Abstract

Terapija suplementacijom testosteronom (TST) je primarni tretman za muški hipogonadizam sa kasnim početkom (LOH). Međutim, njegove indikacije, potencijalni štetni učinci i dugoročna sigurnost ostaju kontroverzni. Za razliku od TST-a, koji se oslanja na egzogenu nadoknadu testosterona, tradicionalna kineska medicina (TCM) je vođena osnovnom patogenezom LOH-"deficijencije bubrega sa ograničenjem jetre i preranog iscrpljivanja".Tiangui"-i naglašava "tonificiranje bubrega i umirenje jetre" kao svoj temeljni terapijski princip. Ovaj pristup pokazuje višeslojne, holističke i sinergističke regulatorne prednosti. Konkretno, kineske biljke i njihovi bioaktivni sastojci "podržavaju pravednike" obnavljanjem mikrookruženja testisa, ravnotežom ravnoteže u mikrookruženju i redifazozom Intrinzične cirkadijalne ritmove, oni "liječe korijen" ciljajući na osovinu hipotalamus-hipofiza-gonada (HPG), modulirajući ekspresiju testosteron-biosintetskih enzima kako bi podstakli oporavak endogenog testosterona, i pojačavajući aktivnost "menih" receptora androgena (AR). Osnovni simptomi koji uključuju seksualnu i reproduktivnu funkciju, fizičku izvedbu i metabolizam, te mentalni i psihološki status, dodatno, "regulišu tijelo" intervenirajući u sistemskim stanjima kao što su metabolizam glukoze i lipida kako bi se olakšao oporavak i spriječio recidiv. korijen-liječi manifestacije-reguliše tijelo", s ciljem pružanja novih ideja i referenci za kliničku dijagnozu i liječenje LOH.

Ključne riječi:kasni hipogonadizam; istovremeno liječenje korijena i manifestacija; holistička regulacija; iscrpljenostTiangui; nedostatak bubrega sa ograničenjem jetre; tradicionalne kineske medicine

 

 

 

1. Uvod

Hipogonadizam s kasnim početkom kod muškaraca (LOH) povezan je s progresivnim padom serumskog testosterona tokom starenja i praćen je simptomima i znacima koji uključuju seksualnu funkciju, psihološki status, te fizičke performanse i metabolizam, uzrokujući značajnu štetu fizičkom i mentalnom zdravlju muškaraca [1–2]. Korištenje slobodnog testosterona<210 pmol/L together with ≥3 sexual symptoms (decreased libido, reduced morning erections, decreased sexual ability, or reduced sexual activity frequency, etc.) as diagnostic criteria, the estimated prevalence of LOH among elderly men in China is 7.8% [3]. With accelerating population aging, this proportion may increase year by year. Although testosterone supplement therapy (TST) is the mainstay treatment for LOH and has definite efficacy, its adverse effects and safety in clinical use remain controversial [4–5]. In particular, because TST achieves therapeutic effects by exogenous testosterone supplementation, it may bring additional risks when patients have concomitant diseases such as prostate cancer [6]. Therefore, it is urgent to explore alternative therapeutic options that are safer, more effective, and have broader indications.

Holistička regulacija je karakteristična prednost TCM i pokazuje potencijalnu vrijednost u LOH tretmanu [7]. Teorijski sistem, osnovna istraživanja i klinička praksa TKM međusobno potvrđuju i progresivno razjašnjavaju etiologiju i patogenezu LOH, terapijske principe i metode, te mehanizme formula i biljaka. „Nedostatak bubrega sa ograničenjem jetre i preranom iscrpljenošćuTiangui" smatra se osnovnom patogenezom LOH [8-10].Tianguinastaje iz esencije bubrega i oslanja se na ishranu i regulaciju od strane drugih unutrašnjih organa kao što su jetra i slezena, čime se održava reprodukcija i rast i razvoj. Neki naučnici predlažu da je muškaracTianguiodgovara funkciji HPG ose i može se smatrati rafiniranom supstancom koja integrira funkcionalne i materijalne atribute [11], pružajući novu perspektivu za razumijevanje LOH putemTianguiteorija. Kod muškaraca, funkcionalni atributTianguiuglavnom promovira i održava rast i reproduktivni razvoj; atribut materijala uključuje sve supstance potrebne za podržavanje ovih funkcija, kao što su testosteron, sperma, endokrini hormoni i regulatorni molekuli. Na osnovu ovog shvaćanja, predlažemo da tokom starenja, visceralni nedostatak kojim dominira insuficijencija bubrežne esencije, zajedno s funkcionalnom disregulacijom kojom dominira poremećena disperzija i jaružanje jetre, dovode do prijevremenog iscrpljivanjaTiangui, što rezultira progresivnim oštećenjem njegovih funkcionalnih i materijalnih svojstava. S jedne strane, oštećenje funkcionalnog atributa dovodi do osnovnih LOH simptoma i znakova uključujući smanjenu seksualnu funkciju, smanjenu fizičku učinkovitost, metaboličke poremećaje i psihološke abnormalnosti; s druge strane, oštećenje materijalnog svojstva utiče na sintezu i lučenje testosterona, sjemena, endokrinih hormona i drugih supstanci. Ovo ne samo da objašnjava LOH patološke promjene na mikro nivou, već također pruža kvantitativne biološke ciljeve za procjenu efikasnosti TCM intervencija.

Tokom starenja, visceralni nedostatak kojim dominira nedostatak bubrega predstavlja "korijen" LOH, dok prateća visceralna funkcionalna disregulacija leži u osnovi različitih kliničkih simptoma i znakova kao "manifestacija" [12]. Klinički, intervencije TCM-a koje prvenstveno toniziraju bubreg kako bi nadoknadile visceralni nedostatak, a istovremeno regulišu visceralnu funkciju mogu efikasno vratiti nivoe testosterona u serumu i pokazati jedinstvene prednosti u poboljšanju simptoma i znakova i kvaliteta života kod pacijenata sa LOH [13–17]. Dakle, karakteristike TCM u liječenju LOH leže ne samo u podizanju serumskog testosterona kako bi se riješio korijen, već i u istovremenom poboljšanju multisistemskih disfunkcija kao što su seksualna funkcija, fizička izvedba, spoznaja i raspoloženje za rješavanje manifestacija – u potpunosti odražava holistički koncept „traženja uzroka i liječenja korijena“. Štaviše, TCM može obnoviti unutrašnju homeostazu ciljajući intrinzične patološke promjene u LOH, postavljajući temelje i za oporavak testosterona i za poboljšanje simptoma; ovo se suštinski razlikuje od TST-a, koji se fokusira na egzogenu suplementaciju testosteronom i možda se u osnovi ne bavi intrinzičnim patološkim promjenama. Međutim, većina aktuelnih osnovnih studija fokusira se na uticaj biljaka na specifične molekularne mete. Iako ovi nalazi otkrivaju višestruke unutrašnje puteve, oni još nisu formirali sistematski teorijski okvir koji bi mogao sveobuhvatno objasniti holističku sinergiju TKM-a. Stoga će integracija multidimenzionalnih regulatornih puteva i predlaganje interne logike TCM mehanizma „podrška pravednom-liječenje korijena-liječenje manifestacija-regulacija tijela” pomoći da se duboko razumije suština TCM tretmana za LOH i ima važan teorijski i praktični značaj za kliničku primjenu.

 

2. "Podrška pravednicima": obnavljanje homeostaze mikrookruženja testisa

TCM smatra da "kada je ispravan qi sačuvan unutra, patogeni faktori ne mogu napasti" i "tamo gdje se patogeni faktori skupljaju, qi mora biti manjkav." Sa starenjem, bubrežna esencija postepeno opada,Tianguipostepeno se iscrpljuje, a Qi jetre lako postaje ograničen, što dovodi do stanja manjkavog pravednog Qi-ja i, posljedično, poremećene unutrašnje homeostaze. Savremene studije su otkrile da se patološki tok LOH na mikro nivou često manifestuje kao oksidativni stres (OS), apoptoza, energetska i metabolička neravnoteža i poremećaj cirkadijalnog ritma u tkivu testisa i Leydigovim ćelijama [18–19]. Kroz toniziranje bubrega i obnavljanje esencije, umirivanje jetre i ublažavanje stega i srodne pristupe, kineske biljne intervencije "podržavaju pravednike" i ispoljavaju višestruke farmakološke efekte kao što su antioksidacija, anti-inflamacija i metabolička regulacija, čime se obnavlja čvrsta osnova za obnavljanje unutrašnjeg korijena i "posljednji test za obnavljanje homeostora" sintezu i AR funkciju) i "liječenje manifestacija" (poboljšanje kliničkih simptoma) [20].

2.1 Vraćanje redoks homeostaze

Dokazi pokazuju da lokalni OS u testisima može direktno inhibirati ekspresiju ključnih proteina kao što je steroidogeni akutni regulatorni protein (StAR), čime se narušava sinteza testosterona u Leydigovim stanicama [21]. Kod štakora LOH modela, smanjena aktivnost antioksidativnih enzima kao što su superoksid dismutaza (SOD) i katalaza (CAT), zajedno s povišenim malondialdehidom (MDA), ukazuje na poremećenu redoks homeostazu. Nakon intervencije sa Xiongcan Yishen Formulom (雄蚕益肾方), ovi pokazatelji su efektivno obrnuti i antioksidativni kapacitet je značajno povećan [22]. Osim toga, u modelu ozljede OS Leydigovih stanica izazvanom H₂O₂‑u, Xiongcan Yishen Formula je značajno povećala nivoe GPx4, GSH i SOD, dok je smanjila ROS i MDA, čime je ublažila oksidativne povrede i promovirala oporavak testosterona [23]. Nuklearni faktor eritroid 2-vezani faktor 2 (Nrf2), glavni regulator redoks homeostaze, utiče na sintezu testosterona regulacijom funkcije Leydigovih ćelija [24]. Dalja mehanička istraživanja su pokazala da je ekstrakt šafrana ublažio oksidativnu ozljedu kod miševa s LOH modelom aktiviranjem signalnog puta PI3K–Akt–Nrf2, čime se potiče oporavak testosterona [19]. Štaviše, OS posredovan inhibicijom Keap1/Nrf2/HO‑1 puta u testisima dovodi do smanjenog kvaliteta sperme kod pacova modela oligoastenozoospermije [25].

Zajedno, ovi rezultati sugeriraju da kinesko bilje obnavlja redoks ravnotežu putem višestrukih puteva i, iz perspektive "podrške pravednicima", pomaže ponovnom uspostavljanju homeostaze mikrookruženja testisa u LOH.

2.2 Obnavljanje homeostaze ćelijskog ciklusa

Tokom progresije LOH, tkivo testisa ili Leydigove ćelije često pokazuju poremećenu homeostazu ćelijskog ciklusa, koja se manifestuje kao povećano ćelijsko starenje i apoptoza. U LOH modelima miševa, aktivnost markera starenja SA‑‑Gal je značajno povišena u intersticijumu testisa, a ekspresija p21 i p16 je značajno povećana [19]. Ginsenoside Rg1 smanjuje broj starenja Leydigovih ćelija u D-galaktozom izazvanim modelima starenja miševa i smanjuje ekspresiju gena inflamatornih faktora kao što su IL-1, IL-6 i IL-8 [26]. Biljni parDioscorea opposita(Shanyao)–Polygonatum sibiricum(Huangjing) značajno poboljšava apoptozu u tkivu testisa pacova regulacijom puta HSP90/p38/NF‑κB [27]. Ovi nalazi ukazuju da kineske biljke mogu obnoviti homeostazu ćelijskog ciklusa modulacijom proteina povezanih sa ćelijskim ciklusom i inhibiranjem upalne i apoptotske signalizacije, čime se poboljšava LOH.

2.3 Obnavljanje autofagijske homeostaze

Sistemska metabolička i energetska homeostaza ovisi o funkciji mitohondrija. Sa starenjem, Leydigove ćelije prolaze kroz degenerativne promjene praćene smanjenim serumskim testosteronom, a autofagija je značajno poremećena, što se manifestuje smanjenim autofagnim strukturama i smanjenom ekspresijom LC3-II [28]. Kod štakora LOH modela, PINK1/Parkin-posredovana autofagija je značajno smanjena; nakon intervencije Xiongcan Yishen Formule, nivoi PINK1 i Parkin proteina u tkivu testisa su značajno povećani i autofagija Leydigovih ćelija je obnovljena [29]. U modelu starenja Leydigovih ćelija, Heshouwu decoction (何首乌饮) pojačava autofagiju aktiviranjem AMPK-mTOR puta [30]. Osim toga, Yijing kapsula (养精胶囊), formula za toniranje bubrega, značajno reguliše Beclin‑1 i LC3‑II/I u tkivu testisa miša, promoviše formiranje autofagosoma i pojačava sintezu testosterona regulacijom homeostaze autofagije [31]. Ovi rezultati sugeriraju da kineske biljke obnavljaju autofagiju Leydigovih stanica putem višeciljne modulacije puteva povezanih s autofagijom, čime se poboljšava LOH.

2.4 Vraćanje homeostaze unutrašnjeg cirkadijalnog ritma

Sinteza testosterona u Leydigovim ćelijama je regulisana genima sata [32]. U mišjim Leydigovim ćelijama, satni gen BMAL1 može inhibirati apoptozu [33]. U modelima LOH štakora izazvanim D-galaktozom, nivoi mRNA i proteina BMAL1, NR1D1, PER2 i CRY1 u tkivu testisa su značajno niži nego u normalnim kontrolama, što ukazuje na poremećene lokalne biološke ritmove. Nakon intervencije formule Xiongcan Yishen, ovi geni sata su značajno povećani, što sugerira da liječenje biljem može efikasno regulisati homeostazu cirkadijalnog ritma testisa [34]. Ovo ukazuje da kinesko bilje može poboljšati sintetičku disfunkciju testosterona zbog poremećaja ritma obnavljanjem ekspresije gena sata.

 

3. "Liječenje korijena": povećanje nivoa testosterona i regulacija AR funkcije u ciljnim organima

3.1 Modulacija HPG ose

Disfunkcija HPG osovine ključna je patološka osnova LOH, potiskujući sintezu testosterona i usko povezana s višestrukim LOH simptomima i znakovima. Funkcionalni i materijalni atributiTianguisu visoko u skladu s neuroendokrinom regulatornom mrežom koju formira HPG os u modernoj medicini [11]. TCM vraća funkciju HPG ose kroz kombinovanu strategiju toniziranja bubrega i umirivanja jetre za regulacijuTiangui: toniziranje bubrega učvršćuje korijen i hrani izvorTiangui; umirivanje jetre olakšava kretanje i potiče čiTianguidistribucija i efikasnost. Ova sinergija se smatra metodom "liječenja korijena" za LOH.

Višestruke kliničke studije pokazuju da različite formule regulišu hormone HPG osovine s različitim tendencijama. Shan Yi et al. [35] izvijestili su da je modificirana šibao dekocija (加味十宝汤), koja prvenstveno tonizira jetru i bubrege, značajno povećala serum luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), slobodni testosteron (FT) i ukupni testosteron (TT) kod pacijenata sa dijabetesom s deficijencijalnom kilicom. Nasuprot tome, Liu Zhidong et al. [36], Yao Zhemin et al. [14] i Wang Sunya et al. [37] izvijestili su da je u usporedbi s početnom linijom, dodavanje dekocija formule za tonificiranje bubrega i umirujuće jetre, Fufang Xuanju kapsule (复方玄驹胶囊) ili Xiongcan Yishen formule u TST značajno smanjilo serumski LH i FSH uz povećanje TT. Jia Bo i dr. [38] su dalje u eksperimentalnim studijama pokazali da tri aktivna sastojka izvedena iz biljaka koje toniziraju bubrege - ikariin, akteozid (verbaskozid) i ginsenozid Rg1-smanjuju serumski LH i FSH i povećavaju testosteron kod LOH modelnih štakora. Međutim, klinička studija Cao Lin et al. [39] su pokazali da se nakon TST-a u kombinaciji sa patentiranim lijekom za toniranje bubrega Wuzi Yanzong Pill (5子衍宗丸) kod pacijenata sa LOH sa dijabetesom tipa 2, LH i FSH nisu značajno promijenili.

Ovi nalazi ukazuju na to da se biljna regulacija hormona HPG osovine može manifestirati kao povećanje, smanjenje ili održavanje, odražavajući individualizaciju i holističku regulaciju koja vjerojatno proizlazi iz razlika u intrinzičnom patološkom statusu i heterogenosti sindroma među pacijentima s LOH. Značajno je da većina studija nema sistematsku procjenu funkcionalnih stanja HPG ose prije intervencije. Buduća istraživanja bi se trebala fokusirati na kliničke podtipove LOH, stanja HPG osovine i TCM sindrome kako bi se razjasnili različiti regulatorni efekti. Sve u svemu, ovi rezultati podržavaju, iz moderne medicinske perspektive, naučnu konotaciju i kliničku vrijednost diferencijacije TCM obrazaca i holističke regulacije u modulaciji funkcije HPG ose tokom LOH tretmana.

 

 

Ekstrakt biljke cistanche sa visokim sadržajem akteozida

Kliknite na sliku za više detalja

 

 

3.2 Promoviranje ekspresije testosteron-biosintetskih enzima

Starenje je ključni fiziološki/patološki proces koji dovodi do smanjene biosinteze testosterona, što odgovara „nedostatku bubrežne esencije“ i „postepenoj iscrpljenosti“.Tiangui" u TCM-u. Moderne studije pokazuju da u poređenju sa mladim odraslim osobama (20-30 godina), starije odrasle osobe (70-90 godina) pokazuju značajno smanjenu ekspresiju ključnih steroidogenih proteina kao što su StAR i CYP11A1 u tkivu testisa [40]. Kod pacova LOH modela, višestruki ključni proteini povezani su sa sintezom testosterona - uključujući CASF1, 1‑P1, 1‑ HSD3B7 i HSD17B4 su smanjeni. Farmakološke studije su potvrdile da Xiongcan Yishen Formula, sa efektom toniranja bubrega i jetre, može povećati nivoe testosterona [34,41].Tianguii obnoviti njen materijalni atribut. Osim toga, ginsenozid Rg1 može u određenoj mjeri promovirati ekspresiju gena i proteina StAR, 3‑HSD i CYP11A1 aktivacijom antioksidativnog puta Nrf2 [26].

Ukratko, dokazi ukazuju da "liječenje korijena" TCM-om uključuje ne samo holističku modulaciju HPG ose, već i ciljanje ključnih koraka steroidogeneze povećanjem regulacije StAR, CYP11A1 i srodnih enzima kako bi se poboljšao endogeni sintetički kapacitet.

3.3 Regulacija AR funkcije u ciljnim organima

Fiziološki efekti testosterona su uglavnom posredovani androgenim receptorom (AR). Ekspresija AR i funkcionalni status direktno određuju bioefikasnost testosterona u više sistema uključujući reprodukciju, metabolizam, zdravlje skeleta i nervni sistem. Sa starenjem, serumski testosteron i ekspresija AR testisa kod pacova progresivno opadaju. Iako sam TST može efikasno održati serumski testosteron kod starijih pacova, on ne poboljšava značajno lokalnu ekspresiju AR testisa [42]. Ovo sugerira da ispravljanje cirkulirajućeg testosterona ne mora nužno poboljšati iskorištavanje testosterona u ciljnim organima.

TCM pokazuje jedinstven potencijal u regulaciji AR funkcije. Klasične formule koje toniziraju bubrege kao što je pilula Wuzi Yanzong mogu značajno povećati ekspresiju AR u testisima maloljetnih mužjaka pacova [43], što implicira povećanu osjetljivost androgenih signala. U modelima starenja, modificirane verzije kao što je korejska biljna formula KH‑204 (modificirani Ojayeonjonghwan) na sličan način povećavaju ekspresiju AR u testisima pacova koji stare [44], pomažući objasniti poboljšanje simptoma kod LOH. Štaviše, u LOH životinjskim modelima, ikarin, akteozid i ginsenozid Rg1 mogu povećati AR mRNA i protein u testisima, epididimisu i sjemenim mjehurićima u različitom stupnju [38], što dalje sugerira višeciljnu AR modulaciju biljnim komponentama.

Ipak, da li se povećana ekspresija AR nužno prevodi u povećanu AR aktivnost i osjetljivost zahtijeva dalje istraživanje. Buduće studije ne bi trebale biti ograničene na mjerenje ekspresije AR gena/proteina, već bi trebale procijeniti funkcionalni status, uključujući vezivanje DNK za nizvodne mete, aktivnost transkripcije i dinamičku ekspresiju gena nizvodno. Otpornost na androgene ili smanjena osjetljivost na AR u nekim ciljnim organima doprinosi simptomima LOH i može biti u osnovi ograničenog poboljšanja određenih simptoma samo TST-om. Da li TCM može vratiti AR aktivnost/osjetljivost je ključni budući smjer istraživanja.

Važno je da TCM regulacija AR može uključiti više organa. Unutar HPG ose, AR je široko rasprostranjen u jezgrima hipotalamusa [45]. Preliminarni dokazi pokazuju da ukupni flavonoidi izEucommia ulmoideslistovi (杜仲叶总黄酮) mogu značajno povećati nivoe AR u hipotalamusu i hipofizi u modelu štakora u perimenopauzi [46]; međutim, regulacija AR hipotalamusa/hipofize pomoću biljaka u LOH modelima ostaje nejasna. U reproduktivnom sistemu, mehanizam kojim Youjing Zhongzi decokcija (优精种子汤) poboljšava oligoastenozoospermiju može uključivati ​​regulaciju AR [47]. Zuogui Wan (左归丸) može značajno poboljšati aktivnost AR u modelima zametnih stanica [48], podržavajući potencijalni mehanizam za poboljšanje spermatogeneze. U metabolizmu skeletnih mišića, formula koja tonificira bubrege i jača slezinu može povećati serumski testosteron i posebno promovirati ekspresiju AR u gastrocnemius mišiću u modelu atrofije, aktivirajući faktore povezane s MyoD kako bi promovirali proliferaciju/diferencijaciju i popravili ozljede mišića [49]. U kardiovaskularnim tkivima, testosteron i AR potiču razvoj i funkciju kardiovaskularnih i endotelnih ćelija [50–51], a AR-pozitivni neuroni postoje u srčanim ganglijama kod odraslih i sredovečnih/starijih pacova [52]. Da li bilje štite kardiovaskularni sistem putem AR modulacije zahtijeva dalju provjeru.

U isto vrijeme, biljna regulacija AR-a izgleda kao tkivno-specifična i ovisi o patološkom kontekstu. Neki dokazi upućuju na to da bilje slične androgenu, kao nprEpimedium (淫羊藿), Codonopsis(党参), iCistanche(肉苁蓉) može povećati AR u tumorskom mikrookruženju raka prostate i promovirati proliferaciju i progresiju ćelija raka [53]. Nasuprot tome, određene formule, biljni parovi i aktivni sastojci (npr. pilula Xihuang, par biljaka Sanleng–Ezhu, ciklopeptid B Vaccaria) mogu imati efekte protiv raka prostate tako što inhibiraju aktivnost AR ili blokiraju puteve povezane s AR [54–56]. Ovo ukazuje na dvosmjernu regulaciju AR puteva u kontekstu raka prostate. Klinički, za pacijente sa LOH s anamnezom raka prostate ili abnormalnim antigenom specifičnim za prostatu (PSA), biljke sa AR agonističkim efektima treba izbjegavati koliko god je to moguće; Bilje/formule koje inhibiraju AR mogu biti sigurnije. Takođe se preporučuje strogi nadzor, uključujući redovno testiranje PSA i digitalni rektalni pregled. Sve u svemu, TCM-ova višeputna, višeciljna modulacija AR ekspresije i funkcije može podržati njegove holističke regulatorne prednosti u reproduktivnim, neuroendokrinim, metaboličkim i motornim sistemima.

 

4. "Tretiranje manifestacija": ublažavanje osnovnih LOH simptoma

4.1 Poboljšanje seksualnih i reproduktivnih simptoma

Seksualni i reproduktivni simptomi najčešće su manifestacije LOH, uključujući smanjen libido, erektilnu disfunkciju (ED) i smanjen kvalitet sjemena. TCM smatra da bubrezi čuvaju suštinu i upravljaju reprodukcijom, dok jetra upravlja disperzijom i "kontroliše tetive", direktno utječući na erektilnu funkciju. Stoga se biljke koje toniziraju bubrege i umiruju jetru često se klinički koriste [57–59]. Za poboljšanje ED, u poređenju sa samim TST, kombinacija TST-a sa Jiarong tabletama (佳蓉片), koje obnavljaju bubrežnu esenciju, može smanjiti rezultate simptoma starenja muškaraca (AMS), povećati TT u serumu i poboljšati rezultat Međunarodnog indeksa erektilne funkcije-5 (IIEF-5) [1-5]. Druga klinička studija je pokazala da je kod pacijenata sa LOH sa ED, u poređenju sa samim tadalafilom, kombinacija tadalafila sa Xiongcan Yishen Formulom značajno povećala IIEF-5, TT i FT dok je snizila AMS [60]. Mehanističke studije sugeriraju da icariin, aktivni sastojak biljaka koje toniziraju bubrege, poboljšava erektilnu funkciju kod spontano hipertenzivnih pacova povećanjem regulacije Nrf2, HO‑1, DDAH i PPAR‑ u kavernoznom tijelu, inhibiranjem ADMA i povećanjem omjera P-NO1S [P‑6].

Što se tiče kvaliteta sjemena i spermatogeneze, potvrđeno je da pilula Wuzi Yanzong i pilula Jinkui Shenqi (金匮肾气丸) promoviraju oporavak spermatogeneze [62]. Ekstrakt šafrana značajno poboljšava pad kvaliteta sperme kod LOH miševa izazvanih D-galaktozom [19]. Nekoliko monomera koji toniziraju bubrege (ikariin, akteozid, ginsenozid Rg1) ne samo da obnavljaju serumski testosteron kod pacova LOH modela, već i poboljšavaju lezije sjemenih tubula i povećavaju spermatogene stanice i broj spermatozoida [38]. Zaštitni mehanizmi uključuju: vodeni ekstrakt odCistancheaktivira antioksidativne puteve posredovane Nrf2 kako bi obnovio antioksidativni kapacitet i povećao koncentraciju i pokretljivost sperme uz smanjenje stope deformiteta u modelima ozljede testisa izazvanih ciklofosfamidom [63]; Yishen Zhongzi Formula (益肾种子方) smanjuje ROS i MDA, povećava SOD i CAT, i inhibira OS-posredovanu regulaciju kaspaze‑3 kako bi se poboljšala povreda testisa/epididima i obnovio integritet spermatogene [64]; icariin poboljšava antioksidativni status, smanjuje aktivnost NOS i nivoe NO, ublažava apoptozu i popravlja funkciju testisa radi zaštite spermatogeneze [65].

4.2 Poboljšanje fizičkih performansi i metaboličkih simptoma

LOH obično karakterizira smanjenu energiju, smanjenu snagu mišića, povećanu tjelesnu masnoću i poremećeni metabolizam glukoze/lipida. TCM pripisuje ove simptome "nedostatku bubrežne esencije". Bubreg upravlja kostima i stvara srž; nedostatak dovodi do nedovoljnog "mora srži" i slabe ishrane tetiva i kostiju, što rezultira umorom i slabošću. Opadanje janga bubrega ne uspijeva zagrijati i transformirati slezinu, što dovodi do nakupljanja vlažne sluzi i gojaznosti i metaboličkih poremećaja. Kliničke studije pokazuju da biljne intervencije prilagođene različitim sindromima mogu poboljšati fizičke i metaboličke simptome. Kod pacijenata sa LOH sa kombinovanim obrascem nedostatka yin-yang-a, Erxian decoction (2仙汤) značajno je smanjio rezultate fizičkih/vaskularnih simptoma unutar PADAM skale simptoma [17]. Druga studija je otkrila da Shibao decoction (十宝汤) značajno povećava indekse mase cijelog tijela i apendikularnih skeletnih mišića i smanjuje rezistenciju na inzulin kod pacijenata sa LOH s nedostatkom bubrežne esencije [16].

4.3 Poboljšanje mentalnih i psiholoških simptoma

Među muškim poremećajima, pacijenti sa LOH su skloni anksioznosti i depresiji [66]. Sistematski pregled je sugerirao da je TCM superiorniji od zapadne medicine (testosteron undekanoat) u poboljšanju mentalnih/psiholoških rezultata [7]. Zhang Qi et al. [67] su predložili da je LOH s depresijom usko povezan s disfunkcijom "bubrega-jetre-Tiangui" osa: nedostatak bubrega sa osiromašenom esencijom i opadanjemTianguidovodi do nedovoljne ishrane duha kao inicijalnog faktora; poremećena disperzija jetre iTianguidisregulacija sa stagnacijom qi-ja jetre pokreće progresiju. Oni zagovaraju toniziranje bubrega i nadoknadu esencije, umirivanje jetre i ublažavanje stezanja, te regulacijuTiangui. Klinički, Erxian decoction značajno je smanjio mentalne/psihološke simptome u PADAM rezultatima nakon tretmana [17], što odražava pozitivnu ulogu pristupa koji tonificira bubrege i umiruje jetru.

 

5. "Regulacija tijela": regulacija metabolizma glukoze i lipida kako bi se spriječile bolesti

LOH je usko povezan s metaboličkim poremećajima kao što su gojaznost, hiperlipidemija i hiperglikemija, a to dvoje se često isprepliću i formiraju začarani krug [68–70]. Ovo ne samo da dodatno potiskuje testosteron, već može inducirati i pogoršati simptome LOH, promicati progresiju bolesti i utjecati na ishod liječenja [71–72]. TCM pripisuje abnormalni metabolizam glukoze/lipida disfunkciji jetre, slezene, bubrega i drugih iznutrica [73–76]. Stoga, kliničke intervencije putem metoda umirivanja jetre, jačanja slezene i tonificiranja bubrega mogu regulirati metabolizam glukoze/lipida i tjelesnu težinu, postižući dvostruke ciljeve: sprječavanje pojave LOH i smanjenje recidiva ("liječenje bolesti prije nego što se pojavi" i "promicanje oporavka lapsa").

 

Tabela 1. Osnovni mehanizmi i prateći dokazi za kineske biljne formule, biljne parove i aktivne sastojke u liječenju LOH

Skraćenice:LOH, kasni hipogonadizam; OS, oksidativni stres; HPG osovina, osovina hipotalamus-hipofiza-gonada; ROS, reaktivne vrste kiseonika; MDA, malondialdehid; SOD, superoksid dismutaza; CAT, katalaza; GSH, glutation; GPx4, glutation peroksidaza 4; AR, androgeni receptor.

(A) "Podrška pravednicima" (obnavljanje homeostaze mikrookruženja testisa)

Nivo akcije	Put / cilj	TCM terapijska strategija	Oblik doziranja, doza i trajanje (kako je navedeno)	Ključni efekti	Reprezentativna formula / aktivni sastojak	Vrsta dokaza	Ref
Vratiti redoks homeostazu	Antioksidativna odbrana (GPx4, GSH, SOD, CAT), ROS/MDA	Tonify illegibles syndromeitemilegible syndrome itemilegiblesyndromeitem	Formula Xiongcan Yishen(雄蚕益肾方) 10,4, 20,8, 41,6 g/kg; 1×/dan;28 days	↑ GPx4, GSH, SOD, CAT aktivnost; ↓ ROS, MDA; obnavljanje redoks ravnoteže; pojačan antioksidativni kapacitet	Formula Xiongcan Yishen	Eksperiment na životinjama	[22–23]
Vratiti redoks homeostazu	PI3K–Akt–Nrf2 signalizacija	-	Ekstrakt šafrana10,20 mg/kg; 1×/dan;30 days	Aktivacija PI3K–Akt–Nrf2 puta; poboljšana oksidativna ozljeda; ↑ Oporavak testosterona (T) (implicirano ciljem studije)	Ekstrakt šafrana	Eksperimenti na životinjama + ćelijama	[19]
Vratite stabilnost ćelijskog ciklusa	Markeri starenja/upale (IL‑1, IL‑6, IL‑8)	-	Ginsenoside Rg1(intraperitonealno) 40 mg/kg; 1×/dan;26 days	↓ ekspresija gena IL‑1/IL‑6/IL‑8; smanjene starenje Leydigovih ćelija (anti-senescencija)	Ginsenoside Rg1	Eksperimenti na životinjama + ćelijama	[26]
Vratite stabilnost ćelijskog ciklusa	HSP90/p38/NF‑κB put	-	Shanyao–Huangjing biljni par(山药–黄精) (grupa 1: 2,5 g/kg Shanyao dekocija + 2.5 g/kg Huangjing dekocija; grupa 2: 5 g/kg Shanyao + 2.5 g/kg Huangjing; grupa 3: 2,5 g/kg Shanyao g/kg Huangj}); 1×/dan;21 days	Regulisani HSP90/p38/NF‑κB; poboljšana apoptoza u testisima štakora (anti-apoptoza)	Shanyao–Huangjing biljni par	Eksperiment na životinjama	[27]
Vratiti homeostazu autofagije	PINK1/Parkin-posredovana mitofagija	-	Formula Xiongcan Yishen10,4, 20,8, 41,6 g/kg; 1×/dan;28 days	↑ PINK1 i Parkin nivoi proteina; obnavljanje mitofagije/autofagije Leydig-ćelije	Formula Xiongcan Yishen	Eksperiment na životinjama	[29]
Vratiti homeostazu autofagije	AMPK–mTOR put	Tonizira bubrege i nadoknađuje esenciju	Heshouwu Decoction(何首乌饮) 6,13 g/kg; 2×/dan; postupno doziranje;90 days	Aktivirani put AMPK–mTOR; poboljšani kapacitet autofagije Leydig-ćelije	Heshouwu Decoction	Eksperiment sa ćelijama	[30]
Vratiti homeostazu autofagije	Beclin‑1; LC3‑II/I	Toniziraju bubrege	Yijing Capsule(养精胶囊) 0,315, 0,63, 1,26 g/kg; 1×/dan;28 days	↑ Beclin‑1 i LC3‑II/I; promovira formiranje autofagosoma; povećan kapacitet sinteze testosterona (putem regulacije autofagije)	Yijing Capsule	Eksperiment na životinjama	[31]
Vratite homeostazu cirkadijalnog ritma	Geni sata BMAL1, NR1D1, PER2, CRY1	-	Formula Xiongcan Yishen10,4, 20,8, 41,6 g/kg;2×/dan; 28 days	↑ mRNA i protein BMAL1/NR1D1/PER2/CRY1; obnovljen cirkadijalni ritam testisa; poboljšana disfunkcija steroidogeneze povezana s poremećajem ritma	Formula Xiongcan Yishen	Eksperiment na životinjama	[34]

---

(B) "Tretiranje korijena" (vraćanje endogene sinteze testosterona i regulacije uzvodno)

Nivo akcije	Put / cilj	TCM terapijska strategija	Oblik doziranja, doza i trajanje (kako je navedeno)	Ključni efekti	Reprezentativna formula / aktivni sastojak	Vrsta dokaza	Ref
Modulirajte HPG os	Serum LH, FSH (i poboljšanje kliničkog statusa)	Toniziraju jetru i bubrege; nadoknaditi nedostatak	Modificirani Shibao decoction(加味十宝汤) 1 doza/dan, uzima se ujutro i uveče;12 nedelja	↑ LH, FSH (i kliničko stanje poboljšano)	Modificirani Shibao decoction	Jednocentrično, randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje	[35]
Modulirajte HPG os	Serum LH, FSH, TT	Toniziraju bubrege i smiruju jetru	Formula koja tonificira bubrege i umiruje jetru1 doza/dan, uzima se ujutro i uveče;3 mjeseca	↓ LH, FSH; ↑ TT	Formula za toniranje bubrega i jetru (复方/汤剂)	Jednocentrično, randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje	[14,36–38] (kao što je prikazano u tabeli)
Modulirajte HPG os	Serum LH, FSH, testosteron	Tonizira bubreg i drugo, nečitko i drugo, nečitko i drugo, nečitko	Ikariin + akteozid + ginsenozid Rg1svaki 200 mg/kg; 1×/dan;60 days	↓ LH, FSH; ↑ testosteron	Icariin; Acteoside; Ginsenoside Rg1	Eksperiment na životinjama	[38]
Povećajte biosintezu testosterona	StAR, TSPO, SF‑1, CYP11A1, HSD3B7, HSD17B4	Toniziraju bubrege i smiruju jetru	Formula Xiongcan Yishen10,4, 20,8, 41,6 g/kg;2×/dan; 28 days	↑ StAR/TSPO/SF‑1/CYP11A1/HSD3B7/HSD17B4; ↑ testosteron	Formula Xiongcan Yishen	Eksperiment na životinjama	[34,41]
Povećajte biosintezu testosterona	StAR, 3 -HSD, P450scc (CYP11A1)	-	Ginsenoside Rg1(intraperitonealno) 40 mg/kg; 1×/dan;26 days	↑ StAR, 3 ‑HSD, P450scc (gen/protein); smanjene starenje Leydigovih ćelija	Ginsenoside Rg1	Eksperimenti na životinjama + ćelijama	[26]

Kliničke studije pokazuju da su nakon 6 mjeseci liječenja pilulom Wuzi Yanzong u kombinaciji s testosteron undekanoatom kod pacijenata sa LOH sa dijabetesom tipa 2, BMI, obim struka, glukoza u krvi natašte, 2-satna postprandijalna glukoza, HbA1c, indeks inzulinske rezistencije, ukupni kolesterol, LDL-C, triglicer, LDL‑i značajno poboljšani. u poređenju sa početnom linijom i u poređenju sa grupom koja je uzimala samo testosteron [39]. Druga klinička studija je pokazala da formula za toniziranje bubrega i jačanje slezene efikasno reguliše metabolizam lipida, poboljšava insulinsku rezistenciju i snižava nivo glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa dislipidemijom obrasca slezena-bubreg [77]. Ovi nalazi upućuju na to da, na osnovu TST-a, biljna intervencija diferencirana na sindrom može poboljšati metaboličke poremećaje i na taj način poboljšati ukupnu efikasnost kod pacijenata sa LOH s metaboličkim sindromom.

Mehanički, metoda jačanja slezene, smirivanja jetre i rješavanja zamućenja može poboljšati poremećaje glukoze/lipida i inzulinsku rezistenciju kod pacova modela dijabetesa tipa 2 povećanjem jetrenih IRS-1 i GLUT-4 proteina [78]. Zishen Qinggan Formula (滋肾清肝方) može smanjiti sintezu lipida inhibiranjem sintaze masnih kiselina i regulisati NF-κB signalizaciju radi poboljšanja metabolizma glukoze/lipida [79]. Astragalus polisaharidi mogu smanjiti taloženje lipida u jetri i sniziti glukozu u krvi inhibiranjem Wnt1 puta kod dijabetičkih štakora [80]. Ovi molekularni nalazi pružaju naučno obrazloženje za integrisano kinesko-zapadno upravljanje LOH.

 

6. Zaključci i perspektive

TCM tretman LOH karakterizira višestruko djelovanje i djelovanje na više nivoa. Nakon biljne intervencije, štakori LOH modela pokazuju sveobuhvatna poboljšanja u intersticijumu testisa, broju spermatozoida, ozljedi mitohondrija i histološkim i ultrastrukturnim promjenama [81–82]. Mrežna farmakologija sugerira da Jiarong tablete mogu liječiti LOH ciljanjem na testosteronske biosintetske enzime u Leydigovim stanicama, oksidativni stres, apoptozu i druge puteve [20]. Slično, ekstrakt šafrana pomaže u obnavljanju redoks homeostaze, a istovremeno inhibira apoptozu [19]. Ovi nalazi ukazuju na to da TCM može postići holističku intervenciju kroz sinergijske strategije "podržavanja pravednika", "liječenja korijena" i "liječenja manifestacija". S obzirom na blisku patološku vezu između metaboličkog sindroma i LOH, TCM-ova regulacija metabolizma glukoze/lipida daje dvostruke prednosti "liječenju bolesti prije nego što se pojavi" i "promicanju oporavka i prevenciji relapsa", dodatno proširujući njenu kliničku vrijednost. Buduća klinička praksa trebala bi naglasiti upravljanje komorbiditetom LOH i metaboličkim bolestima, posebno u visokorizičnim populacijama kao što su pretilost i metabolički sindrom, te znanstveno procijeniti kliničke prednosti. Istraživanje optimalnog vremena za intervenciju zasnovano na preventivnim principima TCM je takođe praktično značajno.

U smislu terapijske konotacije, "podrška pravednicima", "liječenje korijena" i "liječenje manifestacija" čine organsku cjelinu. „Podrška pravednima“ fokusira se na obnovu mikrookruženja testisa vraćanjem redoks ravnoteže, homeostaze ćelijskog ciklusa, autofagije i cirkadijalnih ritmova, čime se obezbjeđuje unutrašnji 保障 i postavlja temelj za „liječenje korijena“ i „liječenje manifestacija“. "Liječenje korijena" naglašava vraćanje biosinteze testosterona i fiziološke učinkovitosti toniziranjem bubrega i umirujućim jetru da regulišeTiangui, obnavlja homeostazu HPG ose, poboljšava steroidogenezu i poboljšava funkcionalni status AR kako bi se povećala efikasnost iskorištavanja testosterona. "Liječenje manifestacija" fokusira se na ublažavanje osnovnih simptoma - poboljšanje seksualne funkcije, fizičkog kapaciteta i raspoloženja može poboljšati pridržavanje i optimizirati metaboličke povratne informacije, čime se jača "korijenska" osnova. Konačno, regulacijom sistemskih stanja kao što je metabolizam glukoze/lipida, TCM pomaže u smanjenju pojave LOH i rizika od recidiva. Trenutni obilni pretklinički dokazi i ograničena klinička ispitivanja pružaju preliminarnu podršku za "podržavanje pravednika", "liječenje korijena", "liječenje manifestacija" i "regulaciju tijela" i nude reference za propisivanje na bazi sindroma. Konkretno, za kombinovane obrasce nedostatka yin-yanga, Erxian decoction, Jiarong tablete ili biljke kao što suEpimedium, Cistanche, iPolygonatummogu biti odabrani; za obrasce nedostatka esencije bubrega, Shibao decoction, Wuzi Yanzong pilula, Heshouwu decoction, Zuogui Wan ili biljke kao što suDioscorea, Polygonatum, i pripremljenoRehmanniamože se koristiti; za nedostatak bubrega sa obrascima ograničenja jetre, mogu se uzeti u obzir Xiongcan Yishen Formula, Shugan Yiyang kapsule (疏肝益阳胶囊) ili biljke kao što su goji bobice, bijeli božur i tribulus. Ipak, snaga kliničkih dokaza ostaje ograničena – veličine uzorka su često male, studije su uglavnom jednocentrične, a populacije su često složene (LOH sa komorbiditetima), što otežava precizno procjenu pravog efekta. Buduća ispitivanja bi trebala usvojiti rigorozne dizajne s velikim uzorcima, multicentrične, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane metode kako bi se razjasnila nezavisna efikasnost i sigurnost.

Iako postoji zabrinutost oko štetnih efekata TST-a, ne treba zanemariti sigurnost kliničkih primjena na bazi biljaka. Biljna toksičnost je često povezana s nepravilnim doziranjem, nestandardnim metodama dekokcije, nerazumnom upotrebom i nejasnim mehanizmima [83]. Stoga bi klinička praksa LOH trebala naglasiti preciznu diferencijaciju sindroma, standardizirati metode doziranja i pripreme, te racionalno kombinirati ljekovito bilje kako bi se smanjili sigurnosni rizici. Postojeći dokazi ukazuju na to da neprikladna upotreba određenih biljaka kao nprEvodia, Polygonum multiflorum(He Shou Wu),Bupleurum(Chai Hu) iToosendan(Chuan Lian Zi) može povećati rizik od ozljede jetre uzrokovane lijekovima u osjetljivim populacijama (npr. kod onih sa jetrenom/bubrežnom insuficijencijom) [84–85]. Za pacijente sa abnormalnim nivoima PSA ili karcinomom prostate, potreban je dodatni oprez sa AR-agonističkim biljem kao što jeEpimedium, Codonopsis, iCistanche. Sveobuhvatna početna procjena – uključujući funkciju jetre i bubrega i PSA – je stoga posebno važna.

Ukratko, vodeći se osnovnom patogenezom "deficijencije bubrega sa ograničenjem jetre i preranog iscrpljenostiTiangui"holistička regulatorna uloga TCM-a u LOH-u ostvaruje se kroz sinergističke intervencije u četiri dimenzije-"podržavanje pravednika-liječenje korijena-liječenje manifestacija-regulacija tijela"-formiranje terapijske mreže na više nivoa i punog kursa. ćelijsku homeostazu i poboljšanje autofagije na osnovu toga, regulišu funkciju HPG ose i obnavljaju ekspresiju testosteron-biosintetskih enzima i moduliraju aktivnost AR putem višestrukih mehanizama za poboljšanje upotrebe androgena i fiziološkog učinka "liječenje korijena i manifestacija" i "podržavanje pravednika uz otklanjanje patogenih faktora Konačno, intervenirajući u sistemskim stanjima kao što je metabolizam glukoze/lipida, TCM olakšava oporavak i sprječava relapse, utjelovljujući suštinu holističke regulacije i preventivne medicine, i naglašavajući njegove karakteristične prednosti u kliničkoj primjeni TCM-a".

 

 

 

Reference

 

[1] 中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会. 男性迟发性性腺功能减退症的诊疗指南[J]. 中华医学杂志, 2025, 105 (9):650-660.
[2] 男性迟发性性腺功能减退症中西医结合诊疗与健康管理专家共识[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (10):942-952.
[3] Liu YJ, Shen XB, Yu N, et al. Prevalencija kasnog hipogonadizma među sredovečnim i starijim muškarcima u Kini: rezultati nacionalnog istraživanja[J]. Asian J Androl, 2021, 23 (2):170-177.
[4] Santos MRD, Bhasin S. Prednosti i rizici liječenja testosteronom kod muškaraca sa opadanjem testosterona usljed starenja [J]. Annu Rev Med, 2021, 72:75-91.
[5] Snyder P. Liječenje hipogonadizma sa kasnim početkom testosteronom – koristi i rizici[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2022, 23 (6):1151-1157.
[6] Miranda EP, Torres LO. Hipogonadizam sa kasnim početkom: sigurnost prostate[J]. Andrology, 2020, 8 (6):1606-1613.
[7] 司红梅, 于旭东, 商建伟, 等. 中医药治疗迟发性性腺功能减退症的系统评价与Meta分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, 27 (3):191-197.
[8] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 从"日癸-肝肾"论治男性迟发性性腺功能减退症[J]. 湖南中医药大学学报, 2023, 43 (2):354-358.
[9] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 基于"日癸失于时序"论治男性迟发性性腺功能减退症[J]. 北京中医药大学学报, 2024, 47 (11):1501-1505.
[10] 赵志伟, 李玉坤, 刘大胜, 等. 中医"9法5径"临证法则治疗男性迟发性性腺功能减退症思路探析[J]. 中国性科学, 2025, 34 (9):77-82.
[11] 苏亮, 曹䶮, 朱健, 等. 从男性迟发性性腺功能减退症探析男性"日癸"内涵[J]. 中国中医基础医学杂志, 2022, 28 (11):1791-1793.
[12] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 男性迟发性性腺功能减退临床辨治思路及预防调护策略[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (8):757-760.
[13] Zhang H, Deng S, Liu L, et al. Klinička efikasnost kineske tradicionalne biljne medicine (Fufang Xuanju kapsula) kod muškaraca s kasno nastalim hipogonadizmom sa seksualnom disfunkcijom[J]. Medicine (Baltimore), 2025, 104 (1): e41160.
[14] 姚哲敏, 黄双双, 单云峰. 复方玄驹胶囊治疗男性迟发性性腺功能减退临床研究[J]. 新中医, 2023, 55 (15):105-109.
[15] 吴猛, 郝宝金, 梁威宁, 等. 佳蓉片联合十一酸睾酮胶丸治疗迟发性性腺功能减退症的多中心临床疗效观察[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (4):346-350.
[16] 陈少康, 单意, 史振滏, 等. 十宝汤治疗肾精亏虚型迟发性性腺功能减退的临床研究[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (7):630-636.
[17] 张奇峰, 张焱, 丁毅. 2仙汤治疗肾阴阳2虚型男性迟发性性腺功能减退症临床研究[J]. 南京中医药大学学报, 2018, 34 (3):269-272.
[18] 袁书凝, 韦妮妮, 杨晓玉, 等. 睾丸氧化应激与男性迟发性性腺功能减退症[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2025, 44 (4):311-315.
[19] Liu H, Guo Z, Zang Z, et al. Ekstrakt šafrana ublažava kasni hipogonadizam izazvan D-gal aktiviranjem signalnog puta PI3K-Akt-Nrf2[J]. J Ethnopharmacol, 2025, 340:119273.
[20] 胡瑞, 吴悔, 李波男, 等. 基于网络药理学方法探讨佳蓉片治疗男性迟发性性腺功能减退症的可能机制[J]. 中华男科学杂志, 2022, 28 (10):915-925.
[21] 吴冰燕, 曹原, 刘思丽, 等. 氧化应激对公鸡睾丸组织结构及睾酮合成相关基因表达的影响[J]. 农业生物技术学报, 2024, 32 (3):605-616.
[22] 唐雪, 李波男, 周海亮, 等. 雄蚕益肾方对迟发性性腺功能减退症大鼠睾丸组织形态学改变及抗氧化作用研究[J]. 湖南中医药大学学报, 2020, 40 (8):951-956.
[23] 彭阿建, 宁港, 吴悔, 等. 雄蚕益肾方对小鼠睾丸间质细胞氧化应激损伤后铁死亡的影响[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (7):640-647.
[24] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. Nrf2 对睾丸微环境的影响及其在男性疾病中的研究进展(英文)[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2023, 32 (7):513-526.
[25] 毕佳杰, 马婧, 李波, 等. 百合育子方对少弱精子症大鼠睾丸锌稳态,CFTR 和 Keap1/Nrf2/HO-1 信号通路影响]. 中国中西医结合杂志, 2024, 44 (2):193-201.
[26] 向叶舟, 汪子铃, 肖含先之, 等. 人参皂苷Rg1拮抗D-半乳糖致睾丸间质细胞雄激素分泌障碍的机制研究[J]. 中国细胞生物学学报, 2021, 43 (7):1437-1445.
[27] 王成立, 王子晗, 刘嘉. 山药-黄精药对通过调控 HSP90/p38/NF-κB 改善大鼠少弱精子症[J]. 药物评价研究, 2025, 48 (11):3073-3087.
[28] 李维仁, 侯垒, 崔功静, 等. 老年大鼠睾丸间质细胞自噬的变化[J]. 中国男科学杂志, 2013, 27 (7):3-7,12.
[29] 周兴, 唐雪, 吴霞, 等. 雄蚕益肾方通过 PINK1/Parkin 通路介导 LOH 大鼠睾丸间质细胞线粒体自噬研究[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (12):1129-1134.
[30] 李朝英, 李思睿, 张伟, 等. 补肾中药通过 AMPK-mTOR 通路提高肾精亏虚大鼠睾丸间质细胞自噬能力[J]. 河北大学学报(自然科学版), 2024, 44 (6):633-642.
[31] 金亦涵, 邢栋, 孙大林, 等. 养精胶囊通过调节自噬提高睾丸间质细胞睾酮合成功能的研究[J]. 中国男科学杂志, 2023, 37 (6):39-43,77.
[32] 高磊, 洪金, 张丽萍, 等. 生物钟基因调控牦牛睾酮分泌的机制研究[J]. 西北农林科技大学学报(自然科学版), 2023, 51 (3):9-18,28.
[33] 丁赫, 郭乐薇, 徐高青, 等. BMAL1 对小鼠睾丸间质细胞凋亡的影响[J]. 中国畜牧杂志, 2019, 55 (6):63-67.
[34] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 雄蚕益肾方对雄性迟发性性腺功能减退大鼠睾丸组织生物钟基因表达的影响[J]. 中华男科学杂志, 2023, 29 (1):76-82.
[35] 单意, 陈少康, 史振滏, 等. 加味十宝汤对肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者血清性激素水平的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2025, 31 (1):227-233.
[36] 刘志东, 温庆辉, 缪海婷. 补肾疏肝法治疗男性迟发性性腺功能减退症的疗效及对 IGF-1,INSL3 的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2024, 33 (3):361-364.
[37] 王孙亚, 李望辉, 宾东华, 等. 雄蚕益肾方联合小剂量睾酮补充治疗男性迟发性性腺功能减退症临床观察[J]. 湖南中医药大学学报, 2018, 38 (8):903-907.
[38] 贾波, 尹漾阳, 姚俊波, 等. 中药单体对迟发性性腺功能减退模型大鼠的疗效与作用机制研究[J]. 中国性科学, 2025, 34 (01):129-133.
[39] 曹琳, 赵晓丽, 谢绍锋, 等. 5子衍宗丸联合十一酸睾酮胶丸治疗男性 2 型糖尿病合并迟发性性腺功能减退症 42 例[J]. 西部中医药, 2019, 32 (12):73-76.
[40] 李维仁, 韩勃萱, 刘涛, 等. 老年人睾丸间质细胞结构及 Star 和 P450scc 蛋白表达的变化[J]. 北京大学学报(医学版), 2011, 43 (4):505-508.
[41] 周兴, 李波男, 周海亮, 等. 雄蚕益肾方对LOH大鼠Leydig细胞胆固醇转运蛋白,睾酮合成酶和SF-1表达的影响[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (3):258-264.
[42] 牛晓振, 郑军华, 耿江, 等. 男性更年期综合征患者性腺轴功能变化及其与代谢综合征的关系的动物性实验研究[J]. 临床与病理杂志, 2015, 35 (4):603-608.
[43] He M, Wang L, Chen Y, et al. Učinak pilule Wuziyanzong na nivoe polnih hormona i ekspresiju nuklearnog antigena Ki-67 i androgenog receptora u testisima mladih pacova[J]. J Tradit Chin Med, 2016, 36 (6):743-748.
[44] Choi SW, Jeon SH, Kwon EB, et al. Učinak korejske biljne formule (modificirani Ojayeonjonghwan) na ekspresiju androgenih receptora u modelu hipogonadizma kasnog početka [J]. World J Mens Health, 2019, 37 (1):105-112.
[45] 刘晓柳, 李光千, 赵小明. 雄性大鼠下丘脑雄激素受体蛋白及其 mRNA 表达的探讨[J]. 神经解剖学杂志, 2003, (4):423-426.
[46] 田硕, 白明, 苗明3. 杜仲叶总黄酮对围绝经期大鼠模型的影响[J]. 中华中医药杂志, 2018, 33 (12):5386-5391.
[47] 吴岩橙, 滕凤猛, 卢阳, 等. 基于网络药理学和分子对接技术对优精种子汤治疗少弱精子症的作用靶点及分子机制研究[J]. 中国临床研究, 2025, 38 (3):445-451.
[48] ​​Bao B, Yang Z, Deng S, et al. Zuogui Wan poboljšava spermatogenezu GC1-spg ćelija kroz modulaciju puteva povezanih sa AR[J]. Andrologia, 2022, 54 (6): e14407.
[49] 常岑, 金晔华, 张超超, 等. 基于雄激素-雄激素受体通路探析补肾健脾方改善骨骼肌萎缩的机制[J]. 时珍国医国药, 2018, 29 (12):2907-2909.
[50] 陈玉慧, 李学伟, 马继登. 睾酮及其受体对心血管发育和功能的影响[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2021, 37 (11):1423-1431.
[51] 邹和德, 陈文康, 赵家有. 男性雄激素影响血管内皮细胞机制的研究进展[J]. 中国现代医学杂志, 2024, 34 (7):55-59.
[52] 刘晓柳, 吴秀卿, 李光千, 等. 中老年雄性大鼠心内神经节雄激素受体及其 mRNA 的表达变化[J]. 神经解剖学杂志, 2006, (1):85-88.
[53] Zhang Z, Ip S, Cho WC, et al. Procjena efekata androgenih kineskih biljnih lijekova na androgene receptore i rast tumora u eksperimentalnim modelima raka prostate [J]. J Ethnopharmacol, 2020, 260:113058.
[54] 吴丽通, 洪志明, 袁金筠, 等. 3棱-莪术药对通过相须配伍协同调控 AR/FOX信号轴及肿瘤相关巨噬细胞 M2 极化增强抗前列腺癌作用研究[J]. 中国中药杂志, 2026, 51 (3):799-810.
[55] 戴新军, 龙衍, 邹博, 等. 基于 AR/mTOR 信号通路探讨西黄丸对前列腺癌 LNCaP 细胞增殖,凋亡影响的实验砠]. 中国中药杂志, 2023, 48 (15):4147-4155.
[56] 牟睿宇, 廖洋, 贾春鑫, 等. 王不留行环肽 B 逆转前列腺癌 C4-2 细胞激素非依赖性生长及作用机制[J]. 中草药, 2024, 55 (17):5898-5904.
[57] 李波男, 周青, 何清湖, 等. 基于数据挖掘探讨谭新华治疗勃起功能障碍用药规律[J]. 中国中医药信息杂志, 2023, 30 (8):23-28.
[58] 王耀武, 周馨, 朱智, 等. 基于数据挖掘探讨中医药治疗勃起功能障碍的临床运用现况及规律[J]. 中国性科学, 2023, 32 (1):5-10.
[59] 王彪, 林群芳, 杨扬, 等. 谭新华运用子类中药治疗男性不育症经验[J]. 上海中医药杂志, 2024, 58 (10):48-50,62.
[60] 王孙亚, 李望辉, 周兴, 等. 雄蚕益肾方联合小剂量他达拉非治疗男性迟发性性腺功能减退症伴男性勃起功能障碍的临床研究[J]. 中国性科学, 2019, 28 (6):19-22.
[61] 杨焜木, 杨志惠, 姜睿. 淫羊藿苷上调 NRF2 改善 SHR 大鼠勃起功能[J]. 中华男科学杂志, 2021, 27 (2):106-113.
[62] 张树成, 贺斌, 王尚明, 等. 5子衍宗丸和金匮肾气丸对动物生精功能影响的比较研究[J]. 中国计划生育学杂志, 2009, 17 (7):401-404.
[63] 夏伦斌, 蒋平, 何燕飞, 等. 肉苁蓉水提物对环磷酰胺致小鼠睾丸损伤的保护作用及其机制初探[J]. 中华男科学杂志, 2022, 28 (9):771-778.
[64] 韩强, 曾银, 王任远, 等. 基于氧化及 Caspase-3 凋亡探讨益肾种子方防治大鼠睾丸损伤机制研究[J]. 中国中西医结合杂志, 2023, 43 (9):1095-1099.
[65] 吴瑶, 时姗姗, 柳海燕, 等. 淫羊藿苷改善白消安联合环磷酰胺诱导的雄性小鼠生殖功能损伤的作用研究[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (1):25-33.
[66] 袁亦铭, 方冬, 张志超, 等. 男科门诊常见疾病患者抑郁焦虑患病特点的单中心大样本调查研究[J]. 临床泌尿外科杂志, 2016, 31 (4):303-307.
[67] 张琪, 曹得中, 罗成龙, 等. 基于"肾肝-日癸"论治男性迟发性性腺功能减退症合并抑郁症[J]. 北京中医药, 2025, 44 (9):1173-1176.
[68] 黄崇兵, 王思宏, 倪孝兵, 等. 老年男性 2 型糖尿病患者血清睾酮与体重指数的相关性研究[J]. 中国处方药, 2024, 22 (6):171-173.
[69] 曹庆, 田艳霜, 明明, 等. 男性 2 型糖尿病患者腹型肥胖与性激素之间的相关性分析[J]. 大连医科大学学报, 2023, 45 (5):421-426.
[70] 白小岗, 李霞, 贾爱华, 等. 2 型糖尿病男性患者性激素水平与体重指数,糖脂代谢及胰岛素抵抗相关性分析[J]. 陕西医学杂志, 2022, 51 (9):1086-1089.
[71] 冯隽龙, 李海松, 孙松, 等. 转录组学联合网络药理学探究高血压通过cGMP/PKG信号通路诱导勃起功能障獢勃起功能障]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (9):771-781.
[72] 尹利军, 杨亚南, 林小晶, 等. 雄激素及其受体在有氧运动改善肥胖及肥胖相关疾病症状和血糖血脂中的作用[J]. 中国运动医学杂志, 2020, 39 (7):552-561.
[73] 杨瑞娟, 李晓波, 白红霞, 等. 基于"清浊相干"理论探析运枢化浊法治疗 2 型糖尿病合并高脂血症思路[J]. 江西中医药, 2025, 56 (9):13-15.
[74] 刘乃华, 林传权, 高永, 等. 脾功能本质与"从脾论治"治法方药研究的探索与展望[J]. 广州中医药大学学报, 2024, 41 (10):2608-2614.
[75] 孙贵炎, 苏嘉楠, 安继仁, 等. 基于"精不正化"理论探讨糖尿病前期的中医药干预[J]. 中华中医药学刊, 2023, 41 (4):177-179.
[76] 马艺鑫, 宁顺宇, 吕晓明, 等. 基于"肝脾相关"理论探讨疏肝健脾法调控肠道微生态防治糖脂代谢性疾病[J]. 时珍国医国药, 2020, 31 (10):2450-2452.
[77] 潘梓珊, 李东玲, 冯敏瑶, 等. 补肾健脾方治疗 2 型糖尿病合并血脂异常患者的疗效及对脂联素的影响研究[J]. 广州中医药大学学报, 2024, 41 (1):54-61.
[78] 姜玉华, 陈曦, 张冰晗, 等. 健脾疏肝消浊法对 2 型糖尿病大鼠糖脂代谢及 GLUT-4,IRS-1 表达的影响[J]. 时珍国医国药, 2025, 36 (6):1040-1044.
[79] 王景存, 田春雨, 张帆, 等. 基于转录组学探讨滋肾清肝方改善 2 型糖尿病糖,脂代谢的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2024, 30 (8):109-117.
[80] 武洁, 刘旭光, 冯晓辞, 等. 黄芪多糖调控 Wnt1 信号对糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱影响机制研究[J]. 辽宁中医药大学学报, 2024, 26 (11):43-51.
[81] 田园园, 李波男, 周海亮, 等. 佳蓉片对LOH大鼠睾丸形态结构与功能改善作用研究[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (3):237-241.
[82] 周兴, 周青, 何清湖. 雄蚕益肾方对迟发性性腺功能低下症大鼠睾丸组织病理变化与超微结构的影响[J]. 湖南中医药大学学报, 2017, 37 (6):586-590.
[83] 李娆娆, 张志杰, 王祝举, 等. 近 60 年中药毒副作用及不良反应文献分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2010, 16 (15):213-216,221.
[84] 陈洋, 董嘉皓, 李斐, 等. 吴茱萸毒性概述与思考[J]. 时珍国医国药, 2017, 28 (9):2215-2217.
[85] 吴豪 , 钟荣玲, 夏智, 等. 潜在肝毒性中药的成分研究进展 [J]. 中国中药杂志 , 2016, 41 (17):3209-3217.