Genetsko testiranje u nefrologiji: pokažite svoj pedigre!

Iskustvo bubrežnih genetičkih klinika u stvarnom svijetu

Genomska medicina je revolucionirala naš pristup zdravstvenim problemima i patofiziologiji bolesti. Sve veći broj dokaza sugerira da nasljedni poremećaji bubrega (IKD) predstavljaju vodeći uzrok CKD i zatajenja bubrega, bilo kod djece ili odraslih (1).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD-a

S obzirom na izuzetno visoku složenost arhitekture bubrega, genetika bubrežnih bolesti je heterogena, a broj gena odgovornih za IKD stalno raste (2). Širenje tehnologije sekvenciranja druge i treće generacije (npr. masovno-paralelno sekvenciranje, MPS) od istraživačkih laboratorija do dijagnostičkih objekata gura genetiku i genomiku izvan domena genetičara i istraživača osnovnih nauka prema kliničkim odjelima (3,4). MPS pristupi (npr. ciljano sekvenciranje genskog panela cijelog egzoma, WES; sekvenciranje cijelog genoma, WGS) ne zahtijevaju striktno da se precizna genetska dijagnoza formuliše na osnovu kliničkog fenotipa, što nerijetko može dovesti u zabludu jer pokriva veće dijelovi DNK (5). Štaviše, konstantno smanjenje troškova i vremena obrade vezano za sekvenciranje je dodatna prednost koja genetsko testiranje čini pogodnim za svakodnevnu kliničku praksu. Kao rezultat toga, od kliničara se traži da se sve više upoznaju sa naručivanjem genetskog testiranja i prevođenjem rezultata u brigu o pacijentima (npr. prilagođavanje tretmana i kliničkih ispitivanja, procjenjivanje podobnosti darivatelja bubrega, pružanje porodičnog savjetovanja, itd.), potencijalno smanjujući kliničku neizvjesnost KBB-a dijagnoza (1,3,6). Shodno tome, broj pacijenata koje treba uzeti u obzir za genetsko testiranje ubrzano zahtijeva od zdravstvenih sistema da se pozabave povećanom potrebom za personaliziranom medicinom. Pristup genetskom testiranju, određivanju prioriteta odgovarajućih varijanti, interpretaciji rezultata, integraciji u klinički proces donošenja odluka i zabrinutosti oko troškova mogu potencijalno ograničiti široku upotrebu genomske medicine u rutinskoj praksi (3,4). Međutim, s obzirom da je vrijednost genetskog testiranja evidentna, implementacija zdravstvenog sistema pokušava usporediti klinički entuzijazam. Zaista, u posljednjih nekoliko godina došlo je do procvata u modelima pružanja usluga za optimizaciju genomskih istraživanja kod pacijenata sa bubrežnim bolestima, koji se obično nazivaju "bubrežne genetske klinike" (RGCs, Tabela 1) (5-15). Obično osmišljene kao multidisciplinarne grupe, RCG-ovi imaju za cilj integraciju različite ekspertize u odgovoru na složeno pitanje: postoji li genetski uzrok iza ove kliničke slike? Drugim riječima, RGC-ovi predstavljaju pokušaj rješavanja pitanja "pet W" (koga, šta, gdje, kada, zašto) kako bi se prikupile informacije o potencijalnom genetskom uzroku bolesti bubrega, sa važnim implikacijama na kliničko upravljanje i prognozu.

Koga testirati? Odabir pacijenata i upućivanje na RGC-e se pojavljuju kao kritični za osiguranje optimizacije modela pružanja usluga za genetsku dijagnozu IKD-a. Ciljanje na pravu populaciju za skrining zapravo ima dubok uticaj na dijagnostičke rezultate, koji se kreću od 27% do 57% u do sada objavljenim studijama (Tabela 1). Ovo postaje posebno relevantno jer se svijest kliničara o IKD-u širi, a genetsko testiranje se sve više smatra alatom u dijagnostičkoj putanji pacijenata s bubrežnim bolestima. Nefrolozi, genetičari i genetički savjetnici su zaduženi za odabir pacijenata, savjetovanje prije testiranja i nude genetsko testiranje, u skladu s lokalnim politikama i zakonima. Rani početak kliničkog fenotipa, porodična anamneza bubrežnih bolesti i ekstrarenalna zahvaćenost obično prate više kliničkih kriterija specifičnih za bolest (npr. otpornost na steroide kod pacijenata s nefrotskim sindromom, policističnom bubrežnom bolešću, itd.) kako bi se odredio prioritet pristupa genetskom testiranju (1,3,4). HBB nepoznatog porekla, za koju se navodi da čini 10-40% pacijenata sa CKD u odrasloj populaciji, predstavlja dodatnu indikaciju genetskog testiranja u mnogim studijama (16). Treba napomenuti da se genetsko testiranje često naručuje kod pacijenata sa nespecificiranom kliničkom sumnjom na IKD (tj. „upućivanje na RGC“, vidi tabelu 1), a stručnost i osjetljivost kliničara predstavljaju vodeći kriterij. Stoga su čvrsti, široko primjenjivi, unaprijed određeni klinički kriteriji još uvijek predmet rasprave, potencijalno sprječavajući nestručne kliničare da na odgovarajući način upućuju pacijente na genetski skrining; vrlo nedavno su predložene opšte indikacije za sumnju na genetsku bolest (Slika 1) (1,3,4).

Koji test treba koristiti?

Dolazak genomske ere potaknuo je impresivan napredak u poznavanju molekularne osnove bubrežnih bolesti, koje mogu biti uzrokovane pojedinačnim nukleotidnim varijantama, genomskim neravnotežama (varijacije broja kopija ili druga preuređivanja) i, rjeđe, hromozomskim abnormalnostima ( 2). Kao rezultat toga, odabir pravog tipa genetskog testiranja za utvrđivanje genetske dijagnoze IKD-a je ključan koliko i delikatan, s relevantnim utjecajem na dijagnostičku stopu. Iako su genetičari upoznati s potrebom prilagođavanja genetskih istraživanja kliničkim pitanjima, nefrolozi obično nisu. Shodno tome, u RGC-ima postoji bliska saradnja između nefrologa i genetičara kako bi se ovo pozabavilo i koriste se različita ispitivanja (Tabela 1). Iako se sekvenciranje panela jednog gena i ciljnog gena obično koristi (5,7–12,15,17), WES (koji se sastoji od panela zasnovanih na WES, kliničkog WES i potpunog WES) progresivno zamjenjuje pristupe usmjerene na fenotip (6,10 ), posebno za oligogeni IKD. Progresivni pad troškova vjerovatno bi osnažio WES kao genetski pristup prve linije, povećavajući potrebu za usvajanjem strategija za suočavanje s neočekivanim nalazima i varijantama nepoznatog kliničkog značaja. Predložene su detaljnije indikacije o tome koji test treba koristiti prema kliničkoj sumnji (3). Treba napomenuti da se neciljano testiranje na varijacije broja kopija rijetko prijavljuje u RGC-ima, što vjerovatno dovodi do potcjenjivanja dijagnostičke stope. Zbog velikog ekonomskog opterećenja i tehničkih problema, samo nekoliko studija koristilo je WGS. U budućnosti, WGS će služiti kao dodatni alat za istraživanje otkrivenih genomskih regiona i za povećanje performansi genetskih istraživanja.

Gdje obaviti genetsko testiranje?

Pružanje konačne genetske dijagnoze pacijentima i porodicama je manje moguće samo sekvenciranjem. MPS značajno povećava rizik od neočekivanih nalaza, zahtijevajući odgovarajuće strategije za suočavanje s kliničkom relevantnošću rezultata sekvenciranja. Duboka fenotipizacija, varijantna segregacija unutar porodice i ispitivanje baze podataka obično se postavljaju za interpretaciju varijanti i bodovanje patogenosti. Kod odabranih pacijenata, funkcionalno testiranje (npr. studije ekspresije) i in vivo i in vitro modeliranje bolesti mogu se uzeti u obzir za postizanje konačne dijagnoze, u skladu sa dostupnošću istraživačke infrastrukture i finansiranja. Ove dodatne analize mogu omogućiti određivanje prioriteta varijanti, dobijanje konačne genetske dijagnoze i reviziju kliničke analize (5–7,14). Reklasifikacija bolesti se javlja sa učestalošću od 13%–39% u studijama koje izvještavaju o dosadašnjem iskustvu RGC-a iu skladu je s prethodnim izvještajima o korištenju genetskog testiranja u različitim populacijama u istraživačke svrhe (16). Reklasifikacija bolesti i identifikacija fenokopija imaju važne implikacije za kliničko liječenje, uključujući predviđanje prognoze i krojenje terapije (5–8,11–13). Udruživanje različitih ekspertiza u multidisciplinarnim odborima je usvojeno kako bi se riješila ova pitanja i identificirali rezultati vrijedni da se pacijentima i porodicama izvještavaju kroz savjetovanje nakon testiranja. Sastav multidisciplinarnih odbora može biti prilično varijabilan (Tabela 1). Dostupnost sve potrebne ekspertize, potreba kontinuirane tehnološke implementacije i stručnog usavršavanja nameću dizajniranje tercijarnih centara koji mogu priuštiti i održati rad multidisciplinarnih grupa u RGC-ima. Iako različite kompanije nude genetsko testiranje na zahtjev za mnoge IKD, uključivanje rezultata u odgovarajući klinički kontekst je neosporno relevantno.

Kada testirati?

IKD je vodeći uzrok CKD kod djece. Međutim, sve veći broj dokaza sugerira da se mogu dijagnosticirati u svim starosnim grupama, ukazujući na mogućnost da se starost smanji kao kritična za genetsku dijagnozu (1). Mnoge studije koje su izvještavale o RGC modelima uključivale su odrasle pacijente u ispitivanoj populaciji (5–9,14,15,17), a nekoliko je čak isključilo djecu (11–13). Zanimljivo je da se dijagnostička stopa nije značajno razlikovala u dvije populacije, što podržava potrebu razmatranja genetskog testiranja neovisno o dobi u kojoj se pojavila bolest bubrega, kad god se na osnovu kliničke slike sumnja na IKD. Ovo zapažanje jača prikladnost uspostavljanja modela pružanja usluga koji osnažuju potrebnu ekspertizu, tehnologije i alate, bez obzira na dodjelu pedijatrijskog ili zdravstvenog radnika za odrasle.

Politike nadoknade, programi finansiranja i organizacije zdravstvenog sistema mogu uticati na pristup genetskom testiranju i njegovo vreme. Iako su osiguravajuća društva sve više svjesna vrijednosti genetskog testiranja u sumnji na IKD, pokriće i dalje predstavlja problem koji ograničava genetsku dijagnozu. Ovo je posebno relevantno za, ali nije ograničeno na, potpune privatne ili zdravstvene sisteme zasnovane na osiguranju. Kliničari moraju informisati pacijente o "netradicionalnoj korisnosti" genetskog testiranja, uključujući psihosocijalne, etičke i pravne efekte (18). Zaista, pozitivan genetski test može imati implikacije na kasniju percepciju kvaliteta života i promijeniti uslove pristupa osiguranju. Za djecu, posebno, vrijeme je još uvijek predmet rasprave za one bolesti kod kojih nisu dostupni efikasni tretmani ili kada se preventivne akcije ne mogu započeti prije odraslog doba (3,19). Nasuprot tome, presimptomatsko testiranje može dati prijedloge i reproduktivne opcije za sprječavanje prenošenja bolesti na nove generacije (npr. prenatalna dijagnoza ili preimplantacijsko genetsko testiranje) (1). U ovom pogledu, genetsko savjetovanje je ključno za podršku pacijentima i porodicama u procesu donošenja odluka.

Zašto Test? Konačna genetska dijagnoza ima potencijal da redefinira kliničke putanje tako što će okončati "dijagnostičku odiseju", promovirajući svijest o terapijskim izborima i uspostavljajući odgovarajuću obradu, nudeći na taj način niz prednosti za pacijente i porodice. Klinička korisnost genetskog testiranja je potvrđena u svim studijama koje izvještavaju o iskustvu RGC-a u kliničkim okruženjima (Tabela 1).

Dalji korak u integraciji RGC-a u svakodnevnu kliničku praksu predstavlja procjena isplativosti. Kreatori politike i zdravstveni radnici daju prioritet raspodjeli resursa, balansirajući prednosti dijagnoze bolesti sa ekonomskim naporima koje treba održati. Značajno smanjenje troškova MPS-a je praćeno opterećujućim povećanjem vremena i ekonomskih troškova za upravljanje velikim skupovima podataka i interpretaciju varijanti, čime se dovodi u pitanje pristupačnost.

Longitudinalne studije velikih kohorti pojedinaca sa genetski potvrđenim IKD-om su potrebne da bi se konačno procijenio učinak prevođenja genetskih nalaza u poboljšanu njegu pacijenata, učinak sistema zdravstvene zaštite i ishode. U zaključku, prva iskustva RGC-a snažno podržavaju prednosti integriranih modela pružanja usluga koji mogu uravnotežiti ekonomske i organizacijske potrebe s kliničkom korisnošću. Naručivanje genetskog testiranja, interpretacije genetskih podataka, izvještavanja o rezultatima i savjetovanja je opterećujuće, zahtijevajući optimizaciju resursa, definiranje ključnih pokazatelja učinka aktivnosti i pružanje kontinuiranih dokaza o kliničkoj korisnosti genetskih rezultata u stvarnim nefrološkim okruženjima.

Otkrivanja

Svi autori nemaju šta da otkriju. Finansiranje Nema. Zahvale Sadržaj ovog članka odražava lično iskustvo i stavove autora i ne bi se trebao smatrati medicinskim savjetom ili preporukom. Sadržaj ne odražava stavove ili mišljenja Američkog društva za nefrologiju (ASN) ili Kidney360. Odgovornost za informacije i stavove izražene ovdje u potpunosti leži na autoru(ima). Prilozi autora F. Becherucci i L. Cirillo su konceptualizirali studiju; F. Becherucci i L. Cirillo su bili odgovorni za metodologiju; F. Becherucci je osigurao nadzor; L. Cirillo je bio odgovoran za vizualizaciju; L. Cirillo je napisao originalni nacrt; F. Becherucci je pregledao i uredio rukopis.

Reference

1. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E: Genetske bolesti bubrega kaonedovoljno prepoznat uzrok hronične bolesti bubrega: ključuloga izvještaja međunarodnog registra.Clin Kidney J14: 1879– 1885, 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056

2. Pollak MR, Friedman DJ: Genetska arhitektura bubregabolest.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275, 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819

3. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, HeidetL, Lipska-ZieRtkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-PoussouR, Schaefer F: Genetsko testiranje u dijagnozi hroničnog bubregabolest: Preporuke za kliničku praksu.NephrolDial Transplant37: 239–254, 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/gfab218

4. Učesnici KDIGO konferencije: Genetika kod hroničnog bubregabolest: zaključci iz bolesti bubrega: poboljšanje GlobalKonferencija o kontroverzama ishoda (KDIGO).Kidney Int101: 1126–1141, 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.Pristupljeno 15. jula 2022

5. Pinto E Vairo F, Kemppainen JL, Lieske JC, Harris PC, HoganMC: Osnivanje nefrološke genetske klinike.Kidney Int100: 254–259, 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008

6. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, Gaff C, Martyn M, Whitlam J,Creighton B, Donaldson E, Hunter M, Jarmolowicz A,Johnstone L, Krzesinski E, Lunke S, Lynch E, Nicholls K, PatelC, Prawer Y, Ryan J, Vidi EJ, Talbot A, Trener A, Tytherleigh R,Valente G, Wallis M, Wardrop L, West KH, White SM, WilkinsE, Mallett AJ, Quinlan C: Klinički utjecaj genomskog testiranja upacijenata sa sumnjom na monogenu bolest bubrega.Genet Med23: 183–191, 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4

7. Elhassan EAE, Murray SL, Connaughton DM, Kennedy C,Cormican S, Cowhig C, Stapleton C, Little MA, Kidd K, BleyerAJ,
Zivna M, Kmoch S, Fennelly NK, Doyle B, Dorman A,Griffifin MD, Casserly L, Harris PC, Hildebrandt F, Cavalleri GL,Benson KA, Conlon PJ: Korisnost genetske bolesti bubregaklinika koja koristi širok spektar platformi za genomsko testiranje:Iskustvo projekta Irish Kidney Gene.J Nephrol35: 1655–1665, 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2

8. Thomas CP, Freese ME, Ounda A, Jetton JG, Holida M,Noureddine L, Smith RJ: Početno iskustvo iz genetike bubregaklinika pokazuje posebnu ulogu u upravljanju pacijentima.Genet Med22: 1025–1035, 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y 

9. Tanudisastro HA, Holman K, Ho G, Farnsworth E, Fisk K,Gayagay T, Hackett E, Jenkins G, Krishnaraj R, Lai T, Wong K,Patel C, Mallawaarachchi A, Mallett AJ, Bennetts B, AlexanderSI, McCarthy HJ: Panel bubrežnih gena Australije i Novog Zelandatestiranje u rutinskoj kliničkoj praksi 542 porodice [objavljenoispravka se pojavljuje uGenet Med, 23: 2017–2019, 2021]. NPJGenom Med6: 20, 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x 

10. Pode-Shakked B, Ben-Moshe Y, Barel O, Regev LC, Kagan M,Eliyahu A, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Lahav E, Issler N,Shlomovitz O, Semo Oz R, Kol N, Mor N, Bar-Joseph I,