma CKD i amiloidnog opterećenja mozga. Ranije smo izvijestili o značajnoj povezanosti između CKD(Hronična bolest bubrega), indeksi cerebralne mikrovaskularne bolesti i kognitivni pad u istoj kohorti. Kolektivno, naš rad ukazuje na smanjenjefunkciju bubregai opterećenje amiloidima u mozgu utječu na spoznaju putem različitih patofizioloških puteva.

Iako su zabilježeni viši nivoi amiloida u serumu kod CKD(Hronična bolest bubrega)pacijenata, to može biti zbog smanjenog bubrežnog klirensa amiloida. Naša trenutna studija na kohorti starijih osoba bez dijalize je u skladu sa izvještajem Reuschea et al. post mortem analize 50 pacijenata sa završnom fazomotkazivanja bubregana hroničnoj hemodijalizi. Nema povećanjaAlchajmerova bolestuočena je morfologija, u poređenju sa dobnim kontrolama. U trenutnoj studiji nismo pronašli nikakvu vezu između CKD(Hronična bolest bubrega) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 godina kada je eGFR bio relativno očuvan (medijan eGFR 73 sa interkvartilnim rasponom 60-84 ml/min/1,73 m2), CKD je bila povezana sa kognitivnim padom tokom vremena, ali nije bila povezana sa slikovnim karakteristikamaAlchajmerova bolest(kortikalna amiloidna i hipokampalna atrofija). Snaga trenutne studije je upotreba mjerenja eGFR cistatina C, koja nisu modificirana ishranom ili mišićnom masom i stoga su validnija od eGFR baziranog na kreatininu kod starijih osoba.

Za razliku od nedostatka povezanosti s patologijom povezanom s Alchajmerom, prethodni rad naših i drugih pokazao je povezanost između CKD-a(Hronična bolest bubrega) i cerebralne mikrovaskularne bolesti. Bolest malih moždanih krvnih žila povezana sa CKD uključuje mikrokrvarenje, mikroinfarkte, lakune, bijelu tvar ili globalnu atrofiju i arteriolosklerozu. U prethodnoj analizi kohorte Studije 90 plus, nižefunkciju bubregau korelaciji sa oštećenom globalnom kognicijom, izvršnom funkcijom i vizuelno-prostornom sposobnošću; infratentorijalna mikrokrvarenje; i manji volumen sive tvari (4). Rizik od incidentne demencije u najvišem cistatin C tertilu iznosio je 3,81 (prilagođeno starosti, spolu, obrazovanju i komorbidnim stanjima) i bio je oslabljen kada su mikrokrvarenje uključeno u model rizika, što sugerira da utjecaj CKD na kognitivnedisfunkcijaje djelimično posredovan mikrokrvarenjima. Kod 2.526 učesnika iz populacijske studije u Roterdamu, niži eGFR baziran na cistatinu C bio je povezan sa većom prevalencijom lakuna i većim volumenom lezija bijele tvari. Važno je napomenuti da određeni faktori rizika zaAlchajmerova bolestsu izraženi u CKD, uključujući vaskularnudisfunkcijai povišen serumski homocistein. S obzirom na ove zajedničke faktore rizika, studije koje povezuju CKD sa rizikom odAlchajmerova bolestzahtevaju pažljivo tumačenje. U trenutnoj studiji, procjena amiloida koji je patološki supstrat za Alchajmerovu bolest nije bila u korelaciji safunkciju bubrega.

Priznajemo nekoliko ograničenja studije. Studija 90 plus pruža robusne longitudinalne podatke o pojedincima starim od 90 godina i starijim, ali kako je većina učesnika bijelci, visoko obrazovani i umjereno imućni rezultati možda neće biti generalizirani na druge grupe stanovništva. Ne možemo isključiti pristrasnost preživljavanja, budući da osobe koje žive u zajednici u Studiji 90 plus imaju relativno dobro kardiovaskularno zdravlje i nemaju uznapredovalu CKD. Naša studija možda nema dovoljno snage da otkrije povezanost između CKD(Hronična bolest bubrega)i amiloidno opterećenje mozga. Konačno, iako je većina učesnika (n=94) imala mjerenje cistatina C i snimanje amiloida PET istog dana, interval između PET snimanja i uzimanja krvi za cistatin C je varirao. Međutim, analiza podgrupe ograničena na učesnike koji su istog dana imali mjerenje cistatina C i amiloid-PET snimaka pokazala je konzistentnu pozitivnu povezanost između višeg statROI i lošijih kognitivnih oštećenja, što sugerira da sveukupne grupne analize ostaju reprezentativne.

Ukratko, cistatin C-procijenjenfunkciju bubreganije bio povezan s opterećenjem amiloidom mozga kod odraslih starijih od 90 godina. Prethodni rad naših i drugih je pokazao nezavisnu povezanost između CKD-a sa kognitivnim i cerebralnom mikrovaskularnom bolešću. Ovi nalazi upućuju na kognitivno oštećenje u CKD(Hronična bolest bubrega)populacija uglavnom odražava vaskularnu, a ne amiloidnu patologiju.

kidney function improvement by cistanche