Heterologna naspram homologne COVID-19 dopunske vakcinacije kod prethodnih primaoca dvije doze CoronaVac COVID-19 vakcine u Brazilu (RHH-001): faza 4, neinferiornost, jednostruko slijepa, randomizirana studija
Mar 23, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Sažetak
Uvod" Inaktivirana vakcina SARS-CoV{2}} cijelog viriona (CoronaVac, Sinovac) se široko koristi u rasporedu s dvije doze. Procijenili smo da li treća doza homologne ili različite vakcine može pojačati imunološki odgovor. Metode: RHH-001 je faza 4, maskirana, dvocentrična studija sigurnosti i imunogenosti odraslih Brazilaca (18 godina i stariji) u Sao Paulu ili Salvadoru koji su primili dvije doze CoronaVac-a 6 mjeseci ranije. treća heterologna doza je bila ili rekombinantna adenovirusna vektorska vakcina (Ad26.COV{{10}}S, Janssen), mRNA vakcina (BNT162b2, Pfizer–BioNTech) ili rekombinantna adenovirusna vektorska ChAdOx1 nCoV{ {15}} vakcina (AZD1222, AstraZeneca), u poređenju sa trećom homolognom dozom CoronaVac-a. Učesnici su nasumično raspoređeni (5:6:5:5) pomoću RedCAP kompjuterskog sistema randomizacije stratificiranog prema lokaciji, starosnoj grupi (18–6{ {97}} godina ili 61 godina i više), i dan randomizacije, sa veličinom bloka od 42. Primarni ishod je bio ne-in Feriornost anti-spike IgG antitijela 28 dana nakon dopunske doze u heterolognim pojačanim grupama u poređenju sa homolognim režimom, koristeći marginu ne-inferiornosti za geometrijski srednji omjer (heterolog naspram homolognih) od 0,67. Sekundarni ishodi uključivali su titre neutralizirajućih antitijela 28. dana, lokalne i sistemske profile reaktogenosti, nuspojave i ozbiljne nuspojave. Ova studija je registrovana kod Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, broj RBR–9nn3scw. Nalazi: Između 16. avgusta i 1. septembra 2021. 1240 učesnika nasumično je raspoređeno u jednu od četiri grupe, od kojih je 1239 vakcinisano, a 1205 je ispunjavalo uslove za uključivanje u primarnu analizu. Koncentracije antitijela su bile niske prije primjene dopunske doze sa detektivnim neutralizirajućim antitijelima od 20,4 posto (95 posto CI 12,8–30,1) kod odraslih u dobi od 18–60 godina i 8,9 posto (4,2–16· 2) kod odraslih osoba starijih od 61 godine. Od početnog stanja do 28. dana nakon dopunske vakcine, sve grupe su imale značajan porast koncentracije IgG antitijela: geometrijski porast nabora bio je 77 (95 posto CI 67–88) za Ad26.COV2-S, 152 (134 –173) za BNT162b2, 90 (77–104) za ChAdOx1 nCoV-19 i 12 (11–14) za CoronaVac. Svi heterologni režimi su imali anti-spike IgG odgovore 28. dana koji su bili superiorniji u odnosu na homologne buster odgovore: geometrijski srednji omjeri (heterologni vs homologni) bili su 6,7 (95 posto CI 5,8–7,7) za Ad26. COV2-S, 13·4 (11·6–15·3) za BNT162b2 i 7·0 (6·1–8·1) za ChAdOx1 n CoV-19. Svi heterologni režimi pojačanja izazvali su visoke koncentracije pseudovirus neutralizirajućih antitijela. 28. dana, sve grupe osim homolognog pojačanja kod starijih odraslih osoba dostigle su 100 posto seropozitivnosti: geometrijski srednji omjeri (heterologni vs homologni) bili su 8,7 (95 posto CI 5,9–12,9) za Ad26.COV{{ 114}}S vakcina, 21·5 (14·5–31·9) za BNT162b2 i 10·6 (7·2–15·6) za ChAdOx1 n CoV-19. Živa antitijela za neutralizaciju virusa također su pojačana protiv delta (B.1.617.2) i omikron varijanti (B.1.1.529). Bilo je pet ozbiljnih neželjenih događaja. Od kojih se tri smatralo da su moguće povezane sa primljenom vakcinom: jedna u grupi BNT162b2 i dva u grupi Ad26.COV2-S. Svi učesnici su se oporavili i otpušteni su kućama. Tumačenje: Koncentracije antitijela su bile niske 6 mjeseci nakon prethodne imunizacije sa dvije doze CoronaVac-a. Međutim, sve četiri vakcine primijenjene kao treća doza izazvale su značajno povećanje vezanih i neutralizirajućih antitijela, što bi moglo poboljšati zaštitu od infekcije. Heterologno pojačavanje rezultiralo je snažnijim imunološkim odgovorima od homolognog jačanja i moglo bi poboljšati zaštitu.
Cistanche dodatak za poboljšanje imuniteta
Sue Ann Costa Clemens, Lily Weckx, Ralf Clemens, Ana Verena Almeida Mendes, Alessandra Ramos Souza, Mariana BV Silveira, Suzete Nascimento Farias da Guarda, Maristela Miyamoto de Nobrega, Maria Isabel de Moraes Pinto, Isabela GS, Maria Gonza, Isabela GS Franko, Renata Navis de Avila Mendonça, Isabelle Silva Queiroz Oliveira, Bruno Solano de Freitas Souza, Mayara Fraga, Parvinder Aley, Sagida Bibi, Liberty Cantrell, Wanwisa Dejnirattisai, Xinxue Liu, Juthathip Mongkolsapaya, Piyam Rjabeton S.* , Merryn Voysey*, Andrew J Pollard* i studijski tim RHH{0}}
*Podjednako doprinijelo †Za članove studijskog tima RHH-001, pogledajte kraj rada Oksfordska grupa za vakcine, Odsjek za pedijatriju, Univerzitet u Oksfordu, Oksford, UK (SA Costa Clemens PhD, P Aley PhD, S Bibi PhD, L Cantrell MSc, X Liu PhD, T Lambe PhD, M Voysey DPhil); Institut za globalno zdravlje, Univerzitet u Sijeni, Sijena, Italija (SA Costa Clemens); Odsjek za pedijatriju, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazil (L Weckx PhD); Međunarodni institut za vakcine, Seul, Koreja (R Clemens PhD); Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, Brazil (AV Almeida Mendes PhD); Opća medicina, bolnica São Rafael, Salvador, Brazil (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda PhD, MM Franco MD, RN de Avila Mendonça MD, IS Queiroz Oliveira MD); Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador, Brazil (AV Almeida Mendes, SNF da Guarda, N Salvador medicinska sestra D, MM Franco, RN de Avila Mendonça, IS Queiroz Oliveira, BS de Freitas Souza PhD, M Fraga Pharm D); Universidade Federal de São Paulo, Sao Paulo, Brazil (A Ramos Souza PhD, MBV Silveira MD, MM de Nobrega PhD, MI de Moraes Pinto PhD, IGS Gonzalez MD); Odsjek za pedijatriju, Universidade Federal da Bahia, Salvador, Brazil (SNF da Guarda); Institut Gonçalo Moniz, Fiocruz, Salvador, Brazil (BS de Freitas Souza); Wellcome centar za humanu genetiku, Nuffield Department of Medicine, Univerzitet u Oksfordu, Oksford, UK (W Dejnirattisai PhD, J Mongkolsapaya DPhil, P Supasa PhD, GR Screaton DPhil); Kineska akademija medicinskih nauka Oxford Institute, Univerzitet u Oksfordu, Oksford, UK (GR Screaton, T Lambe); NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford, UK (M Voysey, AJ Pollard FMedSci) Prepiska sa: Prof Andrew J Pollard, Oxford Vaccine Group, Department of Pediatrics, University of Oxford, Oxford OX3 9DU, UK andrew.
Istraživanje u kontekstu
Dokazi prije ove studije Do 17. januara 2022. godine, 9,7 milijardi doza vakcina protiv COVID-19 raspoređeno je širom svijeta kako bi se smanjila teška bolest i smrt uzrokovana SARS-CoV-2. Najrasprostranjenije vakcine bile su mRNA, virusni vektor i inaktivirane vakcine, sa široko rasprostranjenim primenom dve doze u zemljama sa niskim i srednjim prihodima sa inaktiviranim vakcinama iz Sinovaca i Sinopharma. Kao rezultat slabljenja imuniteta nakon dvije doze COVID{10}} vakcina i nekih dokaza smanjene efikasnosti, mnoge zemlje sada razmatraju ponudu treće ili dopunske doze. U PubMed-u smo tražili studije na engleskom jeziku od 1. januara do 31. decembra 2021. o dodatnim dozama vakcina za pojedince koji su primili dvije osnovne doze inaktivirane vakcine, CoronaVac. Otkrili smo da je heterologno pojačavanje CoronaVac vakcinom rekombinantnog adenovirusnog tipa-5 COVID-19 proizvelo veće titre neutralizirajućih antitijela od homolognog pojačanja u randomiziranom ispitivanju u Kini. Slični nalazi su uključeni u preprint iz Tajlanda u kojem se poredi heterologno pojačavanje sa ChAdOx1 n CoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ili BBIBP-CorV (Sinopharm), 3-4 mjeseca nakon CoronaVac.
Dodatna vrijednost ove studije
Izvještavamo o sveobuhvatnoj analizi imunogenosti i sigurnosti homolognog i heterolognog pojačavanja inaktivirane vakcine CoronaVac. Pokazali smo da su prisutne niske koncentracije antitijela 6 mjeseci nakon dvije doze CoronaVac-a i uglavnom neotkrivena neutralizirajuća antitijela. Treća doza CoronaVac-a pojačava ove odgovore i pojačava je jača s dvije različite testirane virusne vektorske vakcine; najveće koncentracije antitijela su uočene nakon povećanja mRNA. Također smo pokazali da heterologno pojačavanje povećava titre neutralizacije živih virusa u odnosu na delta i omikronske varijante.
Implikacije svih raspoloživih dokaza
Heterologno pojačavanje inaktivirane vakcine, CoronaVac, rezultira snažnijim imunološkim odgovorima od homolognog pojačanja i može poboljšati zaštitu.
desertliving cistanche
Uvod
Inaktivirana vakcina SARS-CoV{2}} (CoronaVac; Sinovac Life Sciences, Kina i Instituto Butantan, Brazil) naširoko se koristi u velikim programima vakcinacije u mnogim zemljama.
U fazi 3 randomiziranih ispitivanja, dvije doze CoronaVac-a pokazale su različite nivoe kratkoročne efikasnosti protiv simptomatskog COVID-19 (<6 months="" since="" vaccination),="" with="" efficacy="" and="" effectiveness="" estimates="" of="" 83·5%="" in="" turkey,1="" 50·7%="" in="" brazil,2="" and="" 65·9%="" in="" chile.3="" efficacy="" against="" covid-19="" hospitalization="" was="" higher="" with="" 83·7%="" (95%="" ci="" 58·0–93·7)="" efficacy="" in="" brazil2="" and="" 87·5%="" (86·7="" to="" 88·2)="" in="" chile.3="" in="" real-world="" use,="" a="" test-negative="" case-control="" study="" in="" brazil="" showed="" 46·8%="" (38·7–53·8)="" effectiveness="" against="" symptomatic="" infection="" and="" 55·5%="" (46·5–62·9)="" effectiveness="" against="" hospital="" admission="" during="" the="" spread="" of="" the="" gamma="" (p.1)="">
Opadanje imunoloških odgovora je primijećeno nakon imunizacije vakcinama protiv COVID-19, sa smanjenom zaštitom od infekcije i određenim gubitkom zaštite od hospitalizacije i smrti, posebno kod starijih osoba. Pokazalo se da je treća doza CoronaVac-a (homologno pojačanje) imunogena.5,6 Međutim, pojačavanje heterolognom vakcinom može pružiti veći imunitet i zaštitu od varijanti koje izazivaju zabrinutost. Heterologno pojačavanje CoronaVac-a sa rekombinantnim adenovirusnim tipom-5 COVID-19 vakcinom proizvelo je veće titre neutralizirajućih antitijela od homolognog pojačanja u randomiziranom ispitivanju u Kini.7 Slični nalazi su primijećeni na Tajlandu u preprintu koji je upoređivao heterologno pojačavanje sa ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer– BioNTech) ili BBIBP-CorV (Sinopharm), 3–4 mjeseca nakon CoronaVac.8 U modelima miševa, rezultiralo je heterologno pojačavanje CoronaVac jednom od tri različite vakcine u boljim ishodima od homolognog pojačanja.9,10
U ovoj studiji uporedili smo sigurnost i imunogenost treće heterologne doze jedne od tri različite vakcine, sa homolognim pojačanjem kod odraslih u Brazilu koji su prethodno primili dvije doze CoronaVac-a.
cistanche koristi: antibakterijski
Metode
Dizajn studije i učesnici
U RHH-001 smo proveli fazu 4, randomiziranu, slijepu studiju, bezbjednost i imunogenost treće heterologne boster doze bilo rekombinantne adenovirusne vektorske ChAdOx1 nCoV-19 vakcine (AZD1222, AstraZeneca, u kombinacija sa Fiocruzom), mRNA vakcina (BNT162b2, Pfizer/BioNTech) ili rekombinantna adenovirusna vektorska vakcina (Ad26.COV2-S, Janssen), u poređenju sa trećim homolognim pojačanjem sa inaktiviranim cijelim virionom COVID-19 vakcina CoronaVac. Dvije lokacije istraživanja bile su u Brazilu (bolnica São Rafael, Salvador, i CRIE UNIFESP, São Paulo).
Učesnici su bili kvalifikovani ako su imali 18 godina ili više; primili su drugu dozu CoronaVac-a 182 dana (plus ili minus 30 dana) prije upisa; žene učesnice nisu bile trudne, porođajne ili doje; a svi učesnici su dali pismeni informirani pristanak. Kriterijumi za isključenje učesnika bili su historija laboratorijski potvrđenog COVID-19 (ili s temperaturom ili akutnom bolešću unutar 3 dana prije randomizacije); ozbiljne nuspojave povezane s vakcinom; poznati poremećaji krvarenja, neurološki poremećaji ili istorija Guillain Barréovog sindroma; osobe s autoimunim bolestima (isključujući osobe s Hashimotovim tireoiditisom, vitiligom, psorijazom, lupusnim nesuglasicama, HIV pozitivnim ili na liječenju HIV-om); osobe koje uzimaju imunosupresivne lijekove unutar 15 dana od vakcinacije; prijem drugih ispitivanih proizvoda, drugih vakcina u roku od 14 dana od upisa ili planira da primi vakcinu u roku od 28 dana od vakcinacije, monoklonalnih u roku od 9 meseci od 1. dana ili planiranih tokom studije, intravenski imunoglobulin ili druge krvne proizvode; i svako stanje koje bi moglo ometati primarne ciljeve ili predstavljati dodatni rizik za učesnike. Etičko odobrenje dao je Nacionalni komitet za etičku reviziju, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.
Randomizacija i maskiranje
Učesnici su nasumično raspoređeni da primaju jednu od četiri različite dopunske vakcine u heterolognom doziranju sa ChAdOx1 nCoV-19, BNT162b2 ili Ad26. COV2-S, ili homologno doziranje sa CoronaVac u omjeru 5:6:5:5. Kompjuterska randomizacija je sprovedena korišćenjem RedCAP-a, stratifikovanog po lokaciji, starosnoj grupi (18–60 godina ili 61 godina i više) i danu randomizacije, sa veličinom bloka od 42. Učesnici su upisani iz obe starosne grupe u jednakom broju. Odnos randomizacije je odabran da se minimizira gubitak vakcine jer su vakcine isporučene u bočicama od pet, šest ili deset doza; stoga su 42 učesnika mogla biti upisana i vakcinisana u bloku bez gubitka (prilog p 1). Učesnici su bili maskirani vakcinom koju su primili do druge posjete, 28 dana nakon vakcinacije. Uzorci krvi na imunogenost uzeti su prije vakcinacije i 28. dan nakon vakcinacije. Osoblje studije bilo je svjesno raspodjele vakcina, ali je laboratorijsko osoblje ostalo maskirano.
Procedure
CoronaVac je inaktivirana COVID{{0}} vakcina; doza od 0·5 mL sadrži 600 SU inaktiviranog SARS-CoV-2 virusa. ChAdOx1 nCoV-19 je rekombinantni adenovirus čimpanze koji kodira SARS-CoV{10}} glikoprotein pune dužine; doza od 0,5 mL sadrži 5×10¹⁰ virusnih čestica. BNT162b2 je mRNA vakcina ugrađena u lipidne nanočestice; doza od 0,3 mL sadrži 30 µg SARS-CoV-2 klasne RNK proteina. Ad26.COV2-S je rekombinantni adenovirus tipa 26 koji kodira SARS-CoV-2 šiljasti glikoprotein koji se koristi kao doza od 0,5 mL koja sadrži 5×10¹⁰ virusnih čestica. Sve vakcine su davane intramuskularno.
Validirani multipleksirani imunoesej (3-plex ECL baziran test na MSD platformi, PPD Vaccines, Richmond, VA, SAD) korišten je za mjerenje anti-spike, domena vezivanja receptora i odgovora nukleokapsida. Gornja granica testa bila je 2 miliona proizvoljnih jedinica po mililitru (AU/mL), a donja granica je bila 1 AJ/mL. Titri neutralizacije antitijela na nasumičnoj podskupini od 200 učesnika izmjereni su česticom pseudovirusa zasnovanom na lentivirusu koja eksprimira D614 SARS-CoV-2 protein (Monogram Biosciences, Južni San Francisco, Kalifornija, SAD). Rezultati su predstavljeni kao inhibitorna koncentracija seruma koja postiže 50 posto neutralizacije virusa (IC50).
Donja granica testa bila je 40 IC50. Slučajna podskupina od 80 učesnika (20 po grupi, stratificirano prema starosti) testirana je na neutralizaciju živih virusa korištenjem delta (B.1.617.2) i omikrona (B.1.1.529) varijanti SARS-CoV-2 virus s rezultatima prijavljenim kao vrijednost testa neutralizacije smanjenja fokusa za 50 posto (FRNT50), što je recipročno razrjeđenje seruma koje neutralizira 50 posto ulaznog virusa. Donja granica je bila 20 FRNT50. Za sve testove, vrijednosti iznad gornje granice analizirane su na gornjoj granici, a vrijednosti ispod donje granice su zamijenjene polovinom donje granice. Uzorci su prikupljeni i pohranjeni lokalno prije slanja u centralizirane laboratorije na testiranje.
Ishodi
Primarni ishod je bio neinferiornost anti-spike IgG antitijela 28 dana nakon dopunske doze u heterolognim pojačanim grupama u poređenju sa homolognim režimom. Sekundarni ishodi uključivali su titre neutralizirajućih antitela 28. dana, lokalne i sistemske profile reaktogenosti koje su sami prijavili dnevničkim karticama, neželjene događaje i ozbiljne neželjene događaje (dodatak, str. 12–79).
Statistička analiza
Podaci o antitijelima su logički transformisani prije analize. Studija je koristila dizajn neinferiornosti s glavnom hipotezom da anti-spike IgG induciran heterolognim rasporedima cjepiva nije inferioran u odnosu na antitijela inducirana homolognim rasporedom cjepiva, koristeći marginu neinferiornosti za geometrijske srednje omjere (GMR-ove). heterologni vs homologni) od 0·67. GMR su izračunati uzimanjem antilog srednje razlike između grupa. Intervali pouzdanosti za GMR sa donjim granicama većim od 0·67 smatrani su dokazom neinferiornosti. Poređenja superiornosti su urađena gdje je neinferiornost prikazana korištenjem neprilagođenog linearnog modela prilagođenog log transformiranim vrijednostima sa grupom vakcine kao fiksnim efektom. Da bi se testirala razlika između odgovora kod mlađih i starijih odraslih osoba, linearni model je postavljen na log-transformirane vrijednosti antitijela, prilagođavajući se početnoj koncentraciji antitijela i grupi vakcina. Termin interakcije za grupu vakcina po starosnoj grupi je takođe testiran, ali nije bio značajan i nije uključen u konačni model.
Populacija primarne analize uključivala je ljude koji su nasumično raspoređeni, primili najmanje jednu dozu ispitivanih vakcina ili komparatora i pružili podatke o imunogenosti nakon vakcinacije (tj. modificiranu populaciju s namjerom da se liječi). Podaci koji nedostaju nisu imputirani. Intervali povjerenja za procente izračunati su korištenjem Binomne egzaktne (Clopper-Pearsonove) metode. Sve analize su rađene korištenjem R, verzija 4.1.1
Uz pretpostavku standardne devijacije od {{0}}·4 za anti-spike IgG 28 dana nakon dopunske doze, 90 posto snage, alfa od 0·0167 zbog tri poređenja heterolognih naspram homolognih rasporeda, studija potrebno 124 osobe koje se mogu procijeniti po starosnoj grupi i studijskoj grupi. Uzimajući u obzir gubitak od 20 posto zbog praćenja ili nepotpunih podataka i potreban omjer randomizacije, planirano je 1240 osoba za upis. Ova studija je registrovana kod Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, broj RBR – 9nn3scw.
Uloga izvora finansiranja
Studiju je finansiralo Ministarstvo zdravlja Brazila, a sponzorirao Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Oksfordske istraživače je podržao NIHR Oxford biomedicinski istraživački centar. Finanseri nisu imali nikakvu ulogu u izradi studije, prikupljanju podataka, analizi podataka, interpretaciji podataka, pisanju izvještaja, niti u odluci da se rad podnese za objavljivanje.
efekti cistanchea: jača imunitet
Rezultati
Između 16. avgusta i 1. septembra 2021. godine, 1240 učesnika nasumično je raspoređeno u dve starosne grupe (18–60 godina i 61 godina ili više), od kojih je 1239 vakcinisano. Jedan učesnik je vakcinisan vakcinom kojoj nisu nasumično raspoređeni (slika 1). 1205 (97 posto) vratilo se na svoju posjetu 28. dana i ispunjavalo je uslove za uključivanje u primarnu analizu. Učesnici uključeni u primarnu analizu bili su u dobi od 21 godine do 98 godina (medijan 60 godina). Srednje vrijeme od prijema druge doze CoronaVac-a bilo je 180 dana (opseg 152–210). Od 1205 učesnika, 729 (60,5 procenata) su bile žene, a 814 (67,6 procenata) su bile belci.
Najčešći postojeći komorbiditet bila je hipertenzija, prisutna kod 365 (30,3 posto) učesnika. Osnovne karakteristike su izbalansirane u četiri grana ispitivanja vakcine (Tabela 1). Najčešća tražena lokalna reakcija na vakcinu u prvih 7 dana bila je bol na mjestu injekcije za 183 (60 posto) od 305 za Ad26.COV2-S, 256 (76 posto) 339 za BNT162b2, 192 (63 posto) od 304 za ChAdOx1 nCoV-19, i 114 (39 posto) od 291 za CoronaVac. Glavobolje su bile uobičajene za Ad26. COV2-S (137 [45 procenata ] od 305) i ChAdOx1 nCoV-19 primaoca (148 [49 procenata ] od 304), u poređenju sa BNT162b2 (102 [30 procenata ] od 339) i CoronaVac ( 58 [20 posto] od 291).
Mijalgija je također često prijavljivana u 121 (40 posto) od 305 za Ad26.COV2-S grupu, u 77 (23 posto) od 339 za BNT162b2 grupu, 130 (43 posto) od 304 za ChAdOx1 nCoV{{14 }}, te u 30 (10 posto) od 291 primaoca CoronaVac-a. Groznica i zimica bili su uobičajeni za Ad26.COV2-S (35 [11 posto ] i 79 [26 posto ] od 305) i ChAdOx1 nCoV-19 (44 [14 posto ] i 99 [33 posto] od 304), ali ne i za primaoce BNT162b2 (sedam [2 posto] i 29 [9 posto] od 339) ili CoronaVac (dva [1 posto] i 21 [7 posto] od 291; slika 2). Zabilježeno je pet ozbiljnih neželjenih događaja. Razmatrana su tri ozbiljna neželjena dejstva koja su verovatno povezana sa primljenom vakcinom: u grupi BNT162b2, žena od 83 godine imala je plućnu emboliju i duboku vensku trombozu 2 dana nakon vakcinacije; u oglasu 26.
COV2-S grupa, žena od 52 godine imala je subkonjunktivno krvarenje 2 dana nakon vakcinacije, a muškarac od 71 godine imao je plućnu emboliju 28 dana nakon vakcinacije. Nepovezani ozbiljni neželjeni događaji uključivali su jedan slučaj buloznog erizipela (ChAdOx1 nCoV-19) i jedan slučaj koronarne arterijske bolesti koja je zahtijevala ugradnju stenta (Ad26.COV2-S).
Svi učesnici su se oporavili i otpušteni su kućama. Tokom studije nije identifikovan nijedan slučaj COVID-19. Na početku, nije bilo značajnih razlika u anti-spike IgG u četiri randomizirane grupe (p=0·26). Dana 28. nakon dopunske vakcine, sve grupe su imale značajan porast koncentracije antitijela (dodatak p 3). Geometrijski porast nabora od početne do 28. dana bio je 77 (67–88) za Ad26.COV2-S, 152 (134–173) za BNT162b2, 90 (95 posto CI 77–104) za ChAdOx1 nCoV{ {23}}, i 12 (11–14) za CoronaVac (slika 3; dodatak p 3).
Svi heterologni režimi nisu bili inferiorni u odnosu na CoronaVac. Provedena su poređenja superiornosti i svi heterologni režimi su imali anti-spike IgG 28. dana koji je bio superiorniji od onog izazvanog homolognim pojačavanjem (svi p<0·0001, table="" 2).="" gmrs="" were="" 6·7="" (95%="" ci="" 5·8–7·7)="" for="" ad26.cov2-s,="" 13·4="" (11·6–15·3)="" for="" bnt162b2,="" and="" 7·0="" (6·1–8·1)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (table="" 2,="" figure="" 3).="" similar="" responses="" were="" seen="" with="" antireceptor="" binding="" domain="" igg="" (appendix="" p="" 7–8)="" but="" not="" with="" anti-nucleocapsid="" igg,="" which="" was="" raised="" in="" participants="" receiving="" the="" coronavac="" boost="" containing="" the="" inactivated="" whole="" virus="" (appendix="" p="" 5–6).="" responses="" in="" older="" adults="" were="" 19%="" lower="" than="" in="" younger="" adults="" at="" day="" 28,="" across="" all="" vaccines="" when="" tested="" in="" a="" linear="" model="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" antibody="" levels="" (gmr="" 0·81="" [95%="" ci="" 0·73–0·89]="" in="" 61="" years="" and="" older="" vs="" 18–60="" years,="" adjusted="" for="" vaccine="" group="" and="" baseline="" anti-spike="">
U starijoj starosnoj grupi, geometrijski porast nabora bio je 78·8 (95 posto CI 65·1–95·2) za Ad26.COV2-S, 165·4 (138·1–198·1) za BNT162b2, 91·5 (72·6–115·2) za ChadOx1 nCoV-19, i 12·5 (10·3–15·2) za CoronaVac. Titri neutralizacije pseudovirusa bili su dostupni na slučajnom podskupu od 200 učesnika. 6 mjeseci nakon druge doze CoronaVac-a i prije bustera, 28 (14 posto) od 194 učesnika (95 posto CI 9,8–20,2) imalo je detektabilna neutralizirajuća antitijela na ovom testu. Ova vrijednost je bila niža kod starijih osoba (devet [9 posto] od 101, 95 posto CI 4·2–16·2) nego kod odraslih u dobi od 18–60 godina (19 [20 posto] od 93, 12·8–30· 1; p=0·022). Svi učesnici u tri heterologne buster grupe imali su titre neutralizacije koji su bili iznad donje granice detekcije 28 dana nakon vakcinacije u poređenju sa 38 (83 procenta) od 46 ispitanika (95 procenata CI 68·6–92·2) u homolognom koronaVac kraku. .
Svi heterologni režimi bili su superiorniji od homolognog režima pojačanja (svi str<0·0001), with="" gmrs="" of="" 8·7="" (5·9–12·9)="" for="" ad26.cov2-s,="" 21·5="" (14·5–31·9)="" for="" bnt162b2,="" and="" 10·6="" (7·2–15·6)="" for="" chadox1="" ncov-19="" (figure="" 4,="" table="" 2;="" appendix="" p="" 9–10).="" neutralizing="" antibody="" titers="" measured="" by="" a="" live="" virus="" assay="" were="" above="" the="" lower="" limit="" of="" detection="" in="" 75="" (94%)="" of="" 80="" participants="" tested="" at="" day="" 28="" for="" the="" delta="" variant="" and="" in="" 61="" (76%)="" of="" 80="" participants="" for="" the="" omicron="" variant="" (figure="" 5).="" the="" geometric="" mean="" titers="" for="" the="" four="" booster="" vaccines="" differed="" significantly="" at="" day="" 28="" for="" both="" omicron="" and="" delta="" (both=""><0·0001), but="" the="" ratio="" of="" omicron="" to="" delta="" did="" not="" differ="" between="" groups="" (p="0·11;" appendix="" p="">
korist od cistanche
Diskusija
U ovoj studiji smo pokazali da treća doza doza od četiri testirane vakcine daje značajno povećanje odgovora antitijela nakon dvije doze CoronaVac-a kada se primjenjuje oko 6 mjeseci nakon druge doze. Vrlo niske koncentracije neutralizirajućih antitijela su otkrivene 6 mjeseci nakon dvije doze inaktivirane vakcine, CoronaVac, ali i homologne i heterologne vakcinacije protiv COVID-19 bile su sigurne i snažno su pojačale humoralni imuni odgovor.
Magnituda jačanja imuniteta bila je veća kod adenovirusnih vektorskih vakcina (Ad26. COV2-S i ChAdOx1 nCoV-19) i mRNA vakcine (BNT162b2) nego kod homolognog režima, s najvećim odgovorima prijavljenim nakon povećanje mRNA, slično nedavnim nalazima nakon pojačavanja ovim vakcinama nakon dvije primarne doze bilo mRNA ili virusnih vektorskih vakcina.11 Kod starijih odraslih osoba razlika u titrima neutralizirajućih antitijela bila je 8–22-puta veća za heterologno pojačavanje nego za homologno pojačanje sa CoronaVac.
U preprintu od strane Pan i kolega,6 treća doza CoronaVac-a data 6 mjeseci nakon druge doze rezultirala je približno 20-putostrukim povećanjem titra neutralizirajućih antitijela u odnosu na nisku početnu liniju, više od 7- puta ovdje je prijavljen porast za pseudoneutralizirajuće titre, ili 12-putostruko povećanje uočeno za anti-spike IgG. Razlike u ispitivanoj populaciji i laboratorijskim testovima mogle bi objasniti ovu neslaganje u apsolutnom odgovoru na dopunsku terapiju, ali u obje studije su uočeni značajni odgovori na dopunsku terapiju. Također smo otkrili da su pojačane doze virusnih vektora i mRNA vakcina značajno povećale kapacitet neutralizacije uzoraka seruma i za delta i za omikronske varijante (najmanje 90 posto seropozitivnih nakon bustera), ali su niži odgovori uočeni nakon pojačanja CoronaVac sa samo 35 posto. seropozitivan na omikron. Slično, jedan preprint pokazuje 1·4-puto povećanje kapaciteta za neutralizaciju antiomikrona nakon pojačanja mRNA nakon dvije doze CoronaVac-a, u poređenju sa aktivnošću seruma nakon dvije doze mRNA vakcine.12
Jedna teoretska prednost inaktiviranih vakcina je da sadrže dodatne virusne proteine, uključujući nukleoprotein, koji bi potencijalno mogli proširiti zaštitu izvan odgovora na proteine protiv šiljaka i smanjiti bijeg varijanti od imuniteta vakcine. Pokazujemo 21-putostruko povećanje koncentracija anti-N IgG nakon homolognog pojačanja, ali nije jasno da li ova antitijela mogu pružiti kliničku zaštitu. Uprkos dodavanju ovih anti-N odgovora, kapacitet neutralizacije ovih seruma je niži od onih nakon pojačanja virusnog vektora ili mRNA, iako su potonji odgovori ograničeni na imunitet protiv šiljaka.
Korelati analize zaštite podataka ispitivanja iz ispitivanja efikasnosti vakcine faze 3 ChAdOx1 nCoV-19 u Velikoj Britaniji pokazala je da je srednji nivo anti-spike IgG od 139 306 AU/mL i titar antitijela neutralizirajućeg pseudovirusa od 982 IC50 (140 IU/mL prema međunarodnom standardu SZO 20/136) bio je povezan sa 90 posto efikasnosti vakcine.13 Koristeći iste testove, geometrijske srednje koncentracije antitela za vakcine sa adenovirusnim vektorima u ovoj studiji bile su 2·4- puta veća od 90 posto korelacije efikasnosti vakcine, a mRNA vakcina je imala geometrijsku sredinu 4·8-puta veću od korelacije od 90 posto, što sugerira da bi koncentracije antitijela u ovim grupama bile povezane s vrlo visokom zaštitom od simptomatske infekcije sa varijante koje kruže prije februara 2021.
Nakon bustera, CoronaVac grupa je imala geometrijski srednji titar koji je odgovarao korelaciji efikasnosti vakcine od 80 posto, koristeći vrijednosti od Fenga i njegovih kolega.13 Imuni odgovori nisu uvijek veći kod heterolognog pojačanja, naglašavajući važnost generiranja primarnih podataka kao što je prikazano ovdje. Homologno pojačavanje s drugom ili trećom dozom BNT162b2 proizvelo je veće odgovore antitijela nego heterologno pojačavanje s adenovirusno vektorskom vakcinom (ChAdOx1 nCoV-19 ili Ad26.COV2-S), proteinskom vakcinom s adjuvansom (NVX -CoV2373, Novavax), ili heterologna mRNA vakcina (CVnCov, CureVac).11,14
SZO nije preporučio široku upotrebu doza doza vakcine protiv COVID-19 zbog kontinuirane nejednakosti u distribuciji prvih doza vakcina u mnogim dijelovima svijeta.15 Međutim, u svojoj privremenoj izjavi od 16. decembra 2021., SZO savjetuje da tamo gdje zemlje razmatraju heterologne rasporede, vektorske ili mRNA vakcine mogu se smatrati trećim dozama kod onih koji su primili inaktivirane vakcine za početne doze.16
Naša studija pokazuje da će bilo koja od četiri testirane vakcine proizvesti snažno jačanje imuniteta kao treća doza nakon dvije doze CoronaVac-a; međutim, heterologno pojačavanje je dalo znatno bolji odgovor u ovoj studiji. Ovaj nalaz bi mogao biti posebno relevantan za stariju odraslu populaciju. Još nije jasno koliko dugo će imunitet trajati nakon treće doze, a praćenje nakon 6 mjeseci u ovoj studiji će omogućiti poređenje opadanja antitijela u četiri testirane vakcine. Najniža reaktogenost je prijavljena nakon pojačanja CoronaVac, a veći stepen reaktogenosti uočen kod heterolognog pojačanja u našoj studiji odražava slične nalaze iz drugih randomiziranih studija kao što je studija Com COV, koja je upoređivala homologno i heterologno pojačavanje s ChAdOx1 nCoV-19 i BNT162b2 i pronašao veću reaktogenost sa heterolognim rasporedima.17
Slično, COV-BOOST studija trećih doza sedam različitih vakcina pokazala je veću reaktogenost u nekim heterolognim rasporedima: mRNA-1273 nakon dvije doze ChAdOx1 nCoV-19 ili dvije doze BNT162b2; i ChAdOx1 nCoV-19 ili Ad26. COV2-S nakon dvije doze BNT162b2.11 Postoje neka ograničenja za ovu studiju. Studija je bila jednoslijepa za učesnike do njihove posjete 28. dana kako bi se osiguralo da snimanje reakcija na vakcinu nije bilo pod utjecajem znanja o primljenom proizvodu, ali je osoblje studije bilo svjesno raspodjele vakcina. Međutim, glavni ishodi su laboratorijske mjere vrijednosti antitijela, a laboratorijsko osoblje je ostalo maskirano.
Ova studija je rađena samo u Brazilu i stoga nije poznato da li će se ovi nalazi prenijeti na druge populacije, iako su dva geografski različita lokaliteta korištena u etnički raznolikoj populaciji. Iako se sve dostupne vakcine nisu mogle testirati, procijenjen je niz platformi, uključujući inaktivirane vakcine, virusne vektore i mRNA, koji predstavljaju proizvode najšire dostupne u populacijama u kojima su inaktivirane vakcine raspoređene.
Predstavljamo podatke o antitijelima samo zato što mononuklearne ćelije periferne krvi, za korištenje u testovima T ćelija, nisu prikupljene u ovoj studiji, pa nije moguće spekulirati o relativnim prednostima različitih rasporeda u izazivanju ćelijskog imuniteta. U prethodnoj studiji, nakon dvije doze ChAdOx1 nCoV-19 ili dvije doze BNT162b2, odgovori T ćelija su inducirani heterolognim režimima pojačavanja, ali inaktivirana vakcina (Valneva) nije izazvala odgovore T ćelija kada se koristila za pojačavanje bilo kojeg mRNA ili virusne vektorske vakcine.11 U zaključku, ova studija pokazuje da je upotreba sve četiri vakcine kao treće doze bezbedna i pruža snažan imuni odgovor koji je robusniji nego kada se koristi heterologna vakcina.
RHH-001 studijski tim
Brazil T Muniz Martins, CL Martins Medrado, LJ de Arruda Cordeiro Matos Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Salvador); UK M Bittaye, D Woods, S Davies, H Smith, M Ulaszewska, H Sanders, R Mabette (Jenner Institute, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford); S Vernon, Z Valliji, G Mead, C Tejpal, J Park, A Beveridge, A Eldawi, S Felle (Oxford Vaccine Group, Department of Pediatrics, University of Oxford, Oxford).
Saradnici
SACC i AJP su koncipirali studiju; PA, LW, AVAM, SACC, AJP, TL i MV su osigurali nadzor; ARS, MV, SNFdG, MMdN, MIdMP, IGSG, NS, MMF, RNdAM, ISQO, BSdFS i MF su kurirali podatke; TL i SB su radili laboratorijski rad; MV i LC su izvršili statističku analizu; SACC je dobio sredstva; MV je napisao originalni nacrt; i SACC, RC, AJP i TL su napisali, pregledali i uredili. Svi autori su kritički pregledali i odobrili konačnu verziju. Svi autori potvrđuju da su imali potpuni pristup svim podacima u studiji i prihvataju odgovornost da ih dostave za objavljivanje.
Izjava o interesima
AJP je predsjedavajući Zajedničkog odbora za vakcinaciju i imunizaciju Ministarstva zdravlja i socijalne skrbi UK, ali ne sudjeluje u savjetovanju o politikama o vakcinama protiv koronavirusa i član je Strateške savjetodavne grupe stručnjaka SZO. AJP je viši istraživač Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja. TL je naveden kao pronalazač u patentnoj prijavi koja pokriva ChAdOx1 nCoV-19. Univerzitet Oxford je sklopio partnerstvo sa AstraZenecom za dalji razvoj ChAdOx1 nCoV-19. Svi ostali autori izjavljuju da nemaju suprotstavljene interese.
Dijeljenje podataka
Podaci su dati kao CSV fajl u dodatnom materijalu.
Priznanja
Studiju je finansiralo Ministarstvo zdravlja Brazila, a sponzorirao Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino. Etičko odobrenje dao je Nacionalni komitet za etičku reviziju, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. Istraživači priznaju nenovčanu podršku kompanije AstraZeneca za serološke testove predstavljene u ovom rukopisu. TL je dobio podršku od Kineske akademije medicinskih nauka, Inovacionog fonda za medicinske nauke, Kina (2018-I2M-2-002). Finanseri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi i interpretaciji podataka; u pisanju izvještaja; ili u odluci o podnošenju rada za objavljivanje. Stavovi izraženi u ovoj publikaciji su stavovi autora, a ne nužno stavovi NIHR-a ili Ministarstva zdravlja i socijalne zaštite Ujedinjenog Kraljevstva.
Reference
1 Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al. Efikasnost i sigurnost inaktivirane vakcine SARS-CoV-2 cijelog viriona (CoronaVac): privremeni rezultati dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3 u Turskoj. Lancet 2021; 398: 213–22.
2 Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Efikasnost i sigurnost vakcine inaktivirane COVID-19 kod zdravstvenih radnika u Brazilu: PROFISCOV studija. SSRN 2021; objavljeno na internetu 14. aprila.
3 Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Efikasnost inaktivirane SARS-CoV-2 vakcine u Čileu. N Engl J Med 2021; 385: 875–84.
4 Ranzani OT, Hitchings MDT, Dorion M, et al. Efikasnost vakcine CoronaVac kod starijih osoba tokom epidemije COVID-19 povezane s gama varijantom u Brazilu: studija slučaj-kontrola s negativnim testom.
5 Li M, Yang J, Wang L, et al. Dopunska doza je imunogena i bit će potrebna za starije odrasle osobe koje su završile dvije doze vakcinacije CoronaVac-om: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, kliničko ispitivanje faze 1/2. medRxiv 2021; objavljeno na mreži 8. avgusta.
6 Pan H, Wu Q, Zeng G, et al. Imunogenost i sigurnost treće doze i imunološka postojanost CoronaVac vakcine kod zdravih odraslih osoba starosti 18-59 godina: privremeni rezultati dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 2. medRxiv 2021; objavljeno na internetu 25. jula.
7 Li J, Hou L, Guo X, et al. Heterološka prime-boost imunizacija sa CoronaVac i Convidecia. medRxiv 2021; objavljeno na internetu 6. septembra.
8 Kanokudom S, Assawakosri S, Suntronwong N, et al. Sigurnost i imunogenost treće doze s inaktiviranim, virusnim vektorom i mRNA COVID-19 vakcinama kod potpuno imuniziranih zdravih odraslih osoba inaktiviranom vakcinom. medRxiv 2021; objavljeno na internetu 5. decembra.
9 Spencer AJ, McKay PF, Belij-Rammerstorfer S, et al. Heterološki režimi vakcinacije sa samopojačavajućim RNK i adenovirusnim COVID vakcinama izazivaju snažne imune odgovore kod miševa. Nat Commun 2021; 12: 2893.
10 Zhang J, He Q, An C, et al. Jačanje heterolognim vakcinama efikasno poboljšava zaštitne imune odgovore inaktivirane SARS-CoV-2 vakcine. Emerg Microbes Infect 2021; 10: 1598–608.
11 Munro AP, Janani L, Cornelius V, et al. Sigurnost i imunogenost sedam vakcina protiv COVID-19 kao treće doze (booster) nakon dvije doze ChAdOx1 nCov-19 ili BNT162b2 u UK (COV-BOOST): slijepi, multicentrični, randomizirani, kontrolirani, faza 2 suđenja. Lancet 2021; 398: 2258–76.
12 Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, et al. Imunogenost heterolognog pojačivača BNT162b2 kod potpuno vakcinisanih osoba sa CoronaVac protiv SARS-CoV-2 varijanti delta i omikron: iskustvo Dominikanske Republike. medRxiv 2021; objavljeno na internetu 29. decembra.
13 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Korelati zaštite od simptomatske i asimptomatske SARS-CoV-2 infekcije. Nat Med 2021; 27: 2032–40.
14 Liu X, Shaw RH, Stuart ASV, et al. Sigurnost i imunogenost heterolognih naspram homolognih rasporeda primarnog pojačanja s adenovirusnom vektorskom i mRNA COVID-19 vakcinom (Com-COV): jedno-slijepo, randomizirano ispitivanje bez inferiornosti. Lancet 2021; 398: 856–69.
15 Svjetska zdravstvena organizacija. Privremena izjava o dodatnim dozama za vakcinaciju protiv COVID-19. Update 2021; 4: 2021.
16 WHO. Privremene preporuke za heterologne rasporede vakcina protiv COVID-19: privremene smjernice. 16. decembar 2021. Ženeva: Svjetska zdravstvena organizacija, 2021.
17 Shaw RH, Stuart A, Grenland M, Liu X, Nguyen Van-Tam JS, Snape MD. Heterološka prime-boost vakcina protiv COVID-19: početni podaci o reaktogenosti. Lancet 2021; 397: 2043–46.
