Heterogenost dijabetesa: B-ćelije, fenotipovi i precizna medicina: Zbornik radova sa međunarodnog simpozijuma kanadskog instituta za zdravstvena istraživanja Instituta za ishranu, metabolizam i dijabetes i Nacionalnog instituta za zdravlje američkog Nacionalnog instituta za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti

Abstract

Prošlo je sto godina od otkrića insulina – dostignuća koje je dijabetes pretvorilo iz smrtonosne bolesti u hronično stanje koje se može kontrolisati. Decenije od tog značajnog dostignuća donijele su sve brže inovacije i napredak u istraživanju dijabetesa i kliničkoj njezi. Kako bi proslavili važan rad prošlog stoljeća i pomogli da se zacrta smjer za njegov nastavak u sljedeći, Institut za ishranu, metabolizam i dijabetes Kanadskog instituta za zdravstvena istraživanja i Nacionalni institut za dijabetes i probavu američkog Nacionalnog instituta za zdravlje Bubrežne bolesti nedavno su održale zajednički međunarodni simpozij, okupljajući grupu istraživača s različitim interesima i iskustvom iz obje zemlje i šire kako bi razgovarali o njihovoj zajedničkoj potrazi za boljim razumijevanjem heterogenosti dijabetesa i na taj način stekli uvid u nove smjerove u liječenju i prevenciji dijabetesa. . Ovaj članak rezimira rad sa tog simpozija, koji je obuhvatio vrhunska istraživanja različitih aspekata biologije otočića, heterogenosti dijabetičkih fenotipova, te trenutnog stanja i izgleda za preciznu medicinu kod dijabetesa.

Kliknite ovdje da saznate šta je Cistanche

Uvod

Prošlo je 100 godina od otkrića insulina – bez sumnje jedno od najuticajnijih medicinskih dostignuća 20. veka. Prije nego što su Frederick G. Banting i njegove kolege došli do ovog značajnog otkrića, dijabetes je bio fatalan, odnio je živote ljudi koji su ga razvili u roku od nekoliko mjeseci do nekoliko godina. Međutim, izolacija i ekstrakcija inzulina, te njegova kasnija komercijalizacija, pretvorili su dijabetes u kronično stanje koje se danas može kontrolirati, što je još više utjecalo na napredak u terapijskom, tehnološkom i kliničkom istraživanju dijabetesa koji je nastavio poboljšavati upravljanje dijabetesom.

Zaista, iako je otkriće insulina zauvek promenilo pejzaž dijabetesa, moglo bi se razumno tvrditi da je moderna era upravljanja dijabetesom zaista započela tek u poslednjoj četvrtini prošlog veka. Na primjer, tko je mogao zamisliti 1976. – više od 50 godina nakon pojave inzulina – da će test glikiranog hemoglobina (HbA1c), prvi put obavljen u to vrijeme na pet hospitaliziranih pacijenata s dijabetesom (1), postati zlatni standard testa za procjenu dijabetesa, određivanje terapijskih indikacija, pa čak i dijagnosticiranje dijabetesa? Inicijalni izvještaj koji opisuje HbA1c test navodi da "izgleda da koncentracija hemoglobina A1c najbolje odražava srednju koncentraciju šećera u krvi u prethodnim sedmicama ili mjesecima" i da "periodično praćenje nivoa hemoglobina A1c pruža koristan način dokumentiranja stepena kontrole glukoze metabolizam kod dijabetičara" (1). Od objavljivanja tog značajnog članka, translacijski napredak u smislu kliničke primjene mjerenja HbA1c i rezultirajućih poboljšanja u medicinskom upravljanju dijabetesom bio je impresivan i pokazao se mnogo bržim tempom.

Toliko se toga dogodilo da je teško povjerovati da je tek 1993. — prije manje od 30 godina — objavljeni rezultati ispitivanja kontrole dijabetesa i komplikacija (2) i da je svijet u potpunosti shvatio i ključnu važnost postizanja skoro - normalnu kontrolu glikemije i značajnu vrijednost HbA1c testa u praćenju tog napora. Prije manje od 20 godina, 2002. godine, naučili smo iz istraživačke studije Programa za prevenciju dijabetesa (3) da se početak dijabetesa tipa 2 može odgoditi ili izbjeći modifikacijom načina života ili farmakoterapijom. A, prije manje od 3 godine, objavljena je još jedna značajna studija, u kojoj se izvještava da bi terapija anti-CD3 antitijela teplizumaba mogla odgoditi napredovanje kliničkog dijabetesa tipa 1 kod osoba s visokim rizikom (4). Sve su to bila velika istraživačka dostignuća koja su dodatno promijenila tok liječenja dijabetesa.

Herba Cistanche

Drugi važni proboji takođe su se desili u brzom nizu. Nove klase lijekova – posebno inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 i agonisti receptora peptida 1 sličnih glukagonu – izašli su na tržište, nudeći kardiovaskularne i renoprotektivne prednosti osim njihovih glikemijskih efekata prema procjeni HbA1c (5). Došlo je i do ogromnog napretka u barijatrijskoj hirurgiji, a Standardi za medicinsku negu dijabetesa Američkog udruženja za dijabetes (ADA) sada uključuju smernice o njegovoj ulozi u lečenju odgovarajućih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (6). Tehnologija je također značajno doprinijela poboljšanom liječenju dijabetesa, sa impresivnim napretkom u kontinuiranom praćenju glukoze (7) i pojavom komercijalno dostupnih hibridnih sistema za isporuku inzulina zatvorene petlje (8). Došlo je i do proširenja baze znanja koja podržava njegu, edukaciju i podršku dijabetesa, naglašavajući da ne postoji "jedna veličina za sve" dijeta za osobe s dijabetesom (9), prepoznajući da pacijenti trebaju biti u središtu klinički ciklus donošenja odluka za upravljanje dijabetesom (10) i naglašavanje potrebe za ublažavanjem nejednakosti u raspodjeli društvenih determinanti zdravlja i pružanja medicinske njege (11).

Svi ovi razvoji su dali informaciju o trenutno preporučenim strategijama za upravljanje dijabetesom, što se ogleda u smjernicama brojnih profesionalnih organizacija, uključujući ADA-ine Standarde medicinske nege kod dijabetesa. Zajedno, ovaj napredak nas je doveo do današnjeg individualiziranijeg pristupa liječenju. Koristeći dijabetes tipa 2 kao primjer, sada smo ohrabreni da baziramo izbor farmakoloških terapija na prisutnosti ili odsutnosti komorbiditeta kao što su aterosklerotična kardiovaskularna bolest i kronična bolest bubrega neovisno o HbA1c pacijenta—promjena zasnovana na dokazima kliničkih istraživanja do sada . Pored toga, pružaoci usluga se takođe ohrabruju da uzmu u obzir relativnu važnost statusa težine svakog pacijenta, rizik od hipoglikemije i finansijska ograničenja (12).

Međutim, ove individualiziranije preporuke, iako su neprocjenjive, općenito se ne smatraju "preciznom medicinom", što se može definirati kao "nastajući pristup prevenciji i liječenju bolesti koji uzima u obzir ljudske varijacije u genima, okruženju i načinu života" ( 13). U suštini, precizna medicina je proces primjene biološke nauke kako bi se najprikladnija terapija uskladila s najprikladnijom osobom u najprikladnije vrijeme. Kako ulazimo u drugi vijek brige o dijabetesu od otkrića inzulina, precizna medicina zaista predstavlja sljedeću granicu za dijabetes, a u narednim godinama istraživanja dijabetesa će biti sve više fokusirana na unapređenje ovog pristupa.

Cistanche tubulosa

Godine 2013. Franks et al. (14) je izvijestio da će budućnost istraživanja o tome kako najbolje stratificirati medicinu dijabetesa zahtijevati potpuno razumijevanje interakcije svih negenetskih elemenata kojima ljudi mogu biti izloženi (ishrana, fizička aktivnost, san, stres, itd.) sa mjerljivim elementi našeg fizioma (npr. genom, proteom i metabolom). Samo na taj način će precizne terapije postati rutinski dio medicinskog upravljanja za sve osobe sa dijabetesom, jer su sada samo za one s rijetkim monogenim oblicima bolesti za koje su fizionomski faktori potpunije razjašnjeni.

Kako bi proslavili završetak prvog stoljeća inovacija u dijabetesu i započeli novu eru u kojoj će precizna medicina sigurno procvjetati, Institut za ishranu, metabolizam i dijabetes Kanadskog instituta za zdravstvena istraživanja (CIHRINMD) i Nacionalni institut za zdravlje SAD-a Institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti (NIH-NIDDK) nedavno je održao zajednički simpozijum. Pod nazivom "Heterogenost dijabetesa: b-ćelije, fenotipovi i precizna medicina", ova prva saradnja između vodećih instituta za istraživanje dijabetesa u Kanadi i SAD-u okupila je istraživače iz obje zemlje i šire kako bi virtualno razgovarali o izazovima i mogućnostima u njihovoj potrazi. kako bi bolje razumjeli heterogenost dijabetesa i tako stekli uvid koji bi mogao ucrtati nove smjerove u liječenju i prevenciji.

Ovaj članak rezimira rad sa tog simpozijuma.

Cistanche kapsule i Cistanche pilule

Zaključak

Dok završavamo našu proslavu 100. godišnjice otkrića inzulina, zahvalni smo za brojna nedavna tehnološka, ​​terapijska i istraživačka dostignuća koja su doprinijela poboljšanju kvalitete života osoba s dijabetesom i povećala njihove šanse da žive bez razaranja. komplikacije. Sada znamo da možemo spriječiti i dijabetes tipa 1 i tipa 2 i nalazimo se u uzbudljivom trenutku sa terapijom zamjene stanica. Prvi vek inovacija dijabetesa nas je dobro pozicionirao kao naučnu zajednicu da uvedemo novu eru u kojoj će precizna medicina cvetati. Koliko je otkriće insulina bilo važno za upravljanje dijabetesom pre 100 godina, toliko će biti važna i precizna medicina, jer nas vodi ka daljim značajnim dostignućima u sledećem veku.

Ovaj simpozijum je učvrstio našu vjeru u budućnost u kojoj će se obećanje personalizirane medicine u potpunosti ostvariti. Diskusija tokom ovog simpozijuma naglasila je da će sljedeći koraci zahtijevati preciznije dijagnostičke klasifikacije dijabetesa, detaljniju identifikaciju podtipova i više razjašnjenja heterogenosti obrazaca liječenja. Međutim, sudionici simpozija su također jasno prepoznali da će, bez obzira na tehnološki napredak, i dalje trebati uzeti u obzir individualne preferencije pacijenata, a pacijenti bi trebali i ostaće u središtu skrbi za dijabetes. Poznata izreka da je "medicina umjetnost, a ne nauka" posebno je relevantna za preciznu medicinu, jer će konačni uspjeh i korisnost ovog pristupa ovisiti o razumijevanju kako pružatelja usluga, tako i prihvatanja i interakcije pacijenata. Vjerujemo da je daljnji razvoj i ekspanzija precizne medicine nova granica za ovo sljedeće stoljeće inovacija dijabetesa.

reference

1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Korelacija regulacije glukoze i hemoglobina A1c kod dijabetes melitusa. N Engl J Med 1976;295:417–420

2. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al.; Ispitna grupa za kontrolu dijabetesa i komplikacija. Utjecaj intenzivnog liječenja dijabetesa na razvoj i progresiju dugotrajnih komplikacija kod dijabetes melitusa ovisnog o inzulinu. N Engl J Med 1993;329:977–986

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Istraživačka grupa programa prevencije dijabetesa. Smanjenje incidencije dijabetesa tipa 2 uz intervenciju u načinu života ili metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

4. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al.; Studijska grupa za dijabetes tipa 1 TrialNet. Anti-CD3 antitelo, teplizumab, kod rođaka koji imaju rizik od dijabetesa tipa 1 (objavljena korekcija se pojavljuje u N Engl J Med 2020;382:586). N Engl J Med 2019;381:603–613

5. Yamada T, Wakabayashi M, Bhalla A, et al. Kardiovaskularni i renalni ishodi sa SGLT-2 inhibitorima naspram agonista GLP-1 receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega: sistematski pregled i mrežna meta-analiza. Cardiovasc Diabetol 2021;20:14

6. Američko udruženje za dijabetes. 8. Menadžment gojaznosti za lečenje dijabetesa tipa 2: Standardi medicinske nege kod dijabetesa—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S100–S110

7. Rodbard D. Kontinuirano praćenje glukoze: pregled nedavnih studija koje pokazuju poboljšane glikemijske rezultate. Diabetes Technol Ther 2017; 19 (Suppl. 3): S25–S37

8. Dovc K, Battelino T. Sistemi za isporuku insulina zatvorene petlje kod dece i adolescenata sa dijabetesom tipa 1. Expert Opin Drug Deliv 2020; 17:157–166

9. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Nutriciona terapija za odrasle sa dijabetesom ili predijabetesom: konsenzus izvještaj. Diabetes Care 2019;42:731–754

10. Američko udruženje za dijabetes. 4. Sveobuhvatna medicinska evaluacija i procjena komorbiditeta: Standardi medicinske nege kod dijabetesa—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S40–S52

11. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA, et al. Društvene determinante zdravlja i dijabetesa: znanstveni pregled. Diabetes Care 2020;44:258–279

12. Američko udruženje za dijabetes. 9. Farmakološki pristupi glikemijskom liječenju: Standardi medicinske njege kod dijabetesa—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S111–S124

13. Nacionalna medicinska biblioteka. Šta je precizna medicina? Pristupljeno 23. jula 2021. Dostupno na https://ghr.nlm.nih.gov/primer/precisionmedicine/definition

14. Franks PW, Pearson E, Florez JC. Interakcije gen-okolina i gensko liječenje kod dijabetesa tipa 2: napredak, zamke i izgledi. Diabetes Care 2013;36:1413–1421

15. Noguchi GM, Huising MO. Integracija ulaza koji oblikuju oslobađanje hormona otočića pankreasa. Nat Metab 2019;1:1189–1201

16. Huising MO. Parakrinska regulacija lučenja inzulina. Diabetologia 2020;63:2057–2063

17. van der Meulen T, Donaldson CJ, C aceres E, et al. Urocortin3 posreduje u kontroli lučenja inzulina zavisnu od somatostatina. Nat Med 2015; 21:769–776

18. Blum B, Hrvatin S, Schuetz C, Bonal C, Rezania A, Melton DA. Funkcionalno sazrevanje beta-ćelija je obeleženo povećanim pragom glukoze i ekspresijom urokortina 3. Nat Biotechnol 2012;30:261–264

19. Croze ML, Flisher MF, Guillaume A, et al. Inhibicijska signalizacija receptora 4 slobodnih masnih kiselina u delta ćelijama reguliše lučenje hormona otočića kod miševa. Mol Metab 2021;45:101166

20. Beninger RKP, Hodson DJ. Novo razumijevanje heterogenosti b-ćelija i funkcije in situ otočića. Diabetes 2018;67:537–547

21. Dybala MP, Hara M. Heterogenost ljudskog ostrva pankreasa. Diabetes 2019; 68: 1230–1239

22. Johnston NR, Mitchell RK, Haythorne E, et al. Čvorišta beta ćelija diktiraju odgovore otočića pankreasa na glukozu. Cell Metab 2016;24:389–401

23. van der Meulen T, Mawla AM, DiGruccio MR, et al. Djevičanske beta ćelije perzistiraju tijekom života u neogenoj niši unutar otočića pankreasa. Cell Metab 2017;25:911–926.e6

24. Westacott MJ, Ludin NWF, Beninger RKP. Prostorno organizirane subpopulacije b-ćelija kontroliraju električnu dinamiku preko Langerhansovih otočića. Biophys J 2017;113:1093–1108

25. Kravets V, Dwelet JM, Schleicher WE, et al. Funkcionalna arhitektura otočića pankreasa: ćelije prve faze pokreću odgovor [Ca21] prve faze. bioRxiv. 24. decembar 2020. [preprint]. DOI: 10.1101/2020.12.22.424082v1

26. Tong X, Dai C, Walker JT, et al. Akumulacija lipidnih kapljica u ljudskim otočićima pankreasa ovisi i o dobi i zdravlju donora. Diabetes 2020;69:342–354

27. Brissova M, Shostak A, Fligner CL, et al. Ljudska otočića imaju manje krvnih žila od mišjih, a gustoća vaskularnih struktura otočića je povećana kod dijabetesa tipa 2. J Histochem Cytochem 2015;63:637–645

28. Murakami T, Hitomi S, Ohtsuka A, Taguchi T, Fujita T. Inzulin-acinarni portalni sistem pankreasa kod ljudi, pacova i nekih drugih sisara: skenirajuća elektronska mikroskopija vaskularnih odljevaka. Microsc Res Tech 1997;37:478–488

29. Almac¸a J, Weitz J, Rodriguez-Diaz R, Pereira E, Caicedo A. Pericit pankreasnog otočića reguliše promjer kapilara i lokalni protok krvi. Cell Metab 2018;27:630–644.e4

30. Baskin DG. Istorijska perspektiva identifikacije tipova ćelija u Langerhansovim otočićima pankreasa bojenjem i histohemijskim tehnikama. J Histochem Cytochem 2015; 63: 543–558

31. Rickels MR, Norris AW, Hull RL. Priča o dva pankreasa: egzokrina patologija i endokrina disfunkcija. Diabetologia 2020;63:2030–2039

32. Hull RL, Gibson RL, McNamara S, et al. Imunoreaktivnost otočića interleukina-1b je rana karakteristika cistične fibroze koja može doprinijeti otkazivanju B-ćelija. Diabetes Care 2018;41:823–830

33. Bogdani M, Blackman SM, Ridaura C, Bellocq JP, Powers AC, Aguilar-Bryan L. Strukturne abnormalnosti u otočićima vrlo male djece sa cističnom fibrozom mogu doprinijeti dijabetesu povezanom s cističnom fibrozom. Sci Rep 2017;7:17231

34. Hart NJ, Aramandla R, Poffenberger G, et al. Dijabetes povezan s cističnom fibrozom uzrokovan je gubitkom otočića i upalom. JCI Insight 2018;3:e98240

35. Moon JS, Won KC. Disfunkcija A-ćelija pankreasa kod dijabetesa tipa 2: stara djeca u blokadi. Diabetes Metab J 2015;39:1–9

36. Camunas-Soler J, Dai XQ, Hang Y, et al. Patch-seq povezuje jednoćelijske transkriptome s disfunkcijom ljudskih otočića kod dijabetesa. Cell Metab 2020;31:1017–1031.e4

37. Dai XQ, Camunas-Soler J, Briant LJB, et al. Heterogeno oštećenje funkcije a-ćelija kod dijabetesa tipa 2 povezano je sa stanjem sazrevanja ćelija. bioRxiv. 8. april 2021. [preprint]. DOI: 10.1101/ 2021.04.08.435504

38. Gorn L, Faradji RN, Messinger S, et al. Utjecaj transplantacije otočića na kontrolu glikemije o čemu svjedoči kontinuirani sistem praćenja glukoze. J Diabetes Sci Technol 2008; 2:221–228

39. Latres E, Finan DA, Greenstein JL, Kowalski A, Kieffer TJ. Navigacija na dva puta do normalizacije glukoze kod dijabetesa: automatizirani uređaji za isporuku inzulina i ćelijska terapija. Cell Metab 2019; 29:545–563

40. Naftanel MA, Harlan DM. Transplantacija ostrvaca pankreasa. PLoS Med 2004;1:e58; kviz e75

41. McCall M, Shapiro AMJ. Novosti o transplantaciji otočića. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007823

42. Krentz NAJ, van Hoof D, Li Z, et al. Fosforilacija NEUROG3 povezuje endokrinu diferencijaciju sa ćelijskim ciklusom u progenitorima pankreasa. Dev Cell 2017;41:129–142.e6

43. Krentz NAJ, Lee MYY, Xu EE, et al. Profiliranje transkriptoma jedne ćelije mišjih i hESC-progenitora pankreasa. Izvještaji o matičnim ćelijama 2018;11:1551–1564

44. Balboa D, Barsly T, Lithovius V, et al. Funkcionalno, metaboličko i transkripcijsko sazrijevanje beta ćelija izvedenih iz matičnih ćelija. bioRxiv. 1. april 2021. [preprint]. DOI: 10.1101/ 2021.03.31.437748

45. Nair GG, Liu JS, Russ HA, et al. Rekapitulacija grupiranja endokrinih ćelija u kulturi pospešuje sazrevanje b ćelija dobijenih iz ljudskih matičnih ćelija. Nat Cell Biol 2019; 21:263–274

46. ​​Veres A, Faust AL, Bushnell HL, et al. Prikaz ćelijskog identiteta tokom humane in vitro diferencijacije b-ćelija. Nature 2019:569:368–373

47. Bonner-Weir S, Orci L. Nove perspektive mikrovaskulature Langerhansovih otočića kod pacova. Diabetes 1982;31:883–889

48. Reinert RB, Cai Q, Hong JY, et al. Faktor rasta vaskularnog endotela koordinira inervaciju otočića putem vaskularne skele. Razvoj 2014;141:1480–1491

49. Lin RZ, Moreno-Luna R, Li D, Jaminet SC, Greene AK, Melero-Martin JM. Ljudske endotelne ćelije koje formiraju kolonije služe kao trofični posrednici za ugrađivanje mezenhimalnih matičnih stanica putem parakrine signalizacije. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111: 10137–10142

50. Lin RZ, Lee CN, Moreno-Luna R, et al. Neupalni neutrofili domaćini posreduju u ugrađivanju bioinženjeringa vaskularnih mreža. Nat Biomed Eng 2017;1:0081

51. Wang K, Lin RZ, Hong X, et al. Robusna diferencijacija ljudskih pluripotentnih matičnih ćelija u endotelne ćelije putem vremenske modulacije ETV2 sa modifikovanom mRNA. Sci Adv 2020;6: eaba7606

52. Yoshihara E, O'Connor C, Gasser E, et al. Imuno-evazivni ljudski organoidi nalik na otočiće poboljšavaju dijabetes. Nature 2020;586:606–611

53. Pedraza E, Brady AC, Fraker CA, et al. Makroporozne trodimenzionalne PDMS skele za transplantaciju ekstrahepatičnih otočića. Cell Transplant 2013; 22:1123–1135

54. Tomei AA, Manzoli V, Fraker CA, et al. Dizajn uređaja i optimizacija materijala konformnog premaza za Langerhansova otočića. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:10514–10519

55. Coronel MM, Geusz R, Stabler CL. Ublažavanje hipoksičnog stresa na otočićima pankreasa putem biomaterijala koji stvara kisik in situ. Biomaterials 2017;129:139–151

56. Stabler CL, Li Y, Stewart JM, Keselowski BG. Inženjerski imunomodulatorni biomaterijali za dijabetes tipa 1. Nat Rev Mater 2019; 4:429–450

57. Moya ML, Hsu YH, Lee AP, Hughes CCW, George SC. In vitro perfuzirane ljudske kapilarne mreže. Tissue Eng Dio C Metode 2013;19: 730–737

58. Oram RA, Sims EK, Evans-Molina C. Beta ćelije u dijabetesu tipa 1: masa i funkcija; spava ili mrtav? Diabetologia 2019;62:567–577

59. Tersey SA, Nishiki Y, Templin AT, et al. Stres endoplazmatskog retikuluma b-ćelija otočića prethodi nastanku dijabetesa tipa 1 u modelu miša bez dijabetesa. Diabetes 2012;61:818–827

60. Marhfour I, Lopez XM, Lefkaditis D, et al. Ekspresija stresnih markera endoplazmatskog retikuluma na otočićima pacijenata sa dijabetesom tipa 1. Diabetologia 2012;55:2417–2420

61. Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. Ciljana eliminacija senescentnih beta ćelija sprječava dijabetes tipa 1. Cell Metab 2019;29:1045–1060.e10

62. Herold KC, Gitelman S, Greenbaum C, et al.; Immune Tolerance Network ITN007AI Study Group. Liječenje pacijenata s novonastalim dijabetesom tipa 1 jednom kurom anti-CD3 mAb teplizumabom čuva proizvodnju inzulina do 5 godina. Clin Immunol 2009;132:166–173

63. Komitet za pisanje TrialNet grupe za proučavanje oralnog insulina za dijabetes tipa 1; Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ. Učinak oralnog inzulina na prevenciju dijabetesa kod rođaka pacijenata s dijabetesom tipa 1: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2017;318: 1891–1902

64. Linsley PS, Greenbaum CJ, Nepom GT. Otkrivanje puteva do personaliziranih terapija kod dijabetesa tipa 1. Diabetes 2021;70:831–841

65. Evans-Molina C, Sims EK, DiMeglio LA, et al.; Studijska grupa za dijabetes tipa 1 TrialNet. b Disfunkcija ćelija postoji više od 5 godina prije dijagnoze dijabetesa tipa 1. JCI Insight 2018;3:e120877

66. Sims EK, Bahnson HT, Nyalwidhe J, et al.; Grupa za proučavanje rezidualnog C-peptida T1D. Lučenje proinzulina je trajna karakteristika dijabetesa tipa 1. Diabetes Care 2019;42:258–264

67. Rodriguez-Calvo T, Chen YC, Verchere CB, et al. Promijenjena obrada i lučenje prohormona b-ćelija kod dijabetesa tipa 1. Diabetes 2021; 70: 1038–1050

68. Sims EK, Chaudhry Z, Watkins R, et al. Povišeni omjer proinzulina i peptida u serumu natašte prethodi nastanku dijabetesa tipa 1. Diabetes Care 2016;39:1519–1526

69. Krishnan P, Syed F, Jiyun Kang N, Mirmira RG, Evans-Molina C. Profiliranje RNA iz egzosoma dobivenih iz ljudskih otoka u modelu dijabetesa tipa 1. Int J Mol Sci 2019;20:5903

70. Engin F, Yermalovich A, Nguyen T, et al. Obnavljanje nesavijenog proteinskog odgovora u b ćelijama pankreasa štiti miševe od dijabetesa tipa 1 (objavljena korekcija se pojavljuje u Sci Transl Med 2013;5:214e11). Sci Transl Med 2013; 5:211ra156

71. Lee H, Lee YS, Harenda Q, et al. Dediferencijacija beta ćelija izazvana delecijom IRE1a sprečava dijabetes tipa 1. Cell Metab 2020;31: 822–836.e5

72. Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB Jr, et al. Ubrzanje starenja b ćelija određuje dijabetes, a senoliza poboljšava ishod bolesti. Cell Metab 2019;30:129–142.e4

73. Brawerman G, Thompson PJ. Terapije beta ćelijama za prevenciju dijabetesa tipa 1: od klupe do kreveta. Biomolecules 2020;10:1681

74. Chen J, Hui ST, Couto FM, et al. Nedostatak proteina koji stupa u interakciju s tioredoksinom inducira Akt/Bcl-xL signalizaciju i beta-ćelijsku masu pankreasa i štiti od dijabetesa. FASEB J 2008; 22:3581–3594

75. Xu G, Chen J, Jing G, Shalev A. Prevencija gubitka b-ćelija i dijabetesa blokatorima kalcijumskih kanala. Diabetes 2012;61:848–856

76. Ovalle F, Grimes T, Xu G, et al. Verapamil i beta stanice funkcioniraju kod odraslih s nedavno nastalim dijabetesom tipa 1. Nat Med 2018; 24:1108–1112

77. Thielen LA, Chen J, Jing G, et al. Identifikacija antidijabetičke, oralno dostupne male molekule koja regulira ekspresiju TXNIP i djelovanje glukagona. Cell Metab 2020;32: 353–365.e8

78. McCarthy MI. Slikanje nove slike personalizirane medicine za dijabetes. Diabetologia 2017; 60:793–799

79. Wasserfall C, Nead K, Mathews C, Atkinson MA. Hipoteza praga: rješavanje jednadžbe njege naspram prirode kod dijabetesa tipa 1. Diabetologia 2011;54:2232–2236

80. Leete P, Oram RA, McDonald TJ, et al.; TIGI studijski tim. Studije inzulina i proinzulina u pankreasu i serumu potvrđuju postojanje neuropatoloških endotipova dijabetesa tipa 1 povezanih s godinama u trenutku postavljanja dijagnoze. Diabetologia 2020;63:1258–1267

81. Jacobsen LM, Bocchino L, Evans-Molina C, et al. Rizik od progresije do dijabetesa tipa 1 vrlo je varijabilan kod osoba s višestrukim autoantitijelima nakon skrininga. Diabetologia 2020;63:588–596

82. Leete P, Willcox A, Krogvold L, et al. Diferencijalni profili insulitisa određuju obim destrukcije b-ćelija i starost na početku dijabetesa tipa 1. Diabetes 2016;65:1362–1369

83. Redondo MJ, Steck AK, Sosenko J, et al.; Tip 1 Diabetes TrialNet Study Group. Transkripcijski faktor 7-poput polimorfizma gena 2 (TCF7L2) i progresija od jednog do višestrukog pozitivnog autoantitijela kod osoba s rizikom od dijabetesa tipa 1. Diabetes Care 2018;41:2480–2486

84. Ferrara-Cook C, Geyer SM, Evans-Molina C, et al.; Studijska grupa za dijabetes tipa 1 TrialNet. Višak BMI ubrzava autoimunost otočića kod starije djece i adolescenata. Diabetes Care 2020;43:580–587

85. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Serokonverzija u autoantitijela sa više otočića i rizik od progresije u dijabetes kod djece. JAMA 2013;309:2473–2479

86. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA, et al. Inzulinska rezistencija kod adolescenata sa dijabetesom tipa 1 i njen odnos sa kardiovaskularnom funkcijom. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: 513–521

87. Nadeau KJ, Zeitler PS, Bauer TA, et al. Inzulinska rezistencija kod adolescenata sa dijabetesom tipa 2 povezana je sa smanjenim kapacitetom za vježbanje. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3687–3695

88. Studijska grupa DANAS. Brzi porast hipertenzije i nefropatije kod mladih sa dijabetesom tipa 2: kliničko ispitivanje TODAY. Diabetes Care 2013;36:1735–1741

89. RISE konzorcij. Metabolički kontrasti između mladih i odraslih s poremećenom tolerancijom na glukozu ili nedavno dijagnosticiranim dijabetesom tipa 2: I. zapažanja pomoću hiperglikemijske kleme. Diabetes Care 2018;41:1696–1706

90. RISE konzorcij. Metabolički kontrasti između mladih i odraslih s poremećenom tolerancijom glukoze ili nedavno dijagnosticiranim dijabetesom tipa 2: II. Zapažanja korištenjem oralnog testa tolerancije glukoze. Diabetes Care 2018;41:1707–1716

91. Studijska grupa DANAS. Kliničko ispitivanje za održavanje kontrole glikemije kod mladih s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2012;366:2247–2256

92. Bjornstad P, Hughan K, Kelsey MM, et al. Učinak kirurške u odnosu na medicinsku terapiju na dijabetesnu bolest bubrega tijekom 5 godina kod teško gojaznih adolescenata sa dijabetesom tipa 2. Diabetes Care 2020;43:187–195

93. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Prevalencija dijabetes melitusa koji je sekundarni u odnosu na bolesti pankreasa (tip 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012;28:338–342

94. Woodmansey C, McGovern AP, McCullough KA, et al. Incidencija, demografija i kliničke karakteristike dijabetesa egzokrinog pankreasa (tip 3c): retrospektivna kohortna studija. Diabetes Care 2017;40:1486–1493

95. Pendharkar SA, Mathew J, Petrov MS. Prevalencija dijabetesa vezanog za dob i spol povezan s bolestima egzokrinog pankreasa: populacijska studija. Dig Liver Dis 2017;49:540–544

96. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG, et al.; PancreasFest Preporuka učesnika konferencije. Detekcija, evaluacija i liječenje dijabetes melitusa kod kroničnog pankreatitisa: preporuke PancreasFest 2012. Pancreatology 2013;13:336–342

97. Bellin MD, Whitcomb DC, Abberbock J, et al. Karakteristike pacijenata i bolesti povezane s prisustvom dijabetes melitusa kod odraslih osoba s kroničnim pankreatitisom u Sjedinjenim Državama. Am J Gastroenterol 2017; 112:1457–1465

98. Cho J, Scragg R, Petrov MS. Dijabetes nakon pankreatitisa donosi veći rizik od raka gušterače od dijabetesa tipa 2: rezultat je nacionalnog registra raka. Diabetes Care 2020;43: 2106–2112

99. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Prevalencija dijagnostikovanog dijabetesa kod odraslih prema tipu dijabetesa: Sjedinjene Američke Države, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:359–361

100. Američko udruženje za dijabetes. 2. Klasifikacija i dijagnoza dijabetesa: Standardi medicinske njege kod dijabetesa—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S15–S33

101. Riddle MC, Philipson LH, Rich SS, et al. Monogeni dijabetes: od genetskih uvida do preciznosti zasnovane na populaciji u slučaju. Razmišljanja sa stručnog foruma urednika Diabetes Care. Diabetes Care 2020;43:3117–3128

102. Udler MS. Dijabetes tipa 2: više gena, više bolesti. Curr Diab Rep 2019;19:55

103. Lango Allen H, Johansson S, Ellard S, et al. Poligene varijante rizika za osjetljivost na dijabetes tipa 2 modificiraju dob pri postavljanju dijagnoze kod monogenog HNF1A dijabetesa. Diabetes 2010; 59: 266–271

104. Udler MS, McCarthy MI, Florez JC, Mahajan A. Genetski rezultati rizika za dijagnozu dijabetesa i preciznu medicinu. Endocr Rev 2019; 40: 1500–1520

105. Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R, et al.; AMP-T2D-GENES konzorcijum. Determinante penetracije i varijabilne ekspresivnosti u monogenim metaboličkim uslovima u 77.184 egzoma. Nat Commun 2021;12:3505

106. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M, et al. Genetski lokusi dijabetesa tipa 2 koji se temelje na asocijacijama više osobina ukazuju na mehanizme i podtipove bolesti: analiza mekog grupisanja. PLoS Med 2018;15:e1002654

107. Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega. Studija RADIANT ima za cilj da osvetli neobične oblike dijabetesa. Pristupljeno 30. juna 2021. Dostupno na https://www.niddk.nih.gov/health-information/ professionals/diabetes-discoveries-practice/ radiant-study-aims-to-shine-light-on-unusual-forms of- dijabetes

108. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Upravljanje hiperglikemijom kod dijabetesa tipa 2, 2018: konsenzusni izvještaj Američkog udruženja za dijabetes (ADA) i Europskog udruženja za proučavanje dijabetesa (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–2701

109. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Ažuriranje upravljanja hiperglikemijom kod dijabetesa tipa 2, 2018: konsenzusni izvještaj Američkog udruženja za dijabetes (ADA) i Europskog udruženja za proučavanje dijabetesa (EASD). Diabetes Care 2020;43:487–493

110. Dennis JM, Henley WE, Weedon MN, et al.; MASTERMIND Consortium. Spol i BMI mijenjaju prednosti i rizike sulfonilureje i tiazolidindiona kod dijabetesa tipa 2: okvir za procjenu stratifikacije koristeći rutinske kliničke i pojedinačne podatke ispitivanja. Diabetes Care 2018;41: 1844–1853

111. Dennis JM, Shields BM, Hill AV, et al.; MASTERMIND Consortium. Precizna medicina kod dijabetesa tipa 2: klinički markeri insulinske rezistencije povezani su sa izmijenjenim kratkoročnim i dugoročnim glikemijskim odgovorom na terapiju inhibitorima DPP-4. Diabetes Care 2018;41:705–712

112. Dennis JM. Precizna medicina kod dijabetesa tipa 2: korištenje individualiziranih modela predviđanja za optimizaciju izbora liječenja. Diabetes 2020;69:2075–2085

113. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Metabolička hirurgija u odnosu na konvencionalnu medicinsku terapiju kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: 10-godišnje praćenje otvorenog, jednocentriranog, randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Lancet 2021;397: 293–304

114. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al.; STAMPEDE Investigors. Barijatrijska hirurgija naspram intenzivne medicinske terapije za dijabetes: 5-godišnji rezultati. N Engl J Med 2017;376:641–651

115. Aminian A. Gastrektomija rukava: metabolički hirurški postupak izbora? Trends Endocrinol Metab 2018;29:531–534

116. Jackness C, Karmally W, Febres G, et al. Vrlo niskokalorična dijeta oponaša rani blagotvorni učinak Roux-en-Y gastrične premosnice na osjetljivost na inzulin i funkciju B-ćelija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Diabetes 2013;62:3027–3032

117. Yoshino M, Kayser BD, Yoshino J, et al. Učinci prehrane u odnosu na želučanu premosnicu na metaboličku funkciju kod dijabetesa. N Engl J Med 2020;383: 721–732

118. Hofsø D, Fatima F, Borgeraas H, et al. Gastrična premosnica naspram rukavne gastrektomije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (Oseberg): jednocentrično, trostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:912–924

119. Aminian A, Vidal J, Salminen P, et al. Kasni recidiv dijabetesa nakon barijatrijske operacije: nije rijedak, ali nije neuspješan. Diabetes Care 2020; 43:534–540

120. Still CD, Wood GC, Benotti P, et al. Preoperativno predviđanje remisije dijabetesa tipa 2 nakon Roux-en-Y operacije želučane premosnice: retrospektivna kohortna studija. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:38–45

121. Aron-Wisnewsky J, Sokolovska N, Liu Y, et al. Napredni-DiaRem rezultat poboljšava predviđanje remisije dijabetesa 1-godina nakon Roux-en-Y gastrične premosnice. Diabetologia 2017; 60: 1892–1902

122. Plaeke P, Beunis A, Ruppert M, De Man JG, De Winter BY, Hubens G. Pregled, poređenje performansi i validacija modela koji predviđaju remisiju dijabetesa tipa 2 nakon barijatrijske operacije u zapadnoevropskoj populaciji. Obes Surg 2021;31:1549–1560

123. Chen R, Mias GI, Li-Pook-Than J, et al. Lični omički profil otkriva dinamičke molekularne i medicinske fenotipove. Cell 2012; 148:1293–1307

124. Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, et al. Longitudinalna multi-omika dinamike domaćin-mikrob u predijabetesu. Nature 2019;569:663–671

125. Piening BD, Zhou W, Contrepois K, et al. Integrativni lični profili omike tokom perioda dobijanja i gubitka težine. Cell Syst 2018; 6: 157–170.e8

126. Ahadi S, Zhou W, Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, et al. Lični markeri starenja i genotipovi otkriveni dubokim longitudinalnim profiliranjem. Nat Med 2020; 26:83–90

127. Li X, Dunn J, Salins D, et al. Digitalno zdravlje: praćenje fizioma i aktivnosti pomoću nosivih biosenzora otkriva korisne informacije vezane za zdravlje. PLoS Biol 2017;15:e2001402

128. Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, Contrepois K, Moneghetti KJ, et al. Longitudinalni pristup velikih podataka za precizno zdravlje. Nat Med 2019; 25:792–804

129. Hall H, Perelman D, Breschi A, et al. Glukotipovi otkrivaju nove obrasce poremećaja regulacije glukoze. PLoS Biol 2018;16:e2005143

130. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Etničke razlike u incidenciji predijabetesa među imigrantima u Kanadi: kohortna studija zasnovana na populaciji. BMC Med 2019;17:100

131. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Etničke varijacije u pretvaranju preddijabetesa u dijabetes među imigracijskim populacijama u odnosu na stanovnike rođene u Kanadi: kohortna studija zasnovana na populaciji. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e000907

132. Chiu M, Austin PC, Manuel DG, Shah BR, Tu JV. Izvođenje etnički specifičnih BMI graničnih tačaka za procjenu rizika od dijabetesa. Diabetes Care 2011;34: 1741–1748

133. Weisman A, Tu K, Yong J, et al. Validacija algoritma dijabetesa tipa 1 koji koristi elektronske medicinske kartone i administrativne zdravstvene podatke za proučavanje učestalosti i prevalencije dijabetesa tipa 1 u Ontariju, Kanada. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e001224

134. Haffner SM, Lehto S, R€onnemaa T, Pyor€al€a K, Laakso M. Mortalitet od koronarne bolesti srca kod osoba sa dijabetesom tipa 2 i nedijabetičara sa i bez prethodnog infarkta miokarda. N Engl J Med 1998;339:229–234

135. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Odnos između dobi i kardiovaskularnih bolesti kod muškaraca i žena s dijabetesom u usporedbi s osobama bez dijabetesa: retrospektivna kohortna studija zasnovana na populaciji. Lancet 2006;368:29–36

136. Rawshani A, Sattar N, Franz en S, et al. Prekomjerna smrtnost i kardiovaskularne bolesti kod mladih odraslih osoba s dijabetesom tipa 1 otprilike u dobi na početku: kohortna studija zasnovana na registrima širom zemlje. Lancet 2018;392:477–486 137. Ravaut M, Sadeghi H, Leung KK, et al. Predviđanje negativnih ishoda zbog komplikacija dijabetesa uz mašinsko učenje pomoću administrativnih zdravstvenih podataka. NPJ Digit Med 2021;4:24

138. Booth GL, Creatore MI, Moineddin R, et al. Neprohodna susjedstva, siromaštvo i rizik od dijabetesa među nedavnim imigrantima u Kanadu u usporedbi s onima koji borave na duži period. Diabetes Care 2013;36:302–308

139. Creatore MI, Glazier RH, Moineddin R, et al. Povezanost prohodnosti u susjedstvu s promjenom prekomjerne težine, gojaznosti i dijabetesa. JAMA 2016;315:2211–2220

140. Booth GL, Luo J, Park AL, Feig DS, Moineddin R, Ray JG. Utjecaj temperature okoline na rizik od gestacijskog dijabetesa. CMAJ 2017;189:E682–E689

141. Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Precizna medicina u dijabetesu: konsenzusni izvještaj Američkog udruženja za dijabetes (ADA) i Europskog udruženja za proučavanje dijabetesa (EASD). Diabetes Care 2020;43:1617–1635

142. Whitcomb DC. Primer za preciznu medicinu za kompleksne hronične poremećaje. Clin Transl Gastroenterol 2019;10:e00067

143. Kodama K, Zhao Z, Toda K, et al. Studija povezanosti genoma zasnovana na ekspresiji povezuje protein koji veže vitamin D s autoantigenošću kod dijabetesa tipa 1. Diabetes 2016;65:1341–1349

144. Kodama K, Horikoshi M, Toda K, et al. Studija povezanosti genoma zasnovana na ekspresiji povezuje receptor CD44 u masnom tkivu sa dijabetesom tipa 2. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:7049–7054

145. Peterson TA, Fontil V, Koliwad SK, Patel A, Butte AJ. Kvantificiranje varijacija u korištenju liječenja dijabetesa tipa 2 u pet glavnih zdravstvenih sistema Univerziteta u Kaliforniji. Diabetes Care 2021;44:908–914

146. Rajkomar A, Oren E, Chen K, et al. Skalabilno i precizno duboko učenje sa elektronskim zdravstvenim kartonima. NPJ Digit Med 2018;1:18

147. Florez JC. Precizna medicina u dijabetesu: da li je vrijeme? Diabetes Care 2016;39:1085–1088

148. Ahlqvist E, Storm P, K€ar€aj€am€aki A, et al. Nove podgrupe dijabetesa kod odraslih i njihova povezanost s ishodima: klaster analiza šest varijabli vođena podacima. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:361–369

William T. Cefalu,1 Dana K. Andersen,2 Guillermo Arreaza-Rub ın,1 Christopher L. Pin,3 Sheryl Sato,1 C. Bruce Verchere,4–6 Minna Woo,7–9 i Norman D. Rosenblum,10 –12 u ime odbora za planiranje simpozijuma, moderatora i govornika

1 Odjel za dijabetes, endokrinologiju i bolesti metabolizma, Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega, Nacionalni institut za zdravlje, Bethesda, MD

2 Odsjek za probavne bolesti i ishranu, Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega, Nacionalni institut za zdravlje, Bethesda, MD

3 odsjeka za fiziologiju i farmakologiju, pedijatriju i onkologiju, Univerzitet Zapadnog Ontarija, i Odsjek za genetiku i razvoj, Institut za istraživanje zdravlja djece, Institut za zdravstvena istraživanja Lawson, London, Ontario, Kanada

4 odjela za hirurgiju i patologiju i laboratorijsku medicinu, Univerzitet Britanske Kolumbije, Vancouver, Britanska Kolumbija, Kanada

5 BC Children's Hospital, Vancouver, Britanska Kolumbija, Kanada

6 Centar za molekularnu medicinu i terapiju UBC, Vancouver, Britanska Kolumbija, Kanada

7 odsjeka za medicinu i imunologiju, Univerzitet u Torontu, Toronto, Ontario, Kanada

8 Odsek za endokrinologiju i metabolizam, Univerzitetska zdravstvena mreža i zdravstveni sistem Sinaja, Toronto, Ontario, Kanada

9 Toronto General Hospital Research Institute, Toronto, Ontario, Kanada