Imunomodulacija u tumoru posredovana mikrobiotom crijeva
Nov 07, 2023
Abstract
Tumorski imunitet se sastoji od različitih tipova ćelija, koje imaju važnu ulogu u antitumorskoj terapiji. Gastrointestinalni trakt koloniziraju trilioni mikroorganizama koji formiraju crijevnu mikrobiotu. Osim odbrane od patogena i održavanja crijevnog ekosistema, crijevna mikrobiota također igra ključnu ulogu u različitim fiziološkim procesima. Nedavno je mnogo pažnje privukla povezanost između ovih simbionta i raka, u rasponu od onkogeneze i progresije raka do rezistencije ili osjetljivosti na antitumorske terapije. Analiza metagenoma otkrila je značajnu razliku između mikrobnog sastava crijeva pacijenata oboljelih od raka i zdravih osoba. Štaviše, modulacija mikrobioma bi mogla poboljšati terapijski odgovor na inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka (ICI). Ovi nalazi sugeriraju da je mikrobiom uključen u patogenezu i progresiju raka kroz regulaciju imunološkog nadzora tumora, iako tačni mehanizmi ostaju uglavnom nepoznati. Ovaj pregled se fokusira na interakciju između mikrobioma i tumorskog imuniteta, uz detaljnu raspravu o terapeutskom potencijalu modulacije crijevne mikrobiote u ICI. Dalja istraživanja su opravdana prije nego što se crijevna mikrobiota može uvesti u kliničku praksu.
prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet
Ključne riječi: crijevna mikrobiota, tumorski imunitet, antibiotici, inhibitor imunološke kontrolne tačke
Pozadina
Tumorski imunitet se može klasificirati kao urođeni imunitet ili adaptivni imunitet. Urođeni imunitet uključuje različite tipove ćelija mijeloidne loze i urođenih limfoidnih ćelija (ILC), uključujući imunološke agense koje proizvode [1]. Kao prva obrambena barijera, urođeni imunitet karakterizira njegov neposredan odgovor širokog spektra, koji se pokreće direktnim prepoznavanjem ograničenog repertoara receptora kodiranih zametnom linijom [2]. Suprotno tome, adaptivni imunitet može preciznije i preciznije izvršiti cilj. Počinje prezentacijom tumorskog antigena na T ćelijski receptor (TCR). Neoantigeni nastali tokom onkogeneze mogu biti podvrgnuti prezentaciji bilo tumorskim ćelijama ili ćelijama koje predstavljaju antigen (APC), posebno dendritskim ćelijama (DC) [3]. Obrađeni antigenski peptid je predstavljen TCR-u u obliku peptidno-glavnog histokompatibilnog kompleksa (pMHC) (slika 1). TCR-pMHC interakcija u kombinaciji sa kostimulatornim signalom dovodi do prajminga efektorskih T ćelija (slika 1). Zatim aktivirane T ćelije, koje mogu specifično ciljati ćelije raka, migriraju u ležište tumora i ubijaju ćelije raka kroz direktan citotoksični efekat ili proizvodeći citokine kako bi regrutirali više imunocita (slika 1). Osim toga, B ćelije također igraju ulogu u antitumorskome imunitetu tako što djeluju kao APC i luče citokine i antitijela. Potonje je potrebno za ćelijski posredovanu citotoksičnost (ADCC) zavisnu od antitijela, posredovanu prirodnim stanicama ubojicama (NK) i makrofagima (slika 1). Međutim, imunološki nadzor nad tumorskim ćelijama nije tako efikasan kao što se očekivalo. Tumorske ćelije mogu izbjeći imunološku eliminaciju i čak inducirati imunološku toleranciju kroz više mehanizama kao što je slabljenje antigenosti da se preruši u normalne ćelije, smanjujući ekspresiju MHC I i kostimulatornih molekula. Štaviše, mogu čak i oslobađati imunosupresivne citokine i inducirati regularne T ćelije (Tregs) i supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC). Stoga se klinički odgovor na imunoterapiju raka uvelike razlikuje među pojedincima. Osnovni razlozi za različite efikasnosti još nisu razjašnjeni. Među mnogim hipotezama, mikrobiota crijeva se postepeno pojavila u javnosti. Gastrointestinalni trakt koloniziraju trilioni mikroorganizama koji formiraju crijevnu mikrobiotu. Zdrava mikrobna zajednica igra ključnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, kao što su odbrana od patogena, prehrana, metabolizam i imunitet [4]. Sve je više dokaza da kompozicione i funkcionalne promjene crijevne mikrobiote, koje se nazivaju disbioza, mogu biti implicirane u patogenezi bolesti, kao što su infekcija Clostridium difficile, kronična bolest jetre, alergija i metabolički sindrom. Dokazano je da je transplantacija fekalne mikrobiote (FMT), način rekonstrukcije crijevnog mikrobioma, obećavajuća terapijska intervencija [5, 6]. Nedavno je uloga ovih simbionta u raku privukla veliku pažnju. Analiza metagenoma otkrila je značajnu razliku između mikrobnog sastava crijeva kod pacijenata s rakom i zdravih osoba. Na primjer, pacijenti s kolorektalnim karcinomom (CRC) imaju smanjenu mikrobnu raznolikost i povećan prijenos Fusobacterium nuklearnog tuma, koji je čest stanovnik ljudskog oralnog mikrobioma, ali se rijetko nalazi u zdravom crijevu [7, 8]. Visoka zastupljenost F. nuklearnog tuma također je povezana s metastazama u regionalnim limfnim čvorovima i kraćim preživljavanjem [9, 10]. Štaviše, pacijenti sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) pokazali su povećanu količinu bakterija Bacteroides i Ruminococcaceae, kao i manju količinu Bifidobacterium [11]. Iako sve veći podaci ukazuju na to da je crijevna mikrobiota uključena u patogenezu raka, osnovni mehanizmi ostaju uglavnom nepoznati. U ovom pregledu fokusiramo se na interakciju između crijevnog mikrobioma i tumorskog imuniteta, u pokušaju da dešifrujemo kako komenzalni mikrobiom djeluje na inicijaciju i progresiju tumora. Nadalje smo iznijeli nekoliko važnih nalaza u moduliranju crijevne mikrobiote kako bi se poboljšala efikasnost inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka (ICI).
Slika 1 Imunonadzor tumora. Imunonadzor tumora može se podijeliti na dva dijela, a to su urođeni imunitet i adaptivni imunitet. Prvi uključuje različite tipove ćelija mijeloidne loze i urođenih limfoidnih ćelija (ILC), kao što su makrofagi i NK ćelije. NK ćelije mogu ubiti tumorske ćelije putem citotoksičnosti posredovane ćelijama (ADCC), FAS-FASL puteva i perforin-granzima B. Osim ADCC-a i opsonizacije, makrofagi također djeluju kao ćelije koje predstavljaju antigen (APC). Adaptivni imunitet počinje tumorskim antigenom koji prepoznaje T ćelijski receptor (TCR), pri čemu dendritske ćelije (DC) imaju dominantnu ulogu. Neoantigeni nastali tokom onkogeneze se oslobađaju i hvataju od strane DC-a za obradu. DC predstavljaju antigen peptide T ćelijama u obliku kompleksa peptid-MHC (pMHC). Interakcija TCR-pMHC u kombinaciji sa kostimulatornim signalom dovodi do prajminga efektorskih T ćelija. Zatim aktivirane T ćelije, koje mogu specifično ciljati ćelije raka, migriraju u ležište tumora i ubijaju ćelije raka putem direktnog citotoksičnog efekta ili proizvodnje citokina kako bi regrutirali više imunoloških stanica.
Potencijalne uloge mikrobiote u imunitetu tumora
U protekloj deceniji, značajan rad je potvrdio ulogu mikrobiote u imunitetu. Kawahara et al. su pokazali da oralna primjena Bifidobacterium longum može ispoljiti efekat protiv virusa gripe kod miševa izazivanjem povećanja aktivnosti NK ćelija i ekspresije gena IFN-, IL-2, IL-12 i IL{{ 4}} u plućima [12]. Čak i kod neinficiranih miševa, primjena probiotika je također izazvala značajno povećanje proizvodnje IFN-a i aktivnosti NK stanica slezene [12]. Nedavni dokazi su pokazali da mikrobiom također može utjecati na antitumorski odgovor, što može pružiti novu perspektivu poboljšanja efikasnosti imunoterapije raka.
Prednosti cistanche tubulosa- jača imunološki sistem
Urođeni imunitet
Makrofag
Kao bitna komponenta urođenog imuniteta, makrofagi imaju različite kapacitete kao što su direktna fagocitoza i citotoksičnost, prezentacija antigena i imunomodulacija. Međutim, sve se više cijeni da makrofagi u tumorskom mikrookruženju (TME) pokazuju ograničenu sposobnost da induciraju antitumorski imunitet, pa čak i funkcioniraju kao imunosupresivne stanice [13]. Periferni monociti regrutovani u ležište tumora mogu se polarizirati prema različitim fenotipovima kao odgovor na podražaje iz TME [14]. Oni se zajednički nazivaju makrofagi povezani sa tumorom (TAM), koji su klasifikovani u M1 (antitumorski) i M2 (protumorski) dihotomiju. U početku tumora, TAM uglavnom ispoljava tumoricidnu aktivnost, nakon što je tumor uspostavljen, ćelije imaju tendenciju da pokažu fenotip M2- pod uticajem TME [15]. Novi dokazi su pokazali da je poremećaj mikrobiote rezultirao imunosupresijom putem indukcije M2-poput TAM-a. Li et al. sugerirali su da je disbakterioza izazvana antibioticima olakšala IL-25-indukovanu aktivaciju M2 makrofaga, što je promoviralo progresiju HCC-a putem izlučivanja CXCL10 i pojačavanja epitelno-mezenhimalne tranzicije (EMT) [16]. Daljnjim istraživanjem utvrđeno je da je disbakterioza rezultirala hiperplazijom crijevnih epitelnih čuperaka, iz kojih je izveden IL-25 [16]. Druga objavljena studija identificirala je katepsin K (CTSK) kao ključni posrednik između disbakterioze i maligne progresije [17]. Li et al. otkrili su da crijevna disbioza povećava oslobađanje lipopolisaharida (LPS), što doprinosi ekspresiji CTSK u CRC stanicama [17]. Prekomjerna ekspresija CTSK bila je povezana s agresivnim fenotipovima CRC ćelija kao i lošom prognozom kod pacijenata [17]. Dalje istraživanje je pokazalo da CTSK izlučen CRC aktivira mTOR put interakcijom sa Toll-like receptor 4 (TLR4) na membrani makrofaga, izazivajući polarizaciju M2 i proizvodnju citokina, kao što su IL- 4 i IL{{27 }} [17]. Stoga, konverzija iz M2 u M1 makrofage može biti obećavajuća meta u imunoterapiji raka. Povoljan mikrobiom vjerovatno može olakšati ovu repolarizaciju. In vitro eksperiment je otkrio da Bacteroides fragilis potiče fagocitozu makrofaga i njihovu polarizaciju prema M1 fenotipu [18].
MDSC
Normalno, nezrele mijeloične ćelije (IMC) izvedene iz koštane srži diferenciraju se u makrofage, neutrofile i DC [19]. U prisustvu kronične upale poput one posredovane rakom, diferencijacija je poremećena, što dovodi do akumulacije IMC sa imunosupresivnim funkcijama, odnosno MDSC [20]. Oni doprinose imunosupresivnom TME preko više mehanizama, koji su detaljno opisani u nedavnom pregledu [19]. Prijavljeno je da neka mikrobiota crijeva doprinosi onkogenezi i progresiji tumora na način ovisan o MDSC. Na primjer, potvrđeno je da kolonizacija miševa enterotoksigenim Bacteroides fragilis pokreće Th17-zavisno regrutiranje mijeloidnih ćelija u TME, kao i njihovu diferencijaciju prema imunosupresivnim MDSC-ima, koji su promovirali tumorigenezu debelog crijeva [21].
Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor
Ostali urođeni imunociti
Pored gore navedenih ćelija, u citotoksičnosti tumora su uključeni i drugi urođeni imunociti. Regrutovani neutrofili mogu ispoljiti antitumorsko djelovanje kroz proizvodnju reaktivnih vrsta kisika (ROS). NK ćelije mogu ciljati tumorske ćelije, koje smanjuju ekspresiju MHC-I kako bi izbjegle napad citotoksičnih T limfocita [22, 23]. δT ćelije eksprimiraju receptor δ T stanica i ne zahtijevaju prezentaciju antigena iz APC-a, zbog čega reagiraju ranije od konvencionalnih T stanica [24, 25]. Izvještava se da mikrobiota crijeva također može utjecati na ove stanice. Iida et al. otkrili su da je smanjeni učinak oksaliplatina kod miševa bez klica djelomično posljedica smanjene proizvodnje ROS iz neutrofila [26]. Prijavljeno je da Barnesiella intestinihominis ima pomoćni uticaj na tumorski imunitet izazvan ciklofosfamidom (CTX) promocijom infiltracije δT ćelija koje proizvode IFN- - u lezijama raka [27]. Ovi nalazi ukazuju da je potreban povoljan mikrobiom za normalne funkcije leukocita koji infiltriraju tumor i bolji terapijski odgovor. Gur et al. otkrili su da Fap2 protein Fusobacterium nucleatum može specifično ciljati inhibitorni receptor TIGIT, koji je prisutan na ljudskim NK stanicama, te stoga inhibira citotoksični efekat [9]. Klinička studija na pacijentima s karcinomom ne-malih stanica pluća (NSCLC) pokazala je da je veća raznolikost mikrobioma u korelaciji s većom frekvencijom perifernih NK stanica i boljim odgovorom na ICI [28]. Suprotno tome, liječenje antibioticima promijenilo je crijevnu mikrobiotu na nivou porodice, praćeno smanjenim citotoksičnim NK stanicama i povećanim rastom intrakranijalnog glioma, što sugerira da je obilan mikrobiom olakšao akumulaciju NK stanica i poboljšao nadzor tumora [29].
Adaptivni imunitet
Dendritska ćelija
Iako DC pripada urođenom imunitetu, o njemu se raspravlja u adaptivnom imunitetu, s obzirom na njegovu ključnu ulogu u pokretanju imunološkog odgovora posredovanog T ćelijama [30]. Slično kao kod makrofaga, imunosupresija posredovana TME može izazvati disfunkciju DC, što dovodi do neuspjeha u pražnjenju T stanica [30]. Nedavni podaci su otkrili da neki crijevni komensali mogu poboljšati imunološki odgovor regulacijom DC, pružajući novu perspektivu poboljšanja učinkovitosti imunoterapije. Izvještava se da i Bacteroides fragilis [31] i Bifidobacterium [32] promoviraju aktivaciju i sazrijevanje DC. Obilje Ruminococcaceae je povezano sa većom ekspresijom markera obrade i prezentacije antigena [33]. Osim uloge prezentacije antigena, DC također pružaju kostimulativne signale za aktivaciju T-ćelija [34]. Iida et al. otkrili su da antibiotici smanjuju ekspresiju CD86 (B7–2) u DC-u povezanom s tumorom [26]. Kao ligand CD28 na T ćelijama, kombinacija doprinosi ekspresiji i proizvodnji IL-2, olakšavajući proliferaciju i diferencijaciju T ćelija.
Efektorska T ćelija
S jedne strane, DC-ovi unakrsno predstavljaju tumorske antigene na MHC-I molekulu do CD8+ T ćelija i induciraju ih da se diferenciraju u citotoksične T limfocite (CTL). CTL ne samo da mogu koristiti put perforin-granzim i ligand smrti da posreduju u apoptozi tumorskih stanica, već također mogu lučiti niz citokina, kao što su IFN- i TNF-, da ispolje direktnu citotoksičnost ili interakciju s drugim imunološkim stanicama. S druge strane, CD4+ T ćelije se aktiviraju endogenim antigenima predstavljenim na MHC-II molekulu i zatim se diferenciraju u pomoćne T ćelije (Th). CD4+ Th ćelije mogu stvoriti pozitivno imunološko okruženje i olakšati akumulaciju i aktivaciju drugih imunocita na način zavisan od citokina. Zbog dominantne uloge T ćelija u nadzoru tumora, većina imunoterapije se fokusira na povećanje T ćelija koje infiltriraju tumor ili njihovo oslobađanje od potiskivanja TME. Također je otkriveno da mikrobiom prima T ćelije za citotoksičnost tumora. Tanoue et al. izolovao 11 sojeva fekalne mikrobiote od zdravih dobrovoljaca i otkrio da je mješavina bakterija sposobna inducirati IFN + CD8+ T ćelije kod miševa primatelja, ispoljavajući neovisno antitumorsko djelovanje [35]. Analiza fekalnih uzoraka otkrila je da je obogaćivanje specifičnih crijevnih komenzala, kao što su Bifidobacterium [32] i Ruminococcaceae [33], imalo značajnu pozitivnu korelaciju s infiltracijom CD8+ T stanica u ležištu tumora ili limfnom čvoru koji drenira tumor. . Nadalje, crijevni komensali također stimuliraju efektorske T ćelije putem proizvodnje citokina. Kao aktivator Th1 odgovora, IFN- ne samo da može ispoljiti direktne citotoksične efekte i povećati MHC-I u tumorskim ćelijama, već i modulirati ekspresiju perforina i granzima. Miševi tretirani bifidobakterijama pokazali su povećanu proizvodnju IFN-a, praćenu jačim tumor-specifičnim T-ćelijskim odgovorima i sporijim rastom tumora [36]. Nasuprot tome, antibioticima indukovana disbioza je potaknula rast tumora putem suprimirane razine TNF-a i naknadnog smanjenja molekula adhezije endotela tumora, posebno molekula intercelularne adhezije 1 (ICAM-1). Potonji igra ključnu ulogu u prometu leukocita u tumorsko tkivo [37]. Kao posljedica toga, smanjen je broj aktiviranih CD8+ T ćelija [37].
Regulatorne T ćelije
karakteriše ih konstitutivna ekspresija IL-2 receptora visokog afiniteta, ali ograničena sekrecija IL-2 [38]. Stoga je egzogeni IL-2, koji uglavnom potiče od aktiviranih T ćelija, neophodan za njihov opstanak i funkcije [38]. Tregovi posreduju u negativnom imunološkom odgovoru putem direktnog kontakta sa ciljnim ćelijama i oslobađanjem imunosupresivnih molekula kao što su TGF- i IL-10 [38]. Obično su neophodni za održavanje autoimune tolerancije i imunološke homeostaze. Međutim, u okruženju neoplazije, oni su odgovorni za bijeg imuniteta. Veliki broj podataka potvrdio je da obilje Treg-ova u TME predviđa lošu prognozu kod pacijenata [39, 40]. Stoga, ciljanje Treg-ova da bi se preokrenuo supresivni TME može biti efikasna strategija u imunoterapiji raka. Nedavne studije su pokazale da su pacijenti čiju početnu mikrobiotu pokretali rod Faecalibacterium i drugi Firmicutes imali niži udio perifernih Treg-ova [41], dok je fekalni mikrobiom bogat Bacteroidales bio u korelaciji s višim nivoom Tregs-a [33]. Nadalje, miševi bez klica koji su primali FMT sa velikom količinom Bacteroidales također su pokazali viši nivo CD4+ Foxp3+ T ćelija u slezeni [33], insinuirajući smanjenje Tregs-a putem kolonizacije sa povoljan mikrobiom.
B ćelija
B ćelije učestvuju u nadzoru tumora tako što luče imunoglobuline i citokine, kao i služe kao APC. Ali svaki novčić ima dvije strane. Među različitim podtipovima, regulatorne B ćelije mogu potisnuti antitumorski imunitet putem sekrecije imunosupresivnih citokina, kao što su IL-10 i TGF-, i indukcije Tregs [42, 43]. Prethodni nalazi su otkrili da crijevni komensali mogu usko komunicirati s B stanicama. Antigeni koji potiču iz crijevne mikrobiote vezuju se za različite receptore na B stanicama kako bi posredovali u aktivaciji i diferencijaciji B stanica [44]. Oni također mogu imati indirektan učinak na B ćelije kroz epitelne ćelije, T ćelije i mijeloične ćelije [44]. Osim toga, komenzalna mikrobiota je neophodna za normalne nivoe IgA, koji služi kao esencijalni dio mukoznog imuniteta [45]. Zauzvrat, defektna sekrecija ili funkcija IgA izaziva mikrobnu disbiozu [46, 47]. Štoviše, pokazalo se da rezidentna mikrobiota također stimulira regulatorni kapacitet B stanica da smanje aktivaciju T stanica debelog crijeva, održavajući homeostazu sluznice [48]. Ramakrishna et al. pokazali su da se Bacteroides fragilis ili njegov kapsularni polisaharid A mogu vezati za enterične B ćelije kako bi inducirali proizvodnju IL-10 i obuzdali urođene upalne odgovore u centralnom nervnom sistemu [49]. Međutim, dokazi o mikrobioti moduliranim B ćelijama u tumorskom imunitetu i dalje su oskudni, što zahtijeva više pažnje u budućim studijama.
Heterogenost imunocita i dvostruka funkcija upale
O utjecaju mikrobiote na imunocite, važno je napomenuti da imunociti koji infiltriraju tumor pokazuju veliku plastičnost u smislu podskupova i funkcija. Stoga je neprikladno jednostavno definirati njihove imunološke efekte kao promicanje tumora ili supresiju tumora. Na primjer, Foxp3+ Treg nije povezan sa imunosupresijom. Miyara et al. podijeljene CD4+ Foxp3+ Treg ćelije u tri subpopulacije kombinovanjem bojanja Foxp3 i CD45RA: 1) FoxP3loCD45RA+ ćelije: Tregovi u mirovanju koji su se razmnožavali i pretvarali u aktivirane Tregove; 2) FoxP3hiCD45RA− ćelije: aktivirani Tregs koji je bio terminalno diferenciran i visoko supresivan; 3) FoxP3loCD45RA− ćelije: nesupresivni Tregovi koji proizvode velike količine IL-2 i IFN- [50]. Nedavna studija je dalje podržala postojanje heterogenog Foxp3+ Treg u CRC-u, što je koreliralo s različitim prognozama [51]. Tregovi sa niskom ekspresijom FOXP3 su pokazali značajno nižu ekspresiju imunosupresivnih molekula, što ukazuje na bolju prognozu kod pacijenata sa CRC, u poređenju sa Tregovima sa visokom ekspresijom FOXP3 [51]. Stoga, procjena imunološkog učinka Treg-ova izazvanih crijevnom mikrobiotom bez funkcionalne i fenotipske analize može uzrokovati kontradiktorne rezultate. Isto tako, priznato je da δT ćelije pokazuju imunosupresivni fenotip putem proizvodnje IL-17 [52]. IL-17-koje proizvode δT ćelije (δT17) u TME su bile povezane sa većim relapsom, metastazama u limfnim čvorovima i povećanom stopom mortaliteta [53]. Međutim, prijavljena je i korisna uloga δT17 u regresiji tumora posredovanoj mikrobiotom. Cheng et al. otkrili su da miševi tretirani antibioticima pokazuju defektnu indukciju δT17 ćelijskog odgovora, što dovodi do više i većih tumorskih žarišta, kao i do kraćeg vremena preživljavanja [54]. Dodavanje δT ćelija ili suplementacija IL-17 moglo bi obnoviti narušeni imunološki nadzor kod miševa tretiranih antibioticima [54]. Osim toga, iako su imunociti i citokini ključne komponente u nadzoru tumora, oni također mogu doprinijeti progresiji tumora modulacijom upale [55]. Na primjer, aktivacija CD8+ T ćelija i NF-κB signalizacija može olakšati prijelaz bezalkoholnog steatohepatitisa (NASH) na HCC [56]. Suprotno tome, preventivno hranjenje probioticima moglo bi značajno inhibirati rast HCC-a kod miševa modulacijom crijevne mikrobiote, što je promoviralo diferencijaciju antiinflamatornih Treg/Tr1 stanica u crijevima i smanjilo regrutaciju proinflamatornog Th17 u jetru [57]. Imunološki efekti mogu biti složeniji kada se razmatraju različiti tipovi tumora i stadij. Stoga se očekuje više dokaza prije nego što se mikrobiom iskoristi u terapiji raka. Uzeti zajedno, imuni sistem je integracija različitih imunoloških ćelija i citokina. Imunološke funkcije mikrobioma mogu biti sinergističke između urođenog i adaptivnog imuniteta jer ciljanje na jednu ćeliju ili molekul ima ograničen učinak. Stoga su potrebna dalja istraživanja kako bi se identificirale vrste koje mogu aktivirati više imunocita da pojačaju antitumorski odgovor.
Potencijalni mehanizmi za mikrobiotom posredovanu imunomodulaciju u tumoru
PAMP-TLR/NF-κB interakcija
Gore spomenuti nalazi sugeriraju da bi mikrobiota mogla utjecati na imunitet tumora putem interakcije s različitim imunocitima, ali osnovni mehanizmi ostaju neuhvatljivi. Dobro je utvrđeno da se urođeni imunitet pokreće nakon prepoznavanja uzorka molekula povezanog s patogenom (PAMP) od strane receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR). Prethodna studija je pokazala da polisaharidi na površini ćelije Bifidobacterium bifidum mogu aktivirati Toll-like receptor 2 (TLR2)/MyD88 put da induciraju Tregs, pokazujući robustan supresivni kapacitet prema eksperimentalnom kolitisu [58]. Stoga je razumno da PAMP izveden iz mikrobiote može djelovati na PRR, koji reguliše imuni odgovor protiv tumora. Među različitim putevima, TLR/MyD88/nuklearni faktor-κB (NF-κB) signalizacija je najpoznatiji. Kostić i dr. otkrili su korelaciju između velike zastupljenosti F. nucleatum i aktiviranog NF-κB u CRC. Aktivacija NF-kB podstakla je transkripciju proinflamatornih citokina kao što su TNF- i IL-6, što može objasniti akumulaciju imunosupresivnih mijeloidnih ćelija u TME [59] (slika 2). Ideju je dalje podržala druga studija koja pokazuje da je bakterijski flagelin stimulirao protumoralnu upalu putem TLR5 signalizacije [60]. Interakcija je rezultirala IL-6-zavisnom mobilizacijom MDSC-a i naknadno više δT ćelija koje proizvode imunosupresivni galektin-1, praćeno poremećenim antitumorskim odgovorom i ubrzanom malignom progresijom [60] (Slika 2).
Slika 2 Potencijalni mehanizmi za mikrobiotom posredovanu imunomodulaciju kod tumora (pogledajte priloženi fajl). Mikroflora crijeva može utjecati na imunitet tumora kako lokalno tako i sistemski. Lokalno, Fusobacterium može djelovati na CRC ćelije putem TLR4/MYD88 signalnog puta. Aktivacija NF-kB je potaknula transkripciju proinflamatornih citokina kao što su TNF- i IL-6, što je dovelo do akumulacije imunosupresivnih mijeloidnih ćelija u TME. Sistemski, bakterijski flagelin je ubrzao distalnu malignu progresiju putem TLR5 signalizacije, što je rezultiralo povećanim sistemskim IL-6 i naknadnim više δT ćelija za proizvodnju imunosupresivnog galektina-1. Nadalje, enterohepatična cirkulacija omogućila je PAMP-u i metabolitima dobivenim iz mikrobiote da igraju ulogu u HCC-u. S jedne strane, u kontekstu HCC-a, postoji značajan porast portalnog i sistemskog LPS-a, zbog disbioze i povećane propusnosti crijeva. Povišeni LPS je aktivirao NF-κB u HSC, izazivajući proizvodnju inflamatornih hemokina. Ovi citokini mogu poboljšati migraciju makrofaga i MDSC u jetru. Slično, LTA izveden iz crijeva inducirao je ekspresiju COX2 kako bi promovirao lokalnu proizvodnju PGE2. Zatim je PGE2 potisnuo antitumorski odgovor preko PTGER4 receptora na imunim ćelijama, što se manifestiralo kao smanjena proizvodnja IFN- i TNF- , smanjena CD103+ DC, i povećana CD4+ FOXP3+ Treg. S druge strane, smanjenje broja gram-pozitivnih bakterija uključenih u primarnu u sekundarnu konverziju žučne kiseline povećalo je ekspresiju CXCL16. Povećanje regulacije CXCL16 izazvalo je akumulaciju i aktivaciju CXCR6+ NKT ćelija, koje su potisnule rast tumora jetre. Osim toga, crijevna mikrobiota također može kontrolirati imuni ton sekundarnih limfoidnih organa putem bakterijske translokacije. Translokacija odabranih Gram-pozitivnih bakterijskih vrsta u slezenu je neophodna za akumulaciju pTh17 ćelija izazvanu CTX, što povećava sistemske CD8+ T ćelije i intratumoralni CTL/Treg odnos. BA: žučna kiselina; CRC: kolorektalni karcinom; TLR: Toll-like receptor; TME: tumorsko mikrookruženje; PAMP: uzorak molekula povezan s patogenom; HCC: hepatocelularni karcinom; LPS: lipopolisaharid; MDSC: supresorske ćelije izvedene iz mijeloida; LTA: lipoteihoična kiselina; HSC: jetrena zvezdasta ćelija; HSEC: hepatična sinusoidna endotelna ćelija; SCFA: kratkolančane masne kiseline
Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor
Treba napomenuti da imunomodulacija posredovana PAMP-om ima smisla i kod tumora izvan probavnog trakta. Među različitim tipovima tumora, HCC je najbolje proučavan jer je jetra anatomski i funkcionalno zamršeno povezana s crijevnim traktom, odnosno osovinom crijevo-jetra [61]. Dakle, crijevna mikrobiota i njihovi metaboliti mogu utjecati na rak jetre putem enterohepatičke cirkulacije. Ren et al. otkrili su da su bakterije koje proizvode LPS obogaćene kod pacijenata sa ranim HCC u odnosu na kontrolne skupine, što sugerira potencijalnu ulogu LPS-a u razvoju HCC-a [62]. LPS, specifična komponenta gram-negativnog bakterijskog ćelijskog zida, pokreće urođeni imunitet kroz interakciju s TLR4. Normalno, LPS koji se transportuje u jetru kroz portalni sistem brzo se čisti od strane Kupfferovih ćelija [63]. Međutim, u kontekstu hroničnih bolesti jetre, postoji značajan porast portalnog i sistemskog LPS-a, zbog disbioze i povećane permeabilnosti crijeva [61] (Sl. 2). Akumulirani podaci su pokazali da je LPS-inducirana aktivacija jetrenih zvjezdanih stanica (HSC) kako bi pokrenula fibrogenezu i kasniju malignu transformaciju. Povišeni LPS je aktivirao NF-κB u HSC putem TLR-4 signalizacije, praćen produkcijom inflamatornih hemokina i ekspresijom adhezionih molekula ćelijske površine [63, 64] (slika 2). Ovi citokini mogu poboljšati migraciju makrofaga i MDSC u jetru [64, 65] (slika 2). Nadalje, LPS je senzibilizirao HSC na TGF- -posredujući aktivaciju na način zavisan od TLR4/MyD88/NF-κB [64]. Izvještava se da aktivirani HSC preferencijalno utječu na populacije monocita i mijenjaju njihovu ekspresiju gena sa upalnog na imunosupresivni potpis, podržavajući razvoj HCC-a [66]. Međutim, LPS može funkcionirati i kao ključna komponenta u aktivaciji tumorskog imuniteta. Miševi sa B16 melanomom pokazali su smanjenu proizvodnju TNF-a u mijeloidnim ćelijama povezanim sa tumorom nakon tretmana antibioticima i stoga su slabo odgovorili na imunoterapiju. Oralna gavaža sa LPS-om mogla bi u velikoj mjeri vratiti količinu intratumoralnih leukocita koji proizvode TNF i terapijski odgovor kod divljih miševa, ali ne i TLR4-sa nedostatkom TLR, što sugerira da je LPS posredovana aktivacija TLR4 bila potrebna za imunološki učinak mikrobiote [26 ]. Međutim, kako PAMP-ovi iz crijevne flore utječu na proizvodnju citokina u drugim udaljenim organima zahtijeva dalje istraživanje.
Pored LPS-a, lipoteihoična kiselina (LTA), glavna komponenta ćelijskog zida Gram-pozitivnih bakterija, takođe je učestvovala u imunosupresiji kod karcinoma jetre povezanog sa gojaznošću [67]. Loo et al. otkrili su da miševi s karcinomom jetre povezanim s gojaznošću pokazuju dramatično povećanje gram-pozitivne crijevne mikrobiote, praćeno povećanim LTA u tkivima tumora jetre [67, 68]. LTA je inducirao ekspresiju ciklooksigana2 (COX2) da promoviše lokalnu proizvodnju PGE2 u starim HSC putem TLR2-NF-κB signalizacije [67] (slika 2). Zatim je PGE2 potisnuo antitumorski odgovor preko PTGER4 receptora na imunim stanicama, što se manifestiralo kao smanjena proizvodnja IFN- i TNF- , smanjena CD103+ DC i povećana CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (Sl. 2). Zajedno, ovi nalazi sugeriraju potencijalnu ulogu kombinacije TLR-PAMP u antitumorskom odgovoru posredovanom mikrobiotom. U tom smislu, genetski polimorfizmi PRR-a mogu ometati interakcije između mikrobioma i imunološkog sistema, što može objasniti različitu osjetljivost na terapiju usmjerenu na mikrobiotu kod pacijenata [69]. Treba napomenuti da su PAMP-ovi, kao što su LPS i flagelin, široko izraženi u grupi bakterija, ovi nalazi impliciraju da svi komensali crijeva s istim PAMP-om posjeduju slične imunološke efekte. To nije u skladu s prethodnim studijama, što ukazuje na više mehanizama koji objašnjavaju imunomodulaciju uzrokovanu crijevnom mikrobiotom.
Metaboliti dobijeni iz mikrobiote
S obzirom na vitalnu ulogu mikrobiote u metabolizmu, razumno je pretpostaviti da su njihovi metaboliti uključeni u regulaciju tumorskog imuniteta. Analiza fekalnih uzoraka ranih pacijenata sa HCC pokazala je smanjenje bakterija koje proizvode butirat, što ukazuje da su kratkolančane masne kiseline (SCFA) povezane s razvojem HCC [62]. SCFA su proizvodi mikrobne fermentacije proizvedeni u debelom crijevu. Sve se više cijeni da SCFA, posebno propionat i butirat, posreduju u protuupalnim i imunosupresivnim efektima putem interakcije s G protein-coupled receptorom (GPR) [70–72]. Singh et al. pokazao da je butirat agonist za GPR109A [73]. Gpr109a signalizacija je promovirala protuupalna svojstva u makrofagima debelog crijeva i dendritskim stanicama i omogućila im da induciraju diferencijaciju naivnih T stanica u Treg ćelije [73]. Miševi s nedostatkom Gpr109a bili su osjetljivi na kolitis i karcinogenezu debelog crijeva uzrokovanu upalom [73]. Isto tako, propionatom inducirani protuupalni efekti ovise o GPR 43 [74]. Osim toga, i propionat i butirat mogu djelovati kao inhibitori histon deacetilaze (HDAC) [74-76], kroz koje SCFA povećava acetilaciju histona u promotoru i regije konzervirane nekodirajuće sekvence (CNS) lokusa Foxp3, glavnog faktora transkripcije i specifičnih marker supresivnih Tregs [75]. Ovi nalazi su naglasili imunosupresivnu ulogu SCFA. Međutim, Kespohl et al. opisao je da butirat može imati dvosmjerne efekte, ovisno o njegovoj koncentraciji i imunološkom miljeu [77]. U skladu s prethodnim studijama, niža koncentracija butirata je olakšala diferencijaciju Tregs-a, dok bi visoka koncentracija bez TGF- mogla inducirati ekspresiju transkripcionog faktora T-bet u svim istraživanim podskupovima T stanica i promicati proizvodnju IFN-a, doprinoseći polarizaciji prema Th1 ćelije [77].
cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem
Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Žučna kiselina je još jedan metabolit koji je privukao veliku pažnju posljednjih godina. Kod ljudi, primarne žučne kiseline izvedene iz holesterola se dalje prenose u duodenum [78]. Zatim se podvrgavaju daljnjoj obradi koju vrše crijevne bakterije, čime nastaju sekundarne žučne kiseline [78]. Oko 95% žučnih kiselina se reapsorbuje putem enterohepatične cirkulacije [78]. Prethodne studije su pokazale antiinflamatorne efekte posredovane žučnim kiselinama putem stimulacije receptora TGR5 i farnezoidnog X receptora (FXR) [79, 80]. McMahan et al. otkrili su da je istovremena aktivacija FXR i TGR5 rezultirala intrahepatičnom akumulacijom Ly6Clow monocita, koji su se kasnije diferencirali u antiinflamatorne makrofage [79]. Štaviše, agonizam FXR i TGR5 inhibirao je proizvodnju proinflamatornih citokina od strane jetrenih makrofaga, izazivajući fenotipski prelazak na makrofage slične M2- [79]. Iako protuupalni efekti omogućavaju žučnim kiselinama da ublaže oštećenja povezana s upalom, imunosupresija također može pokrenuti karcinogenezu. Još jedna nedavna studija pokazala je da blokiranje biotransformacije žučne kiseline potiskuje rak jetre kroz kemoatrakciju prirodnih T ćelija ubica (NKT), koje su urođeni T limfociti koji eksprimiraju i TCR i receptore slične urođenom imunitetu. Oni prepoznaju lipidne antigene predstavljene molekulom CD1d [81–83]. Ma et al. otkrili su da primarne žučne kiseline povećavaju ekspresiju CXCL16, dok sekundarne žučne kiseline pokazuju suprotan efekat [81]. Liječenje antibioticima uzrokovalo je smanjenje broja gram-pozitivnih bakterija koje su uključene u primarnu konverziju žučne kiseline u sekundarnu, čime se povećava ekspresija CXCL16 [81] (slika 2). Kao jedini ligand za CXCR6, regulacija CXCL16 je izazvala akumulaciju i aktivaciju CXCR6+ NKT ćelija, koje su proizvele više IFN-a i potisnule rast tumora jetre [81] (Slika 2). Hranjenje sekundarnim žučnim kiselinama ili kolonizacija bakterijama koje metaboliziraju žučnu kiselinu poništile su i akumulaciju NKT stanica i inhibiciju tumora kod miševa [81]. Slični nalazi su potvrđeni i kod pacijenata sa primarnim karcinomom jetre [81].
Imunomodulacija u sekundarnim limfoidnim organima
Prethodne studije su potvrdile da mikrobiota crijeva također utječe na neoplazije izvan gastrointestinalnog trakta, što ukazuje na pristup crijevnim komenzalima kako bi imali sistemski učinak. Nedavne studije su pokazale da ekosistem crijevne mikrobiote može kontrolirati ne samo imunološku homeostazu crijeva, već i imunološki ton sekundarnih limfoidnih organa putem bakterijske translokacije, u konačnici oblikujući TME. Viaud et al. otkrili su da je CTX ugrozio integritet crijevne barijere, što je dovelo do translokacije odabranih gram-pozitivnih bakterijskih vrsta (uključujući Lactobacillus johnsonii i Enterococcus hirae) u sekundarne limfoidne organe, što je neophodno za akumulaciju stanica koje pokreću CTX (oznaka wThich17 udio stanica pThich17 Th1 ćelije i Th17 ćelije) i terapijski efekti [84] (slika 2). Dalja analiza je pokazala da bi translokacija E. hirae u sekundarne limfoidne organe mogla imati pomoćni utjecaj na sistemske i lokalne imune odgovore posredovane CTX [2]. Sistemski, E. hirae je olakšala akumulaciju efektorskih CD8+ T ćelija [27] (slika 2). Lokalno je povećao intratumoralni CTL/Treg odnos [27] (slika 2). Intrigantno, obje studije su istakle reakciju Th1 stanica memorije na specifične bakterije nakon tretmana CTX. Štaviše, Daillere et al. otkrili su da memorijske Th1 ćelije koje prepoznaju E. hirae i B. intestinihominis predviđaju duže preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) kod pacijenata s uznapredovalim karcinomom pluća i jajnika liječenih kemoterapijom [27]. U prilog ovoj ideji, druga studija je otkrila da cirkulirajuće CD8+ T ćelije od HBV pacijenata s HCC-om pokazuju značajno povišene reakcije na bakterije uključujući Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis i Enterococcus hirae, u poređenju sa zdrave kontrole [85]. Ovi bakterijski reaktivni odgovori zavisili su od prisustva monocita koji predstavljaju antigen i bili su ograničeni na MHC klase I [85]. Nadalje, oni su također primijetili da su proporcije Bifidobacterium longum-reactive i Enterococcus hiraereactive CD8+ T ćelija bile u pozitivnoj korelaciji sa CD8+ T cell-to-Foxp3+ Treg omjerom, kao i kao vrijeme preživljavanja bez bolesti (DFS) pacijenata sa HCC nakon resekcije tumora [85]. Ovi nalazi potvrđuju vezu između bakterijskog specifičnog T-ćelijskog odgovora, poboljšanog antitumorskog imuniteta i boljih ishoda, sugerirajući potencijalnu molekularnu mimikriju između specifičnih komenzala i tumorskih antigena [86]. Iako su tačni mehanizmi tumorskog imuniteta posredovanog mikrobiotom uglavnom nepoznati, postojeći dokazi ukazuju na potencijalnu uzročno-posledičnu vezu, u kojoj mikrobiom crijeva može imati jasan utjecaj na imunitet tumora, kako lokalno tako i sistemski. Ovi nalazi upućuju na mogućnost iskorištavanja mikrobioma u imunoterapiji raka.
Mikrobiota crijeva i ICI
Uloga imunološke kontrolne tačke u imunitetu tumora
Proteini imunološke kontrolne tačke, uključujući citotoksični antigen T limfocita-4 (CTLA-4), programiranu smrt 1 (PD-1) i njegov ligand programiran ligand smrti 1 (PDL1), mogu isporučiti inhibitorne signale da negativno reguliše imuni sistem. PD-1 se uglavnom eksprimira na aktiviranim T, B i mijeloidnim ćelijama, dok je njegov ligand PD-L1 široko eksprimiran na različitim imunim i neimunim ćelijama [87]. Nakon aktivacije T ćelija, citokini izlučeni iz aktiviranih limfocita koji infiltriraju tumor (TIL), kao što je IFN-, mogu inducirati ekspresiju PD-L1 u TME. Ligacija između PD-1 i PD-L1 dovodi do energije, iscrpljenosti i apoptoze aktiviranih T ćelija putem inhibicije PI3K-Akt i Ras-MEK-Erk signalnih puteva [88, 89]. Osim toga, akumulirane studije su pokazale da PD-1/PD-L1 os također ima štetan učinak na antitumorsko djelovanje drugih imunocita. Na primjer, Karyampudi et al. otkrili su da je PD-1 pojačan u DC-u koji infiltrira tumor i posredovanoj inhibiciji proizvodnje citokina zavisne od NF-κB, prezentacije antigena i ekspresije kostimulatornih molekula [90]. Druga nedavna studija je također pokazala da ekspresija PD-1 na TAM-u negativno korelira sa fagocitnom potencijom protiv tumorskih ćelija, a blokada PD-1/PD-L1 povećava fagocitozu makrofaga, smanjuje rast tumora i produžava preživljavanje kod miševa. [91]. CTLA-4 je još jedan inhibitorni receptor eksprimiran na aktiviranim T ćelijama. Kao što je ranije spomenuto, za aktivaciju T ćelija potrebni su kostimulatorni signali u sprezi sa TCR signalizacijom, među kojima je najpoznatija interakcija između B7 na APC i CD28 na T ćelijama. Kao član porodice CD28, CTLA-4 dijeli isti ligand sa CD28, ali ima veći afinitet sa ligandom. Shodno tome, CTLA{44}} se kompetitivno vezuje za B7 i dovodi do disfunkcije T ćelija. Štaviše, tokom endocitoze receptora, ligand se može internalizirati zajedno sa CTLA-4 i razgraditi unutar ćelija koje eksprimiraju CTLA-4-, što dovodi do nedostatka kostimulatornog liganda za CD28 i time povišenog praga za T ćelije aktivacija [92]. Osim toga, CTLA-4 je također konstitutivno izražen u Tregovima i igra ključnu ulogu u imunosupresiji posredovanoj Treg [93].
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Ciljanje mikrobioma u ICI
kontrolne tačke su neophodne za prevenciju prekomerne stimulacije imunoloških odgovora i održavanje imunološke tolerancije na samo-antigene. Međutim, u kontekstu tumora, oni su povezani sa kompromitovanim antitumorskim imunitetom i lošim kliničkim ishodima. ICI kao što su CTLA-4 antitijela i anti-PD-1/PD-L1 antitijela, mogu specifično blokirati ove imunološke kontrolne tačke i potencirati antitumorski imunitet, te se stoga smatra probojom u imunoterapiji raka. Njegova efikasnost je potvrđena kod mnogih malignih bolesti kao što su melanom, NSCLC i karcinom bubrežnih ćelija (RCC). Međutim, ne reaguju svi pacijenti dobro na terapiju. Potencijalni biomarkeri za terapijsko predviđanje uključuju ekspresiju PD-L1, opterećenje tumorskim mutacijama, nestabilnost mikrosatelita i limfocite koji infiltriraju tumor, ali nijedan od njih ne može u potpunosti objasniti razliku u terapijskom odgovoru. Nedavni podaci ukazuju na potencijal crijevne mikrobiote da poboljša klinički odgovor na ICI [31–33, 36, 94]. Već 2015. godine, Vetizou et al. otkrili su da miševi bez klica pokazuju oslabljene antitumorske efekte blokade CTLA-4, dok rekolonizirani miševi bez klica s bakterijskim vrstama kao što je Bacteroides fragilis mogu povratiti terapijski odgovor [31]. Sivan i dr. također su pokazali da miševi s različitim komenzalnim mikrobima pokazuju razlike u brzini rasta melanoma i odgovoru na blokadu PD-L1, što se može eliminirati kohouziranjem i fekalnim FMT [32]. Daljnjom analizom bifidobakterije su identifikovane kao pozitivan regulator terapijskog odgovora [32]. Ovi pretklinički modeli sugeriraju da je crijevna mikrobiota potrebna za djelotvornost ICI. Gopalakrishnan et al. potvrdio hipotezu kod pacijenata sa rakom [33]. U postavljanju anti-PD-1 tretmana, otkrili su značajne razlike u raznolikosti i sastavu crijevnog mikrobioma među onima koji su odgovorili na terapiju u odnosu na one koji nisu odgovorili [33]. Povoljan mikrobiom crijeva, karakteriziran većom raznovrsnošću i relativnom brojnošću Ruminokokaceae, povezan je s boljim kliničkim ishodom nakon anti-PD-1 terapije [33]. Sličan rezultat je otkriven kod kineskih pacijenata [29]. Kasnije je utvrđeno da više komenzala korelira s kliničkom koristi od ICI-a (Tabela 1), kao što su Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium genus i drugi Firmicutes [41]. Rekolonizirani miševi bez klica sa uzorcima fekalija od onih koji su odgovorili ili dominantne mikrobiote u odgovorima mogli bi poboljšati antitumorske efekte ICI [36, 94]. Treba napomenuti da postoje i specifične bakterije čija je brojnost bila u korelaciji s neosjetljivošću na imunoterapiju (Tabela 1). Zheng et al. prijavili su dinamičku varijaciju crijevnog mikrobioma tokom anti-PD-1 imunoterapije kod pacijenata sa HCC [97]. Kod onih koji nisu odgovorili, proteobakterije su se značajno povećale i postale dominantne u 12. sedmici [97]. Chaput et al. otkrili su da su visoki udjeli Bacteroides bili prisutni na početku kod pacijenata sa slabom kliničkom koristi od ICI [41], što je u suprotnosti s prethodnim podacima koji pokazuju sinergiju vrsta Bacteroides u ICI [31, 95]. Niska podudarnost između studija vezanih za mikrobiotu može se pripisati tehnikama koje se koriste za analizu mikrobioma, naglašavajući važnost standardiziranja tehnika za analizu mikrobioma [95]. Vjeruje se da je metagenomsko sekvenciranje sačmaricama (MSS) superiorno u odnosu na češće korišćeno sekvenciranje 16S RNA jer ne samo da može izbjeći PCR pristranost proizašla iz izbora prajmera i 16S rRNA varijabilne regije, već i rasvijetliti funkcionalne puteve [95, 102 ]. Što je još važnije, MSS je bolji sa stanovišta veće rezolucije jer bakterije koje pripadaju istom rodu mogu pokazati različite efekte na imunitet tumora i imunoterapiju [103]. Osim toga, varijable domaćina mogu napraviti razliku u mikrobiomu crijeva, ali većina studija usmjerenih na mikrobiotu nije uzela u obzir ove zbunjujuće faktore. Nedavna studija je pokazala da varijable domaćina, kao što su učestalost unosa alkohola i kvalitet pražnjenja crijeva, mogu imati veliki utjecaj na mikrobiološki sastav [104]. Stoga, kada se istražuje povezanost između karcinoma/terapeutskog odgovora i crijevne mikrobiote, odabirom grupa za poređenje bez prilagođavanja ovih faktora domaćina može se dobiti lažna korelacija. Usklađivanje slučajeva i kontrola za zbunjujuće varijable može smanjiti razlike u mikrobioti i povećati robusnost i reproduktivnost u identifikaciji bakterijskih taksona koji su istinski povezani s ljudskim bolestima [104].
Budući da je mikrobiota crijeva povezana s terapijskim odgovorima, svi lijekovi koji mogu promijeniti crijevnu mikrobiotu mogu utjecati na učinkovitost ICI. Routy et al. ispitivali pacijente sa rakom na upotrebu antibiotika u roku od 2 mjeseca prije ili 1 mjesec nakon prvog tretmana PD-1/PD-L1 inhibitorom [94]. Otkrili su da antibiotici ugrožavaju kliničku korist, koja se manifestirala kao kraći PFS i ukupno preživljavanje (OS) [94]. Međutim, inhibitori protonske pumpe (PPI) nisu utjecali na efikasnost liječenja, što se može pripisati činjenici da PPI nije promijenio raznolikost crijevnih komenzala [35]. Zanimljivo je da je crijevna mikrobiota također u korelaciji s pojavom štetnih događaja povezanih s imunitetom (irAEs) izazvanih ICI. Prethodno liječenje vankomicinom izazvalo je mnogo raniji početak i teži kolitis izazvan anti-CTLA{10}}u miševa, dok bi primjena Bifidobacterium mogla poboljšati kolitis bez utjecaja na antikancerogeni odgovor [105]. Slično tome, druga studija je identificirala B. breve i L. rhamnosum kao dvije funkcionalne vrste odgovorne za ublažavanje intestinalnih IRAE [106]. Izazov imunoterapiji ciljanoj na mikrobiotu je kako uravnotežiti efikasnost i irAEs budući da imunološka reaktivacija posredovana ICI nije ograničena na TME. Sekvenciranje 16S rRNA pokazalo je da je Firmicutes bio dominantan u osnovnoj mikrobioti pacijenata sklonih razvoju kolitisa izazvanog ICI, dok je tip Bacteroidetes bio povezan sa otpornošću na kolitis [41]. Ovi rezultati su bili u skladu sa prethodnim podacima koji pokazuju da prisustvo IRAE predviđa bolji klinički ishod u kontekstu ICI [107–110]. Međutim, 11 bakterijskih sojeva izolovanih iz zdravog donorskog izmeta moglo bi istovremeno povećati osjetljivost na ICI i ublažiti njihove kolitogene nuspojave kod miševa primatelja s adenokarcinomom [111]. Očekuje se više dokaza prije nego što budemo mogli pravilno manipulirati crijevnom mikrobiotom kako bismo poboljšali učinkovitost, kao i ublažili IRAE.
Tabela 1 Povezanost između taksonomskih/metabolomskih profila mikroba i terapijskog odgovora na ICI
Tabela 1 Povezanost između taksonomskih/metabolomskih profila mikroba i terapijskog odgovora na ICI (nastavak)
Iako su ogromni podaci pokazali da primjena antibiotika negativno utječe na ishod ICI (tabela 2), potencijalne pristranosti otežavaju uključivanje antibiotika u praksu imunoterapije raka. Prvo, ove studije su obično retrospektivne analize bez intervencije. Klasa, doza i trajanje antibiotika koji mogu napraviti veliku razliku u sastavu mikrobioma ne mogu se objediniti. Štoviše, pacijenti liječeni antibioticima mogu se vratiti na svoj izvorni sastav mikrobioma prije prvog tretmana ICI. Stoga je bitno analizirati sastav mikrobiote nakon upotrebe antibiotika i prije tretmana. Drugo, antibiotici su indicirani za infekciju, što znači da se osnovni upalni status in vivo grupe antibiotika razlikuje od kontrolne grupe. Moguće je da infekcija, posebno teška infekcija, šteti efikasnosti ICI i prognozi. Treće, funkcije antibiotika nisu ograničene na poremećaj komenzala. Sve se više cijeni da antibiotici igraju složenu ulogu u razvoju i liječenju raka. S jedne strane, neki antibiotici se koriste kao lijekovi protiv raka putem mehanizama neovisnih o mikrobiomu. Ovi antibiotici su uglavnom peptidi i antrakinoni, sa antiproliferativnim, pro-apoptotičkim i anti-EMT svojstvima [134]. S druge strane, prekomjerna primjena antibiotika također može dovesti do raka putem kronične upale uzrokovane crijevnom disbiozom, promjena u normalnom metabolizmu tkiva ili direktne genotoksičnosti [134, 135]. Stoga se smanjena klinička korist od ICI-a ne može jednostavno pripisati iscrpljenju crijevne mikrobiote. Konačno, veličina uzorka grupe antibiotika je relativno mala, što može umanjiti vjerodostojnost zaključaka.
Tabela 2 Nedavne studije koje istražuju povezanost između upotrebe antibiotika i efikasnosti ICI kod pacijenata sa rakom
Tabela 2 Nedavne studije koje istražuju povezanost između upotrebe antibiotika i efikasnosti ICI kod pacijenata sa rakom (nastavak)
Tabela 2 Nedavne studije koje istražuju povezanost između upotrebe antibiotika i efikasnosti ICI kod pacijenata sa rakom (nastavak)
Osim antibiotika, druge strategije za modulaciju crijevnog mikrobioma također obećavaju u imunoterapiji raka. Nedavna studija sa jednom grupom procijenila je sigurnost i efikasnost FMT-a koji je izveden sa odgovorom u kombinaciji sa anti-PD-1 kod anti-PD-1-rezistentnog melanoma [136]. Ova kombinacija se dobro podnosila i preokrenula je neosjetljivost na blokadu PD-1 kod 6 od 15 pacijenata [136]. Slično, u drugom kliničkom ispitivanju faze I zapažene su kliničke reakcije kod 3 od 10 anti-PD-1 pacijenata refraktornog melanoma nakon FMT-a [137]. Obje studije su pokazale da FMT može promijeniti mikrobiom crijeva, koji je reprogramirao TME da prevlada otpornost na ICI. Terapeutska vrijednost modulacije mikrobiote u imunoterapiji raka ostaje da se dokaže u bolje osmišljenim kliničkim ispitivanjima koja uključuju veće veličine uzoraka (Tablica 3).
Zaključak i izgled
Akumulirani dokazi su pokazali da komenzalna mikrobiota može uticati na antitumorski imunitet putem različitih mehanizama. Međutim, imunoterapija usmjerena na mikrobiotu crijeva još uvijek ima dug put. Prvo, odnos između crijevnog mikrobioma i raka je višestruki i najvjerovatnije dvosmjeran. Važno je razjasniti koji se rod ili čak vrsta mogu koristiti za promoviranje antitumorskog odgovora kod ljudi. Drugo, budući da je većina studija rađena na miševima ili in vitro, potrebno je više kliničkih studija prije nego što se zaključak proširi s miševa na ljude. U kliničkoj praksi situacija je složenija, jer različiti tipovi i stadij tumora, prethodni tretmani i različiti faktori domaćina mogu poremetiti sastav crijevne mikrobiote. Treće, fenotipovi i funkcije imunocita u TME su bili heterogeni. Štaviše, TME ima tendenciju da izazove anergični ili imunosupresivni fenotip, što dovodi do terapijske rezistencije. Stoga je povećanje broja imunocita koji se infiltriraju tumorom neophodno, ali nije dovoljno za pokretanje efikasnog antitumorsko-imunog odgovora. Jednako je važno inducirati njihovu polarizaciju prema željenom fenotipu. ICI, u kombinaciji s drugim terapijama koje imaju za cilj da preokrenu supresivni TME, vjerovatno čine razliku. Konačno, neki podaci su pokazali da mikrobiota može igrati samo pomoćnu ulogu u prisustvu drugih terapija raka [27, 84], dok su neke studije otkrile da su crijevni komensali mogli neovisno utjecati na rast tumora [33, 138]. Tek treba utvrditi da li neke vrste koje su u prethodnim studijama smatrane "beskorisnim" mogu imati ulogu u kombinaciji s drugim konvencionalnim terapijama. Sve u svemu, postojeći dokazi samo su "vrh ledenog brijega" neuhvatljive mreže između mikrobioma i nadzora tumora. Unatoč novim podacima koji potvrđuju potencijal manipulacije mikrobiotom u poboljšanju kliničkih ishoda, potrebno je jasnije razumijevanje mehanizama koji su u osnovi ove interakcije prije nego što se crijevna mikrobiota može uvesti u kliničku praksu kao pomoćni režim, što je također izazov u sadašnjem i budućem radu.
Tabela 3 Tekuća klinička ispitivanja koja istražuju povezanost između intervencija crijevnog mikrobioma i imunoterapije
Tabela 3 Tekuća klinička ispitivanja koja istražuju povezanost između intervencija crijevnog mikrobioma i imunoterapije (nastavak)
Reference
1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Iskorištavanje urođenog imuniteta u terapiji raka. Priroda. 2019;574(7776):45–56.
2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. Urođeni ili adaptivni imunitet? Primjer prirodnih ćelija ubica. Nauka. 2011;331(6013):44–9.
3. Chen DS, Mellman I. Onkologija susreće imunologiju: ciklus imuniteta na rak. Imunitet. 2013;39(1):1–10.
4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Mikrobiota crijeva u patogenezi inflamatorne bolesti crijeva. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.
5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Transplantacija fekalne mikrobiote za liječenje infekcije Clostridium difficile sistematski pregled. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.
6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et al. Dugoročna sigurnost i efikasnost transplantacije fekalne mikrobiote kod aktivnog ulceroznog kolitisa. Drug Safety. 2019; 42(7):869–80.
7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 posreduje u obogaćivanju kolorektalnog adenokarcinoma Fusobacterium nucleatum vezivanjem za Gal-GalNAc eksprimiran u tumoru. Cell Host Microbe. 2016; 20(2): 215–25.
8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J, et al. Mikrobiom ljudskog crijeva i rizik od kolorektalnog karcinoma. JNCI-J Natl Cancer I. 2013;105(24): 1907–11.
9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum u tkivu kolorektalnog karcinoma i prognoza pacijenata. Gut. 2016;65(12):1973–80.
10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. Infekcija Fusobacterium nucleatum preovlađuje u humanom kolorektalnom karcinomu. Genome Res. 2012;22(2):299–306.
11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. Hepatocelularni karcinom povezan je s profilom crijevne mikrobiote i upalom kod nealkoholne masne bolesti jetre. Hepatologija. 2019;69(1):107–20.
12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, Masuda M, Takahashi S, et al. Uzastopna oralna primjena Bifidobacterium longum MM-2 poboljšava odbrambeni sistem protiv infekcije virusom gripe povećavajući aktivnost prirodnih ćelija ubica na mišjem modelu. Microbiol Immunol. 2015;59(1):1–12.
13. DeNardo DG, Ruffell B. Makrofagi kao regulatori tumorskog imuniteta i imunoterapije. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.
14. Noy R, Pollard JW. Makrofagi povezani sa tumorom: od mehanizama do terapije (tom 41, str. 49, 2014). Imunitet. 2014;41(5):866.
15. Qian B, Pollard JW. Raznolikost makrofaga povećava progresiju tumora i metastaze. Cell. 2010;141(1):39–51.
16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et al. IL-25 izazvan intestinalnom disbakteriozom potiče razvoj HCC putem alternativne aktivacije makrofaga u mikrookruženju tumora. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).
17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et al. Sekrecija katepsina K stimulisana crijevnom mikrobiotom posreduje TLR4-zavisnu polarizaciju M2 makrofaga i promovira metastaze tumora kod kolorektalnog karcinoma. Cell Death Differ. 2019;26(11):2447–63.
18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et al. Novi soj Bacteroides fragilis pojačava fagocitozu i polarizira M1 makrofage. Sci Rep-UK. 2016;6(29401).
19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. Imunosupresija posredovana mijeloidnim supresorskim ćelijama (MDSC) tokom progresije tumora. Britanac J Rak. 2019;120(1):16–25.
20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. Kronična upala potiče aktivaciju supresorskih stanica izvedene iz mijeloida blokirajući antitumorski imunitet u modelu transgenog mišjeg melanoma. P Natl Acad Sci USA. 2011;108(41):17111–6.
21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. Mijeloidni imunološki potpis enterotoksigene tumorigeneze debelog crijeva miša izazvane Bacteroides fragilis. Mucosal Immunol. 2017;10(2):421–33.
22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Imunonadzor ljudskog raka posredovan ćelijama prirodnim ubicama. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.
23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Ciljanje prirodnih ćelija ubica u imunoterapiji raka. Nat Immunol. 2016;17(9):1025–36.
24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. Gama delta T ćelije i njihov potencijal za imunoterapiju. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.
25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Uloga gama delta T ćelija u bolestima jetre i njihov odnos sa intestinalnom mikrobiotom. Svjetski J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.
26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. Komensalne bakterije kontroliraju odgovor raka na terapiju modulacijom tumorskog mikrookruženja. Nauka. 2013;342(6161):967–70.
27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae i Barnesiella intestinihominis olakšavaju terapeutske imunomodulatorne efekte izazvane ciklofosfamidom. Imunitet. 2016;45(4):931–43.
28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. Vezivanje Fap2 proteina fusobacterium nucleatum za humani inhibitorni receptor TIGIT štiti tumore od napada imunoloških ćelija. Imunitet. 2015;42(2):344–55.
29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et al. Raznolikost crijevnog mikrobioma povezana je s povoljnim odgovorima na imunoterapiju protiv programirane smrti 1 kod kineskih pacijenata s NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.
30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et al. Promjene crijevne mikrobiote utječu na rast glioma i urođene imunološke stanice uključene u imunološki nadzor tumora kod miševa. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.
31. Fu C, Jiang A. Dendritske ćelije i imunitet CD8 T ćelija u mikrookruženju tumora. Front Immunol. 2018;9(3059).
32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Imunoterapija protiv raka CTLA-4 blokadom se oslanja na mikrobiotu crijeva. Nauka. 2015;350(6264):1079–84.
33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium podstiče antitumorski imunitet i olakšava anti-PD-L1 efikasnost. Nauka. 2015;350(6264):1084–9.
34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Dendritične ćelije koje infiltriraju tumor u patogenezi raka. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.
35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Definirani komenzalni konzorcij izaziva CD8 T ćelije i imunitet protiv raka. Priroda. 2019;565(7741):600–5.
36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. Kommenzalni mikrobiom je povezan sa anti-PD-1 efikasnošću kod pacijenata sa metastatskim melanomom. Nauka. 2018;359(6371):104–8.
37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et al. Disbioza gastrointestinalnog trakta pojačava progresiju distalnog tumora kroz supresiju prometa leukocita. Cancer Res. 2019;79(23):5999–6009.
38. Tanaka A, Sakaguchi S. Regulatorne T ćelije u imunoterapiji raka. Cell Res. 2017;27(1):109–18.
39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+T ćelije, DC podgrupe, Foxp3 i IDO ekspresija su prediktivni indikatori prognoze raka želuca. Cancer Med-US. 2019;8(17):7330–44.
40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Prognostička vrijednost FoxP3(+) regulatornih T ćelija koje infiltriraju tumor kod karcinoma: sistematski pregled i meta-analiza. Sci RepUK. 2015;5(15179).
41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. Početna mikrobiota crijeva predviđa klinički odgovor i kolitis kod pacijenata s metastatskim melanomom liječenih ipilimumabom. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.
42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. Imunosupresivne plazma ćelije ometaju imunogenoterapiju zavisnu od T-stanica. Priroda. 2015;521(7550):94–235.
43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. Odsustvo B limfocita smanjuje broj i funkciju T-regulatornih stanica i pojačava antitumorski odgovor u modelu tumora miša. Cancer Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.
44. Kim M, Kim CH. Regulacija humoralnog imuniteta produktima crijevnih mikroba. Gut Microbes. 2017;8(4):392–9.
45. Honda K, Littman DR. Mikrobiota u adaptivnoj imunološkoj homeostazi i bolesti. Priroda. 2016;535(7610):75–84.
46. Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, et al. Inhibicijski receptor PD-1 reguliše selekciju IgA i bakterijski sastav u crijevima. Nauka. 2012;336(6080):485–9.
47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et al. Aberantna ekspanzija segmentiranih filamentoznih bakterija u crijevima s nedostatkom IgA. P Natl Acad Sci USA. 2004;101(7):1981–6.
48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. Mikrobiota održava homeostazu debelog crijeva aktiviranjem TLR2/MyD88/PI3K signalizacije u IL-10-koja proizvode regulatorne B ćelije. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.
49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polisaharid A indukuje IL-10 koji luče B i T ćelije koje sprečavaju virusni encefalitis. Nat Commun. 2019;10(2153).
50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Funkcionalna razgraničenja i dinamika diferencijacije ljudskih CD4(+) T ćelija koje eksprimiraju transkripcijski faktor FoxP3. Imunitet. 2009;30(6):899–911.
51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. Dvije subpopulacije FOXP3(+)CD4(+) T ćelija jasno kontrolišu prognozu kolorektalnog karcinoma. Nat Med. 2016;22(6):679.
52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gama delta T ćelije: Neočekivani regulatori razvoja i progresije raka. Trends Cancer. 2017; 3(8):561–70.
53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. Tumori skvamoznih ćelija Regrutuju gama delta T ćelije koje proizvode ili IL17 ili IFN gama, u zavisnosti od stadijuma tumora. Cancer Immunol Res. 2017; 5(5):397–407.
54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et al. Mikrobiota modulira tumorski imunološki nadzor u plućima kroz gama delta T17 mehanizam zavisan od imunoloških ćelija. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.
55. Schwabe RF, Greten TF. Mikrobiom crijeva u HCC - Mehanizmi, dijagnoza i terapija. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.
56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. Metabolička aktivacija intrahepatičnih CD8(+) T ćelija i NKT ćelija uzrokuje nealkoholni steatohepatitis i rak jetre putem unakrsnog razgovora sa hepatocitima. Cancer Cell. 2014;26(4):549–64.
57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. Probioticima modulirana crijevna mikrobiota suzbija rast hepatocelularnog karcinoma kod miševa. P Natl Acad Sci USA. 2016;113(9):E1306–15.
58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. Površinski polisaharidi Bifidobacterium bifidum induciraju stvaranje Foxp3(+) regulatornih T ćelija. Sci Immunol. 2018;3(aat697528).
59. Kostić AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum potencira crijevnu tumorigenezu i modulira tumorsko-imuno mikrookruženje. Cell Host Microbe. 2013;14(2):207–15.
60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. Mikrobi vođena TLR5-zavisna signalizacija upravlja progresijom distalnog maligniteta kroz upalu koja potiče tumor. Cancer Cell. 2015;27(1):27–40.
61. Yu L, Schwabe RF. Mikrobiom crijeva i rak jetre: mehanizmi i klinički prijevod. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.
62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et al. Analiza crijevnog mikrobioma kao alat za ciljane neinvazivne biomarkere za rani hepatocelularni karcinom. Gut. 2019;68(6):1014–23.
63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Toll-like receptor 4 posreduje u inflamatornoj signalizaciji bakterijskim lipopolisaharidom u ljudskim zvjezdastim stanicama jetre. Hepatologija. 2003;37(5):1043–55.
64. Seki E, De Minisis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 pojačava TGF-beta signalizaciju i fibrozu jetre. Nat Med. 2007; 13(11):1324–32.
65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. Interleukin proizveden od tumora-8 privlači ljudske supresorske ćelije izvedene iz mijeloida i izaziva ekstruziju neutrofilnih ekstracelularnih zamki (NET). Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.
66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. Interakcija zvjezdanih ćelija jetre i monocita doprinosi lošoj prognozi kod hepatocelularnog karcinoma. Hepatologija. 2015;62(2):481–95.
67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. Mikrobiota crijeva potiče rak jetre povezan s gojaznošću putem PGE(2) posredovane supresije antitumorskog imuniteta. Cancer Discov. 2017;7(5):522–38.
68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et al. Metabolit crijevnih mikroba izazvan gojaznošću potiče rak jetre kroz sekretom starenja. Priroda. 2013;499(7456):97–101.
69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Veličina nije bitna: komenzalni mikroorganizmi stvaraju upalu koja potiče tumor i antitumorski imunitet. Oncoscience. 2015;2(3):239–46.
70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii proizvodi butirat za održavanje ravnoteže Th17/Treg i za poboljšanje kolorektalnog kolitisa inhibiranjem histon deacetilaze 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.
71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. Mikrobni metabolit butirat olakšava polarizaciju i funkciju M2 makrofaga. Sci Rep-UK. 2016;(6, 24838).
72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. Butirat dobijen iz mikrobiote ograničava autoimuni odgovor promovišući diferencijaciju folikularnih regulatornih T ćelija. Biomedicina. 2020; 58(102913).
73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Aktivacija Gpr109a, receptora za niacin i komenzalni metabolit butirat, suzbija upalu debelog crijeva i karcinogenezu. Imunitet. 2014;40(1): 128–39.
74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. Mikrobni metaboliti, kratkolančane masne kiseline, regulišu homeostazu T-reg ćelija debelog creva. Nauka. 2013;341(6145):569–73.
75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Butirat iz komenzalnog mikroba inducira diferencijaciju regulatornih T ćelija debelog creva. Priroda. 2013;504(7480):446–50.
76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. Metaboliti koje proizvode komenzalne bakterije potiču stvaranje perifernih regulatornih T-ćelija. Priroda. 2013;504(7480):451–5.
77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. Mikrobni metabolit butirat izaziva ekspresiju Th1-faktora povezanih sa CD4(+) T ćelijama. Front Immunol. 2017;8(1036).
78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Intestinalni preslušavanje između žučnih kiselina i mikrobiote i njegov utjecaj na metabolizam domaćina. Cell Metab. 2016;24(1):41–50.
79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. Aktivacija receptora žučne kiseline modulira aktivnost hepatičkih monocita i poboljšava nealkoholnu masnu bolest jetre. J Biol Chem. 2013;288(17):11761–70.
80. Calmus Y, Poupon R. Oblikovanje funkcije makrofaga i urođenog imuniteta žučnim kiselinama: Mehanizmi i implikacije u holestatskim bolestima jetre. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.
81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. Metabolizam žučne kiseline posredovan mikrobiomom crijeva reguliše rak jetre putem NKT ćelija. Nauka. 2018;360(eaan59316391).
82. Nair S, Dhodapkar MV. Prirodne T ćelije ubice u imunoterapiji raka. Front Immunol. 2017;8(1178).
83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. Zajednički i različiti transkripcijski programi leže u osnovi hibridne prirode iNKT ćelija. Nat Immunol. 2013;14(1):90–9.
84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. Intestinalna mikrobiota modulira imune efekte ciklofosfamida protiv raka. Nauka. 2013;342(6161):971–6.
85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et al. Reaktivnost prema Bifidobacterium longum i Enterococcus hirae pokazuje robustan odgovor CD8(+) T ćelija i bolju prognozu kod hepatocelularnog karcinoma povezanog s HBV. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.
86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and anticancer Immunosurveillance. Cell. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Koinhibicijski putevi u porodici B7-CD28 ligand-receptora. Imunitet. 2016;44(5):955–72.
