BILJNI CISTANČ ZA BOLESTI BUBREGA KOJI PROIZVODU IGA-Imunoglobulin A nefropatiju karakterišu antikommenzalni humoralni imunološki odgovori

Diskusija

Dijagnostički znak IgAN je taloženje imunoloških kompleksa koji sadrže IgA sa nedostatkom nefritogene galaktoze u glomerularnom mezangumu; međutim, porijeklo i okidač za patogeni Gd-IgA1 nije poznat. Studije asocijacije na nivou genoma pokazale su da je varijanta TNFSF13 (APRIL) povezana sa osetljivošću na IgAN (9) i doprinosi patologiji IgAN u eksperimentalnom modelu, a povišeni nivoi APRIL su dokumentovani kod pacijenata sa IgAN. Naš rad sugerira da se u okruženju visokih nivoa BAFF/APRIL, patobiont-specifičan IgA proizvodi in situ unutarbubregćelijama koje izlučuju antitijela iz sluznice koje mogu doprinijeti razvoju IgAN.

Slika 2. Anti-Neisseria odgovor u plazmi pacijenata sa IgA nefropatijom. Pacijenti s IgAN-om su pokazali pretjerane IgA-pristrane anti-Neisseria odgovore na patogene i nepatogene vrste Neisseria. Neis seria-specifična antitijela procijenjena su na panelu od 4 soja N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 i 860800) i 4 komenzalna soja (N. lactamica, N. flavescens, N. sicca i N. cinerea). Srednja vrijednost i SD prikazani, Mann-Whitney U test, 2-repa P vrijednost).

S obzirom na kliničku i eksperimentalnu povezanost između izloženosti mikrobima sluznice i IgAN-a, u početku smo pretpostavili da će postojati razlike u komenzalnoj mikrobioti sluznice kod pacijenata s IgAN-om. Uočili smo značajno veće stope kolonizacije krajnika sa Neisseria u velikoj grupi pacijenata sa IgAN u poređenju sa zdravim nesrodnim kontrolama u domaćinstvu. Štaviše, pacijenti sa IgAN-om pokazali su povećane nivoe serumskog IgA specifično usmerenog protiv komenzalnih i patogenih vrsta Neisseria.

NOVA BILJNA FORMULACIJA ZABOLESTI BUBREGA KOJI PROIZVODE IGA

Nagađali smo da je proširenaIgA odgovorNeisseria može doprinijetiPatogeneza IgAN. Iako je malo vjerovatno da su vrste Neisseria jedini mikrobni okidač koji doprinosi patogenezi IgAN, ovo otkriće poslužilo je kao vrijedna prilika da se istraži kako humoralni imuni odgovor na mukozni patobiont može doprinijeti imunopatogenezi IgAN. Okrenuli smo se našem eksperimentalnom IgAN modelu gdje smo prethodno pokazali da prekomjerna ekspresija BAFF potiče anBolest bubrega tipa IgANšto zavisi od prisustva komenzalne mikrobiote (8).

S obzirom na potrebu ljudskog CEACAM receptora da kolonizira naše B-Tg miševe s Neisseriom, naš model je pružio priliku da se procijeni utjecaj kolonizacije odabranog organizma na imunološki odgovor sluzokože i migraciju stanica koje luče antitijela. Naši nalazi u ovom modelu potvrdili su naša zapažanja kod ljudi da je odgovor domaćina na orofaringealni patobiont, kao što je Neisseria, povezan s aberantnim nakupljanjemĆelije koje proizvode IgA u bubrezimai da je os BAFF/APRIL ključni kofaktor u ovom odgovoru.

Nismo uočili značajne razlike u histopatologiji bubrega nakon Nme infekcije, vjerovatno zbog ograničenja našeg modela. Stvaranje izraženih razlika u bubrežnoj patologiji bi vjerovatno zahtijevalo više vremena. Međutim, vremenski okvir u kojem smo mogli sigurno održavati Nme kolonizaciju bez ugrožavanja zdravlja miševa bio je relativno kratak i to je ograničilo našu sposobnost dugoročne procjenepovreda bubrega

Postoje dokazi da se ćelije koje proizvode IgA reaktivne na antigene prisutne na površinama sluznice mogu naći izvan limfoidnih tkiva povezanih sa sluznicom. Na primjer, komenzalno ciljane plazma ćelije koje proizvode IgA mogu se otkriti u krvi i koštanoj srži (13). Nedavno smo otkrili da plazma ćelije i/ili plazmablasti koje proizvode IgA izlaze iz crijeva i migriraju u CNS kao odgovor na indukciju eksperimentalnog encefalitisa (2). Naš trenutni rad ukazuje na to da ćelije koje proizvode IgA izazvane izloženošću Nme u disajnim putevima migriraju u bubreg. Nedavni rad sugerira prisustvo CD19-pozitivnih B ćelija koje se kolokaliziraju sa IgA u biopsijama humanog IgAN (14). Potreban je dalji rad da bi se odredio fenotip anti-NmeĆelije koje proizvode IgA lokalizirane u bubrezimai mehanizmi odgovorni za olakšavanje izlaska ćelija na udaljena mjesta.

Relativni doprinos limfoidnog tkiva krajnika i limfoidnog tkiva povezanog s crijevima razvoju IgAN je tema tekuće debate u nefrološkoj zajednici i ima implikacije naklinička njega (15, 16). 

Slika 3. Učinak prekomjerne ekspresije BAFF-a na sterilizirajući imunitet protiv N. meningitidis 90/18311. (A) Stopa kolonizacije Nme prema genotipu tokom naivne infekcije. (B) Bakterijsko opterećenje 24 sata nakon sekundarne infekcije u kontrolama legla. Naivni hC-Tg miševi korišteni su kao poređenje za bakterijsko opterećenje. (C) 24 sata nakon nazalne infekcije, B × hC-Tg miševi nisu pokazali pretjerani anti-Neisseria IgA odgovor u nazofarinksu. Kod miševa nije otkriven anti-Neisseria IgG (nije prikazano). (D) Nakon infekcije nosa, hC-Tg miševi su pokazali pojačan sistemski anti-Nme IgG odgovor, ali B × hC-Tg miševi nisu (1-način ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, prilagođeno P < 0.05 za navedena poređenja). (E) B × hC-Tg miševi su pokazali pojačan sistemski anti-Nme IgA odgovor sa 10-strukom produkcijom anti-Nme IgA (1-način ANOVA F 2.6, P=0.07) . (F) Odnos anti-Nme IgA/IgG otkrio je IgA-pristrasan sistemski odgovor kod B × hC-Tg miševa (1-način ANOVA F 2.3, P=0.09, neprilagođena P vrijednost kao prikazano). Svi testovi su 1-način ANOVA sa Tukeyjevim testom; prikazana je prilagođena P vrijednost, srednja vrijednost i SD.

Tonzilektomija se rutinski izvodi za liječenje IgAN-a u Japanu, uz podrškuklinička ispitivanjapokazujući efikasnost (4, 17). Proizvodnja APRIL-a u uzorcima za tonzilektomiju je povećana kod pacijenata sa IgAN u poređenju sa ne-IgAN uzorcima (18).

S obzirom na važnu ulogu limfoidnog tkiva povezanog s crijevima u proizvodnji IgA, iznenađujuće je da nismo uočili razlike u mikrobioti stolice kod pacijenata s IgAN, posebno jer je ovaj nalaz u suprotnosti s prethodnim izvještajima (19). Postoji nekoliko mogućih objašnjenja. Naša studija možda nije imala dovoljno snage da otkrije ove razlike. Kao što je pokazano kod upalnih bolesti crijeva, može biti potreban osjetljiviji pristup, kao što je ciljano sekvenciranje bakterija obloženih IgA, kako bi se identificirale vrste koje uzrokuju bolest (20). Također je moguće da kod miševa ili pojedinaca koji hiperproduciraju IgA, transport IgA u lumen preko polimernog IgA receptora može biti korak koji ograničava brzinu, a zasićenje ovog transportnog mehanizma može rezultirati ograničenim ili zanemarivim efektom. na mikrobiomu. Uprkos ovim potencijalnim ograničenjima, primamljivo je spekulisati da naši podaci podržavaju mogućnost da izlaganje mikrobima krajnika ima dominantniju ulogu u proizvodnji nefritogenog IgA.

Slika 4. Patologija bubrega i ekspresija IgA u eksperimentalnoj IgA nefropatiji. (A) Semikvantitativno bodovanje otkrilo je mezangijalnu ekspanziju kod miševa koji su prekomjerno eksprimirali BAFF. (B) Reprezentativne slike koje odgovaraju mezangijalnom matriksu (PAS mrlja, 40× originalno uvećanje) u BAFF-Tg × hCEACAM+ (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) , BAFF-wt × hCEACAM–/– (c) i BAFF-wt × hCEACAM1–/– (d). Crvena strelica pokazuje ćelijsku proliferaciju; plava strelica pokazuje mezangijalnu ekspanziju. (C) Reprezentativni delovi koji pokazuju bojenje IgA imunohistohemijom (isti red kao B), potvrđujući mezangijalno taloženje IgA. (D) Kvantitativna procjena ekspresije IgA RNK (sekretirani oblik spajanja) u tkivu bubrega. Bubrezi dobijeni od dvostrukih transgenih miševa (B × hC-Tg) pokazali su najviši stepen ekspresije IgA mRNA (Dunnov prilagođeni P < 0,05 za poređenje sa drugim grupama pomoću Kruskal-Wallis 1-način ANOVA testa). Ukupno originalno povećanje, ×40. Prikazana je srednja vrijednost i SD.

Uprkos dugotrajnoj sumnji na vezu između izlaganja mikrobima i IgAN-a, studije sistemskih odgovora IgA specifičnih za mikrobe su ograničene. Naša studija je pokazala da su IgA odgovori na komenzalni mikrob gornjih disajnih puteva pojačani u IgAN-u. Naš model miša pokazao je da os BAFF/APRIL može izazvati potencijalno neprilagođene IgA odgovore na bakterijske izazove gornjih disajnih puteva. Štaviše, ćelije koje proizvode IgA specifične za organizam mogu se detektovati u tkivu bubrega. Dakle, u slučaju genetski osjetljivih pojedinaca, normalno bezopasni komenzalni organizam može preuzeti ulogu patobionta ukoliko ima sposobnost, u dogovoru s imunološkim sistemom domaćina, da izazove patogeni odgovor koji uzrokuje IgA-dominantnu bolest bubrega.