Mikroorganizmi crijeva i perspektive neuroloških bolesti, dio 3

Druga studija Parrachoa et al. upotreba fluorescentne in situ hibridizacije pokazala je povišene nivoe Clostridiumhystolyticum kod dece sa ASD u poređenju sa zdravom decom [85].

Clostridium histolyticum je uobičajena bakterija koja raste u ljudskom tijelu i obično se nalazi u ustima, crijevima itd. Istraživanja su pokazala da postoji određena korelacija između nivoa Clostridium histolyticum i pamćenja.

U mozgu postoji veliki broj mikroorganizama koji formiraju takozvanu "os crijeva-mozak" i utječu na ljudsko zdravlje i kognitivne funkcije. Istraživanja su pokazala da je Clostridium histolyticum usko povezan s moždanom aktivnošću. Može utjecati na biokemijske reakcije i neuroregulaciju mozga kroz različite puteve, a ti efekti zauzvrat utječu na ljudske kognitivne funkcije.

Među njima, Clostridium histolyticum može promovirati proizvodnju serotonina, neurotransmitera koji može utjecati na emocije i spoznaju. Osim toga, Clostridium histolyticum također može utjecati na funkciju receptora gama-aminobuterne kiseline (GABA) u mozgu. GABA je jedan od najvažnijih neurotransmitera u mozgu. Može inhibirati aktivnost neurona i regulirati ekscitabilnost i inhibiciju mozga. To znači da promjene u nivou Clostridium histolyticum mogu direktno utjecati na funkciju mozga, čime utiču na našu kognitivne sposobnosti.

Studija objavljena 2017. godine pokazala je da su u poređenju sa ispitanicima sa normalnim nivoom Clostridium histolyticum, subjekti sa nižim nivoima Clostridium histolyticum imali lošije rezultate u kognitivnim zadacima, posebno u pažnji i radnoj memoriji. Ovaj zaključak sugerira da razina Clostridium histolyticum može biti ključni faktor koji može utjecati na ljudske kognitivne funkcije i sposobnost pamćenja.

Shodno tome, promjenom prehrane, upotrebom probiotika, smanjenjem stresa itd., ljudi mogu poboljšati pamćenje i kognitivne funkcije prilagođavanjem razine Clostridium histolyticum. Istovremeno, moramo obratiti pažnju i na činjenicu da svaka ozbiljna infekcija, lijekovi i vanjski faktori mogu utjecati na ravnotežu crijevne mikroflore, tako da je održavanje dobrih životnih navika, posebno zdrave prehrane i mentalnog zdravlja, od suštinskog značaja za efikasan rad. održavati ravnotežu crijevne mikroekologije.

Ukratko, iako je nivo Clostridium histolyticum povezan s pamćenjem, trebali bismo aktivno tražiti rješenja, poboljšati svoje životne navike, držati se podalje od negativnih utjecaja, dati punu igru ​​svom potencijalu, održavati dobro pamćenje i kognitivne sposobnosti i bolje se nositi sa razne izazove. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer može regulisati i ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta, koji su veoma važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljnu ishranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Smatra se da su klostridije, koje su poznati proizvođači propionata, induktori autizma jer doprinose neurološkim promjenama kod pacovskih modela [86,87].

Također je uočeno da trudni miševi s aktivacijom imunog sistema majke izazvanom crijevnim bakterijama (također poznatom kao imunološka aktivacija majke) proizvode potomstvo sa simptomima ASD-a smanjene društvenosti i repetitivnog ponašanja zakopavanja mramora [85,88].

Druga studija koja je posmatrala prevalenciju četiri vrste korisnih bakterija – Bifidobacterium, Lactobacillus spp., E coli i Enterococcus – otkrila je da su djeca sa ASD-om imala mnogo niže razine Bifidobacterium, nešto niže razine Enterococcus i mnogo više razine Lactobacillus, s više Bacillus spp. i manje Klebsiella oxytoca [89].

Ista studija je otkrila da su niži nivoi SCFA pronađeni kod djece s ASD-om, a mogući razlog može biti niža saharolitička fermentacija korisnih bakterija. Ovo dodatno doprinosi povezanosti između crijevnog mikrobioma i autizma [90].

Slijedeći činjenicu da obilje metabolita proizvedenih bakterijama ima potencijal da direktno utiče na neuralne procese, povećano izlučivanje u urinu abnormalnog metabolita fenilalanina vrste Clostridia poznatog kao HPHPA je pronađeno kod pacijenata sa ASD [74].

Kroz smanjenje kateholamina, vrste Clostridia utječu na simptome autizma, uključujući stereotipno ponašanje, hiperaktivnost i hiperreaktivnost, kod eksperimentalnih životinja.

Nadalje, studija Kanga et al. korišćenjem 16S rRNA genske pirosekvencione analize uzoraka fekalne DNK otkrivene su niže nivoe Prevotella, Coprococcus i neklasifikovanih Veillonellaceae kod dece sa ASD [91].

Osim propuštanja crijeva i uključivanja određene hrane u prehranu osobe, metaboliti koje proizvode mikroorganizmi u crijevima mogu utjecati na moguće simptome slične ASD-u kod pojedinaca.

Štoviše, poznato je da obilje ili smanjenje određenih mikroorganizama u crijevima potencijalni doprinosi neurološkim poremećajima kao što je ASD, karika koja se dodatno jača uz pomoć različitih hipoteza.

Multipla skleroza

MS je kronični upalni i demijelinizirajući neurodegenerativni poremećaj koji zahvaća CNS i rezultira karakterističnim lezijama mozga i kičmene moždine [92–95]. Ovaj poremećaj može dovesti do umora, utrnulosti, gubitka koordinacije, vrtoglavice, gubitka vida, vrtoglavice, bola, disfunkcije mjehura i crijeva, pa čak i depresije [96]. Otprilike 2,1 milion ljudi je pogođeno MS-om širom svijeta.

MS također dovodi do povećanja broja autoreaktivnih imunih ćelija koje ciljaju na CNS [97]. Budući da mikrobiota crijeva doprinosi obrazovanju imunološkog sistema i igra ključnu ulogu u nekoliko autoimunih i metaboličkih poremećaja, razumno je povezati crijevnu komenzalnu floru sa osjetljivošću na MS.

U studiji Vartaniana et al., dokazana je kolonizacija ljudskog crijeva od strane Clostridium perfringens tip B kod pacijentkinje s njenim prvim relapsom MS-a, a to je otkrilo da je epsilon toksin koji se oslobađa od ovog patogena doveo do mikroangiopatije, slične studije su pokazale da to može dalje uzrokovati BBB poremećaj, što dovodi do oštećenja neurona i oligodendrocita [98–102].

Kada su pacijenti sa MS upoređeni sa kontrolnom populacijom, uočeno je da imaju povećanu prevalenciju antitela protiv epsilon toksina u svojim serumima. Slično, Jhangi et al. pokazalo povećanje koncentracije arheje Methanobrevibacter kod pacijenata sa MS [103].

Takođe je došlo do značajnog smanjenja koncentracije Butyricimonas, Lachnospiraceae i Faecalibacterium kod pacijenata sa MS u poređenju sa kontrolama, a smanjena brojnost Faecalibacterium je zabeležena u mikrobiomu pacijenata sa inflamatornom crevnom bolešću [104,105].

Bakterije Faecalibacterium prausnitzii su organizmi koji proizvode butirat koji dovode do povećane populacije Treg ćelija; ovo može povezati promjene u crijevnoj mikrobioti s razvojem MS.

Druga studija je otkrila različite razine Firmicutes, Bacteroidetes i Proteobacteria kod pacijenata s MS, a liječenje avitaminom D dovelo je do povećanja Enterobacteriaceae i kod zdravih kontrola i kod pacijenata s MS.

Nadalje, studija Tremlett et al. pokazao povećane nivoe Shigella, Escherichia i Clostridium, koji su povezani sa infekcijom i upalom, i smanjen nivo Eubacterium rectale i Corynebacterium kada je pregledano 20 pedijatrijskih pacijenata sa MS [106].

Baranzini i saradnici su ispitali 71 pacijenta sa MS i 71 zdravu kontrolnu grupu koristeći sekvenciranje gena 16S rRNA, što je otkrilo da pacijenti sa MS imaju više nivoe Akkermansia muciniphila i Acinetobactercalcoaceticus i niže nivoe Parabacteroides distasonis u crevima u poređenju sa zdravim kontrolama [107].

Bakterijski ekstrakti vrsta iz crijevne mikrobiote pacijenata s MS-om ojačali su proinflamatorni Tćelijski odgovor u in vitro modelu [109]. Nakon toga, kada je istraživač transplantirao crijevne bakterije iz modela anautoimunog encefalomijelitisa (vještački izazvan mišji model MS), uočeno je da MSmikrobiota pogoršava encefalomijelitis.

Nekoliko studija je pokazalo da u poređenju sa zdravim kontrolama, smanjenje ili povećanje određenih crijevnih mikroorganizama može biti povezano s razvojem MS. Štaviše, povišen nivo određenih antitela proizvedenih kao posledica toksina koje oslobađaju mikroorganizmi takođe je primećen kod pacijenata sa MS.

Alchajmerova bolest

AD je progresivni neurodegenerativni poremećaj koji uključuje patofiziološke znakove kao što su oštećenje kognicije i nakupljanje atipičnog amiloidnog beta (A) proteina unutar intersticijalnog prostora moždanog tkiva, što dovodi do gubitka pamćenja [110,111].

Oko 44 miliona ljudi širom svijeta ima dijagnozu AD, a veća je vjerovatnoća da će pogoditi pojedince starije od 65 godina. Poznato je da se simptomi AD pogoršavaju tokom vremena i dovode do poteškoća s jezikom, dezorijentacije, promjena raspoloženja, gubitka motivacije i neuspjeha u upravljanju samopomoćom.

Mikrobiota crijeva uvelike doprinosi održavanju normalne fiziologije i funkcija domaćina; stoga, promjene u crijevnoj mikrobioti mogu dovesti do promjena u funkciji mozga praćenih promjenama u ponašanju domaćina [112].

AD je i dalje najčešći uzrok demencije, sa 36 miliona prijavljenih slučajeva 2010. godine, a predviđa se da će se broj povećati na 66 miliona do 2030. i 115 miliona do 2050. godine [113].

Etiologija AD je neuhvatljiva i objašnjava se uglavnom kao interakcija između genetskih faktora i faktora okoline [114]. Studija Braya et al. izjavio je da komenzalna mikrobiota ljudskog crijeva modulira moždanu funkciju i ponašanje preko osovine mikrobiota–crijevo–mozak i stoga može imati ulogu u mehanizmima AD [115].

Nakon toga, druga studija koja je uključivala životinje bez klica i životinje izložene patogenim mikrobnim infekcijama, antibioticima, probioticima i transplantaciji fekalne mikrobiote otkrila je ulogu crijevne mikrobiote u spoznaji domaćina i patogenezi povezanoj s AD [116].

Povećana permeabilnost crijeva i BBB zbog disbioze mikrobiote, kao i neravnoteža u crijevnoj mikrobioti utječe na patogenezu AD i druge neurodegenerativne poremećaje.

Osim toga, bakterije prisutne u crijevnoj mikrobioti mogu lučiti velike količine amiloida i LPS-a, što može doprinijeti modulaciji signalnih puteva i proizvodnji proinflamatornih citokina, što može dovesti do AD [116].

Nadalje, nekoliko nedavno provedenih studija na glodavcima ukazuje na vezu između promjena crijevnog mikrobioma i taloženja amiloida; međutim, mikroorganizmi povezani s AD još uvijek nisu okarakterizirani kod ljudi [117,118]. DNK je izolovan iz fekalnih uzoraka za poređenje sastava crijevnog mikrobioma kod sudionika sa i bez dijagnoze demencije uzrokovane AD.

Ova studija je sprovela sekvenciranje bakterijskog 16S rRNA gena na izolovanoj DNK i otkriveno je da je smanjena mikrobna raznolikost i poseban sastav kod kontrolnih pojedinaca mikrobioma pacijenata sa AD pacijenata koji odgovaraju starosti i polu [119].

Starenje je također glavni faktor rizika za AD i može izazvati pretjeranu stimulaciju urođenog i adaptivnog imunološkog sistema, što dovodi do upale, što povećava propusnost crijeva i translokaciju bakterija [120–123].

Sastav crijevne mikrobiote se mijenja kod starijih osoba, uz smanjenje određenih bakterija koje se smatraju korisnima, uključujući Bacteroidetes, Lactobacillus i Bifidobacterium [124–126]. Nekoliko grupa bakterija, uključujući Bifidobacterium, Lactobacillus i Faecalibacterium, mogu modulirati upalu na nivou epitela crijeva [127–130].

Budući da je BBB kompromitovan kao rezultat starosti, on utječe ne samo na klirens A iz mozga, već i na signalizaciju posredovanu sekretomom i receptorima uključenu u neuroinflamaciju koja se opaža kod AD.

Stoga se može reći da starost može promijeniti crijevnu mikrobiotu i može olakšati upalne procese koji doprinose neuroinflamatornim efektima u AD [131–135]. Bakterije koje naseljavaju crijeva mogu izlučiti ogromne količine LPS-a i amiloida koji mogu doprinijeti ADpatogenezi kao rezultat povećane permeabilnosti epitela GI trakta i BBB s godinama.

LPS su važna komponenta vanjske membrane gram-negativnih bakterija i za njih se vidi da induciraju upalne i patološke karakteristike uočene u AD kada se infundiraju u četvrtu komoru eksperimentalnih modela štakora [136]. Štaviše, studija provedena in vitro sugerira da bakterijski LPS potenciraju fibrilogenezu A peptida [137].

U drugoj studiji, uočeno je da miševi koji su tretirani višestrukim intraperitonealnim injekcijama LPS-a imaju viši nivo A u hipokampusu, kao i kognitivne deficite [138]. Jaeger et al. izjavio je da intraperitonealne injekcije LPS-a povećavaju priliv krvi u mozak i smanjuju efluks iz mozga u krv kod miševa, što dovodi do akumulacije A [139].

Slično, u studiji koja je uključivala Bacteroides fragilis, izlaganje LPS-a ljudskim primarnim moždanim ćelijama otkrilo je da su oni izuzetno moćni induktori proinflamatornog transkripcionog faktora koji uključuje atriger koji je olakšao inflamatornu neurodegeneraciju u mozgu AD [140].

Nadalje, velika količina funkcionalnog amiloida također se može generirati zajedno s LPS-ovima od strane mnogih bakterijskih sojeva, uključujući E coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis i Staphylococcus aureus, i može doprinijeti AD patologiji kroz nakupljanje proteina pogrešnog nabora A. oligomeri i fibrili [141,142].

Također se pretpostavlja da bakterijski amiloidi mogu iscuriti iz GI trakta i doprinijeti sistemskom i CNS teretu amiloida. Ovi amiloidi mogu inducirati proinflamatorne citokine, koji prolaze kroz GI trakt i BBB do mozga, pokrećući imunoreaktivnost i signaliziranje nekoliko komponenti koje doprinose neurodegeneraciji [143–145].

LPS i amiloidi koje proizvode mikroorganizmi u crijevima pokreću upalne efekte koji mogu doprinijeti patogenezi AD, pomažući akumulaciji A.

Shizofrenija

Shizofrenija je složen i iscrpljujući poremećaj mozga koji rezultira kombinacijom abnormalnosti u ponašanju, uključujući halucinacije, deluzije, apatiju, ponavljajuće epizode psihoze i izrazito poremećeno razmišljanje [146,147]. Poznato je da šizofrenija pogađa oko 21 milion ljudi širom svijeta i dovodi do socijalnog i fizičkog morbiditeta [148,149].

Uzroci šizofrenije uključuju okolišne i genetske faktore. Simptomi šizofrenije obično počinju između 16. i 30. godine, a veća je vjerovatnoća da će muškarci biti pogođeni bolešću.

Studija Nemani et al. predstavljali su vezu između poremećaja crijevnog mikrobioma i šizofrenije [150].Schwarz et al. primijetio je da kada su pacijenti sa psihozom u prvoj epizodi upoređivani sa nepsihijatrijskim uporednim subjektima, utvrđeno je da imaju povećanu brojnost porodica Lactobacilaceae, Halothiobacillaceae, Brucellaceae i Micrococcineae i smanjenu brojnost porodice Veillonellaceae [151].

Crijevna mikrobiota također igra važnu ulogu u regulaciji neurotransmisije, imunološke homeostaze i razvoja mozga, a neravnoteža u mikrobiomu može dovesti do imunološke aktivacije i disfunkcije u osovini crijeva i mozga, što dodatno doprinosi šizofreniji.

Promjene u crijevnoj mikrobioti mogu smanjiti zaštitne tvari i povećati neurotoksine i inflamatorne medijatore, uzrokujući neuronska i sinaptička oštećenja, što izaziva šizofreniju. Clostridium sporogenes proizvodi metabolit indol propionsku kiselinu razgradnjom triptofana, što je neophodno za zaštitu crijevne barijere i održavanje homeostaze monocita/makrofaga i T stanica [152].

Bakterijski endotoksin LPS može oštetiti crijevnu mukoznu barijeru i aktivirati imunološki sistem, uzrokujući blagu endotoksemiju [153]. Štaviše, SCFA su glavna komponenta u održavanju imuniteta crijeva i centralnog imuniteta posredovanog mikrogijom [154,155], koji pomažu u održavanju imunološke homeostaze; međutim, disfunkcija u jednom može utjecati na drugu, pri čemu oba utječu na razvoj šizofrenije [156].

Pored toga, šizofrenija je povezana sa povišenim nivoima IL-6, IL-8 i TNF- kao i smanjenjem antiinflamatornog IL-10 [157]. Povećana proizvodnja antitijela kao odgovor na Saccharomyces cerevisiae, za koju se zna da je marker intestinalne upale i povišenje markera bakterijske translokacije sCD14, identificirano je kod pacijenata sa šizofrenijom [158,159].

Mikrobiom crijeva također igra ulogu u regulaciji propusnosti BBB; stoga, disbioza može dovesti do infekcije i upale CNS-a, olakšavajući bolest [57160]. Nadalje, odsustvo GI mikroba dovodi do smanjenja centralnih nivoa BDNF, inhibirajući održavanje proizvodnje N-metil-D-aspartat receptora (NMDAR) .

Smanjenje NMDAR inputa u GABA inhibitorne interneurone dodatno pomaže glutamatergijskom izlazu i dovodi do aberantnog sinaptičkog ponašanja i kognitivnih deficita. Budući da se smatra da je NMDAR povezan s razvojem šizofrenije i drugih neuroloških bolesti, promjena sastava mikrobioma može pomoći da se objasni razvoj bolesti [161].

U drugoj studiji koja je ukazala na vezu između crijevnih mikroba i šizofrenije, istraživači su prenijeli uzorke crijevnih mikroba šizofrenih subjekata u crijevne biome grupe zdravih kontrolnih miševa [162].

Transplantacija crijevnih bakterija shizofrenih subjekata u zdrave kontrolne miševe izazvala je neke simptome koji su karakteristični za mišju shizofreniju, uključujući glutamatergičku hipofunkciju.

Modeli miševa su takođe pokazali niže nivoe glutamata i više nivoe glutamina i GABA u hipokampusu mozga. Ovo je pružilo dodatni dokaz povezanosti između promjena u sastavu crijevne mikrobiote i šizofrenije koja je bila specifična za bolest i također je u korelaciji s ozbiljnošću simptoma. Neravnoteža u mikrobiomu dovodi do imunološke aktivacije i neuronske disfunkcije, za koje se zna da su oboje vjerojatni uzroci razvoja šizofrenije .

Osim toga, studije su pokazale da smanjenje zaštitnih sredstava i povećanje neurotoksina može dovesti do neuronskih i sinaptičkih oštećenja uočenih kod šizofrenih pacijenata.

Parkinsonova bolest

Parkinsonova bolest (PD) je dugotrajni degenerativni poremećaj CNS-a koji uglavnom pogađa neurone koji proizvode dopamin, prisutne u specifičnom dijelu mozga poznatom kao supstancija nigra. PD pogađa otprilike 7-10 miliona pojedinaca širom svijeta i poznato je da je 1,5 puta češći kod muškaraca nego kod žena. Incidencija PD raste s godinama, pogađajući oko 1% osoba starijih od 60 godina [163].

Bolest karakterizira nekoliko simptoma, koji uključuju akineziju, mišićnu rigidnost, drhtanje, bradikineziju i poteškoće s hodanjem i hodom [164]. Osim ovih motoričkih osobina, drugi simptomi uključuju demenciju, depresiju i senzornu i autonomnu disfunkciju. Osim dopaminergičkog gubitka, PD karakterizira i sinukleinopatija; odnosno taloženje nerastvorljivih polimera -sinukleina u tijelu neurona, formirajući okrugle, lamelirane, eozinofilne, citoplazmatske inkluzije zvane Lewyjeva tijela [165].

Ova Lewyeva tijela su odgovorna za neurodegeneraciju i neuronsku smrt [166,167]. Nekoliko studija je pokazalo promjene u mikrobioti crijeva pacijenata sa PD, koje mogu poslužiti i kao biomarkeri PD i kao mogući okidač inducirajući pogrešno savijanje -sinukleina koji pokreće neurodegeneraciju kod osoba s PD [168].

Poznato je i da pacijenti s PD često pokazuju znakove i nemotoričke simptome gastrointestinalne dismotilnosti, što može uključivati ​​odloženo pražnjenje želuca i zatvor [169–173]. U jednoj studiji, mikrobiota crijeva pacijenata s PD i zdravih dobrovoljaca analizirana je korištenjem 16S rRNA visoke propusnosti sekvenciranje bakterijskih genoma [174].

Bolesnici sa PD pokazali su smanjene količine Bacteroides massiliensis, Stoquefichus massiliensis, Bacteroides copro cola, Blautia glucanase, Dorea long catena, Bacteroides dorei, Prevotellacopri, Coprococcus eutectic i Ruminococcus minuteus callidus, La Christcocensell Pacosobacill, La Christcensella libacter cinnamivorans.

Ovaj obrazac crijevne mikroflore može izazvati lokalnu upalu praćenu agregacijom -sinukleina i stvaranjem Lewyjevih tijela. Druga studija na pacijentima s PD s intestinalnom upalom pokazala je da su pokazali povećanje ekspresije bakterijskog endotoksina specifičnog liganda TLR4, kao i CD3+ T stanica i ekspresiju citokina u biopsijama debelog crijeva i smanjenje bakterija debelog crijeva koje proizvode SCFA u usporedbi s kontrole [175].

Povezanost između PD i Helicobacter pylori je najopsežnije proučavana, a zapaženo je da je infekcija H pylori visoka među pacijentima s PD, što uzrokuje motorna oštećenja ometajući apsorpciju lijeka levodope, koji se koristi za liječenje PD [176,177]. Slično, uočeno je da je prekomjerni rast bakterija u tankom crijevu, poremećaj pretjeranog rasta bakterija u tankom crijevu, također povezan s PD.

U drugoj studiji, značajno smanjenje Prevotellaceae u stolici pacijenata sa PD u poređenju sa kontrolama pokazalo je dodatne dokaze da je disbioza crijevnog mikrobioma povezana s PD [178]. Dodatno, pronađena je direktna korelacija između obilja Enterobacteriaceae i težine posturalne nestabilnosti i poteškoća u hodu.

Također je primijećeno da pacijenti sa PD pate od povećane mukozne permeabilnosti i sistemske izloženosti endotoksinima iz koliformnih bakterija [179]. Nadalje, bakterije koje pripadaju rodovima Blautia, Coprococcus, Faecalibacterium i Roseburia bile su značajno smanjene u izmetu pacijenata s PD u odnosu na kontrolu, a one koje pripadaju rodu Ralstonia su značajno povećane u sluznici pacijenata s PD. U drugoj studiji na 34 bolesnika s PD i 34 dobne kontrole, uzorci fekalija su analizirani pomoću gashromatografije kako bi se provjerile koncentracije SCFA, koje su jedan od glavnih metaboličkih proizvoda crijevnih bakterija i sastava mikrobiote [180].

Utvrđeno je da su koncentracije SCFA značajno smanjene kod pacijenata sa PD u poređenju sa kontrolama. Ovo smanjenje može izazvati promjene u ENS-u i doprinijeti gastrointestinalnom dismotilitetu kod pacijenata sa PD. Studije pokazuju da promjene mogu biti izazvane promjenama nivoa mikroorganizama ili metabolita koje oni proizvode. Ove promjene dovode do crijevne disbioze uočene kod pacijenata sa PD, kao i do agregacije -sinukleina, koji dalje stvara Lewyeva tijela.

Anksioznost

Anksioznost je poremećaj u kojem pojedinac doživljava strepnju i strah karakteriziran fizičkim simptomima kao što su lupanje srca i znojenje. Anksioznost je često praćena napetošću mišića, nemirom, umorom i problemima s koncentracijom. Simptomi anksioznosti mogu biti kronični (ili generalizirani) ili akutni i mogu dovesti do napadaja panike.

Simptomi se također mogu razlikovati po broju, intenzitetu i učestalosti, ovisno o osobi [181]. Poznato je da prisustvo štetnih mikroba utječe na anksioznost i depresiju izazivajući kroničnu upalu, koja se javlja kada ovi zlonamjerni mikrobi nadmaše korisne mikrobe u crijevima. Kada ovi štetni stanovnici crijeva zahvate i izazovu upalu, mogu aktivirati vagusni nerv, što dovodi do neuropsiholoških simptoma [182].

Ove bakterije također mogu proizvoditi peptide za koje se zna da šalju signale stresa, koji utječu na ekspresiju gena kao i na CNS. Uočeno je da izloženost glodara mikrobnim patogenima tokom njihovih razvojnih faza dovodi do ponašanja nalik anksioznosti i poremećenih kognitivnih funkcija [183– 185]. Studija koja je uključivala mišje modele pokazala je povećanje u ponašanju nalik anksioznosti u testovima s povišenim plus labirintima 2 dana nakon izlaganja subpatogenoj infekciji Campylobacter jejuni; ovo je primećeno kao značajno zbog odsustva imunološkog odgovora na periferiji [186].

Štaviše, studija Lytea et al. koji su uključivali Citrobacter rodentium i C jejuni otkrili su povećanje ponašanja sličnog anksioznosti 8 sati nakon infekcije, bez razlike u nivoima citokina u plazmi ili inflamaciji crijeva u poređenju sa kontrolnim miševima [187]. Ove studije sugeriraju da prisustvo štetnih bakterija u crijevima nakon odsustva sistemskog imunološkog odgovora izaziva ponašanje nalik anksioznosti.

Takvo ponašanje je također zabilježeno u eksperimentima koji su rezultirali povećanom gastrointestinalnom upalom [188,189]. Miševi s Trichurismurisom pokazali su gastrointestinalnu upalu i povećano ponašanje nalik anksioznosti kada su testirani korištenjem i svjetlo/mraka i step-down testova. Tretman koji je uključivao probiotik B longum pomogao je normalizaciji anksioznog ponašanja kod zaraženih miševa.

Poznato je da BDNF utiče na procese kao što su preživljavanje i diferencijacija neurona, formiranje funkcionalnih sinapsi i neuroplastičnost tokom razvoja i odraslog doba [190–192]. U modelima infekcije za koje se predviđa da će dovesti do promjena u profilu mikrobiote, smanjena ekspresija hipokampalne BDNF mRNA ili proteina je bila povezana s povećanim ponašanjem sličnim anksioznosti [193].

Štaviše, disfunkcija u signaliziranju GABA, koji je glavni inhibitorni neurotransmiter u CNS-u, povezana je s anksioznošću i depresijom [194]. Još jedan eksperiment na mišjim modelima pokazao je prevenciju ponašanja sličnog anksioznosti ishranom bogatom mastima i davanjem Lactobacillus helveticus 21 dan [195].

Kada je isti eksperiment rađen na miševima sa nedostatkom IL-10-, nisu uočene promjene u anksioznosti; ovi rezultati su dokazali ulogu imunološkog sistema u osovini crijeva i mozga. U drugom eksperimentu koji pokazuje da mikrobiota može direktno utjecati na ponašanje, istraživači su izvršili transplantaciju fekalija od odraslih BALB/c miševa bez klica (soj miševa s visokom anksioznošću) do odraslih NIH švicarskih miševa bez klica (soj miševa s niskom anksioznošću) i BALB/c miševi su primili mikrobiotu švicarskih miševa NIH [193].

Profil ponašanja donora bio je vidljiv kod miševa primaoca. Iako je poznato da nekoliko crijevnih bakterija ublažavaju stres, depresiju i anksioznost, nekoliko studija također sugerira da je crijevna mikrobiota faktor koji doprinosi razvoju ponašanja sličnih anksioznosti. Eksperimenti koji uključuju izlaganje patogenima, kao i smanjenje BDNF mRNA ili proteina i disfunkcije GABA signalizacije, otkrili su povećanje ponašanja nalik anksioznosti. Brojne studije su također otkrile moguće puteve ili hipoteze koje upućuju na vjerojatne povezanosti crijevne mikrobiote s gore navedenim neurološkim poremećajima (Tablica 2).

Trenutni izgledi i buduća perspektiva

Uz pomoć boljeg razumijevanja istraživanja mikrobioma, kao i strateške podrške iz različitih zemalja tokom godina, osnovano je nekoliko organizacija i institucija koje doprinose istraživanju mikrobioma crijeva. Lawson Health Research Institute, Bioaster Technology Research Institute, Broad Institute i Evropsko društvo neurogastroenterologije i motiliteta su neke od organizacija koje doprinose tom istraživanju. Urođena složenost i heterogenost ljudskog mikrobioma zahtijevaju da se provede veći broj eksperimenata kako bi se suprotstavili ograničenjima empirijskih metoda u ispitivanju uzročne ili korelacijske veze između disbioze i ljudskih bolesti [197].

Sve do posljednjih desetljeća, svojstva ljudskog mikrobioma, kao i interakcije domaćin-mikrobiota, ostale su nepoznate zbog ograničenja u tehnologiji. Povećani broj mogućnosti za istraživanje u ovoj posebnoj oblasti pružio je brz razvoj bioloških istraživačkih tehnologija, koje uključuju životinjske modele bez klica, tehnike sekvenciranja sljedeće generacije i multiomične pristupe [198]. Razvoj i primjena ovih tehnologija pomaže u analizi strukture i sastava crijevnog mikrobioma, kao i funkcije i njihove povezanosti sa zdravljem i bolestima iz različitih interdisciplinarnih perspektiva.

Projekat ljudskog mikrobioma bio je istraživačka inicijativa američkog NIH-a [199,200]. Pokrenut je 2007. godine kako bi pomogao u poboljšanju razumijevanja mikrobne flore uključene u ljudsko zdravlje i bolesti.

Konzorcij Metagenomics of the Human Intestinal Tract, finansiran od strane Europske komisije, fokusira se na istraživanje ljudskog GI trakta i povezanosti ljudskog GI trakta s gojaznošću i inflamatornom bolešću crijeva [201].

Industrijalizacija i komercijalizacija relevantnih primjena mikrobioma također su napredovali, a to je dovelo do osnivanja nekoliko biotehnoloških kompanija sa značajnim globalnim ulaganjima. Uz najnovije razumijevanje crijevnog mikrobioma, kao i sekvenciranje sljedeće generacije, identifikacija specifičnih biomarkera povezanih sa uzrocima poremećaji se mogu pomoći.

Ova identifikacija nam može omogućiti da koristimo ciljane terapijske pristupe/lijekove i pružimo mogućnosti za rano otkrivanje sa velikom prognostičkom vrijednošću. Lijekovi mogu pomoći u liječenju raka, kao i metaboličkih, neurodegenerativnih i psihijatrijskih poremećaja. Nedostatak efikasnih lijekova i ograničena dostupnost lijekova koji nude poboljšanje dodatno naglašavaju potrebu za prevencijom poremećaja ranim dijagnostičkim mjerama koje koriste određene biomarkere.

Međutim, postojanje višestrukih zbunjujućih varijabli u prethodno provedenim eksperimentima pokazuje potrebu za većim uzorcima u studijama koje uključuju skrining metagenomskih biomarkera.

Iako se životinjski modeli koriste u pretkliničkim eksperimentima za validaciju funkcija određenih mikrobnih vrsta, oni također pokazuju nekoliko ograničenja, uključujući činjenicu da ljudski genom može dijeliti više od 85% svojih genomskih sekvenci s genomom miša, ali ekspresijski obrasci, funkcije proteina i ostali faktori nisu isti.

Probiotici blagotvorno djeluju na zdravlje ljudi i životinja održavajući pravilnu ravnotežu korisnih i štetnih mikroba između GI trakta i imunološkog sistema. Probiotici su također uključeni u sintezu i oslobađanje antibakterijskih peptida i mucina koji stvara gel, koji olakšavaju podmazivanje epitelnih površina i pružaju zaštitu od bakterija i antigena.

Ove karakteristike koje pokazuju probiotici ukazuju na njihovu potencijalnu upotrebu kao terapeutika kod neuroloških poremećaja na koje utiče mikrobiom crijeva. Štaviše, istraživanje i evaluacija biomarkera može dalje pokazati korelirajuće puteve koji mogu pomoći u razumijevanju mehanizama koji leže u osnovi poremećaja. Studije mikrobioma crijeva pomjeraju svoj fokus sa korelacije na uzročnost kako bi se pozabavile mehanizmima pomoću kojih mikrobiom utječe na zdravlje domaćina.

Bolje razumijevanje ovih mehanizama koji koriste tehnologiju sekvenciranja sljedeće generacije između ostalih naprednih tehnologija može dodatno pomoći u razvoju novih dijagnostičkih i terapijskih intervencija; proizvodnja širih i korisnijih raspona probiotika u budućnosti također može dovesti do mogućnosti poboljšanja zdravstvenih stanja.

Zaključak

Između crijevne mikrobiote i domaćina postoji uzajamna veza koja pomaže u probavi, metabolizmu lijekova, metabolizmu ksenobiotika i borbi protiv patogena i poboljšava funkciju mozga. Iako je poznato da je mikrobiota crijeva korisna, neravnoteža štetnih i neštetnih mikroba može doprinijeti nekoliko zdravstvenih problema.

Neravnoteža crijevnih mikroba, na koju utječu unutrašnji i vanjski faktori, dovodi do disbioze mikrobiote, što na kraju dovodi do razvoja nekoliko neuroloških poremećaja, kao i debljanja, kardiovaskularnih bolesti i gastrointestinalnih poremećaja.

Obrasci porođaja kao što su carski rez i normalan porođaj mogu utjecati na sastav crijevnih mikroba. Nekoliko studija je pokazalo samo moguće hipoteze ili veze u smislu neravnoteže u mikrobnom sastavu i nemaju nikakvu direktnu povezanost s razvojem neuroloških poremećaja; stoga su potrebna dalja istraživanja u svakoj oblasti.

Priznanja

Autori zahvaljuju članovima Swift Integrity Computational Lab (Dhaka, Bangladeš), virtuelne platforme za mlade istraživače, na podršci tokom pripreme ovog rukopisa.

Objavljivanje finansijskih i konkurentskih interesa

Autori nemaju relevantne veze ili finansijsku uključenost sa bilo kojom organizacijom ili entitetom sa finansijskim interesom ili finansijskim sukobom sa predmetom ili materijalima o kojima se govori u ovom rukopisu. U izradi ovog rukopisa nije korištena nikakva pomoć u pisanju.

Otvoren pristup

Ovo djelo je licencirano pod licencom Attribution-NonCommercial-NoDrivatives 4.0 Unported License. Da vidite kopiju ove licence, posjetitehttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Reference

Radovi od posebne pažnje su istaknuti kao • interesantni; •• od velikog interesa

1. Thursby E, Juge N. Uvod u mikrobiotu ljudskog crijeva. Biochem. J. 474(11), 1823–1836 (2017).

2. Donaldson G, Lee S, Mazmanian S. Biogeografija crijeva bakterijske mikrobiote. Nat. Rev. Microbiol. 14(1), 20–32 (2015).

3. Zhu S, Jiang Y, Xu K et al. Napredak istraživanja crijevnog mikrobioma u vezi s poremećajima mozga. J. Neuroinflammation 17(1), 25 (2020).• Raspravlja o mogućim hipotezama, objašnjavajući kako crijevni mikroorganizmi mogu utjecati na razvoj nekoliko neuroloških poremećaja.

4. Ghaisas S, Maher J, Kanthasamy A. Mikrobiom crijeva u zdravlju i bolesti: povezivanje osovine mikrobiom-crijevo-mozak i faktori okoline u patogenezi sistemskih i neurodegenerativnih bolesti. Pharmacol. Ther. 158, 52–62 (2016).• Raspravlja o koordinaciji ose mikrobiom-crijevo-mozak i povezuje je s patogenezom sistemskih i neurodegenerativnih bolesti.

5. Mai V, Draganov PV. Nedavni napredak i preostale praznine u našem znanju o povezanosti crijevne mikrobiote i ljudskog zdravlja. World J. Gastroenterol. 15(1), 81 (2009).

6. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Raznolikost, stabilnost i otpornost mikrobiote ljudskog crijeva. Priroda 489 (7415), 220–230 (2012).

7. Laterza L, Rizzatti G, Gaetani E, Chiusolo P, Gasbarrini A. Odnos crijevne mikrobiote i imunološkog sistema u bolesti humanog presatka protiv domaćina. Mediterr. J. Hematol. Zaraziti. Dis. 8(1), e2016025 (2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com