Genetski uvid u uzročnu vezu između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcionisanja

Fizička aktivnost i kognitivno funkcioniranje su snažno isprepleteni. Međutim, uzročne veze u osnovi ove povezanosti još uvijek su nejasne. Fizička aktivnost može poboljšati moždane funkcije, ali zdrava spoznaja također može potaknuti uključenost u fizičku aktivnost. Ovdje smo procijenili dvosmjerne odnose između fizičke aktivnosti i opšteg kognitivnog funkcionisanja koristeći Latentnu Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR). Podaci o povezanosti su izvučeni iz dvije velike studije asocijacije na genomu (UK Biobank i COGENT) o umjerenoj, snažnoj i prosječnoj fizičkoj aktivnosti mjerenoj akcelerometrom (N= 91,084) i kognitivnom funkcionisanju (N{{6 }},841).

Mozak je centralni nervni sistem ljudskog tela, koji je odgovoran za izuzetno važne odgovornosti, kao što su regulacija i kontrola mišljenja, osećanja i ponašanja. Među moždanim funkcijama, važnost pamćenja je očigledna, jer je ono sjedište naših ljudskih duša.

Pamćenje je osnova ljudske sposobnosti razmišljanja i efikasnog skladištenja i reprodukcije individualnog iskustva. Sinaptičke veze u neuronima mozga formiraju neuronsku mrežu, a formiranje te mreže daje osnovnu materijalnu osnovu za formiranje pamćenja. Istovremeno, postoji neraskidiva veza između funkcionalne aktivnosti mozga i sposobnosti pamćenja.

Istraživanja pokazuju da optimizacija višestrukih funkcija mozga može pomoći u poboljšanju pamćenja. Na primjer, vježbanje i adekvatan san mogu poboljšati metabolizam mozga i promovirati vitalnost mozga; uravnotežena prehrana može pomoći u zadovoljavanju energetskih potreba mozga i zaštiti neurona; čitanje i učenje mogu poboljšati sposobnost razmišljanja mozga i funkciju pamćenja; emocionalno iskustvo može stimulirati vitalnost mozga, poboljšati zadržavanje pamćenja; društvena interakcija može poboljšati koordinaciju i prilagodljivost mozga, pomažući da se poboljša sposobnost pamćenja da se odupre smetnjama.

Osim toga, odnos između funkcije mozga i pamćenja također uključuje različite probleme fizičkog i mentalnog zdravlja. Na primjer, mozak je regulator emocija. Ako su emocije izvan ravnoteže, to će utjecati na normalan prijenos moždanih signala i dovesti do pada pamćenja; otpornost mozga i pamćenje također mogu biti pod utjecajem raznih bolesti, poput Alchajmerove bolesti.

Stoga je zaštita i optimizacija funkcije mozga efikasan način za poboljšanje ljudskog pamćenja. Aktivna tjelovježba, uravnotežena ishrana, više učenja i društvene interakcije, te sretan, smiren i pozitivan stav su efikasni načini da se pomogne ljudima da imaju bolje pamćenje. Samo zdrav mozak nas može učiniti pametnijim i boljim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost mljevenog mesa proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući kiselinu, polisaharide, flavonoide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Nakon Bonferronijeve korekcije, uočili smo značajne LHC-MR asocijacije koje sugeriraju da je povećana frakcija oba umjerena (b= 0.32, CI95%=[0.17,0 .47], P= 2.89e − 05) i snažna fizička aktivnost (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0,37], P= 0.007) dovode do povećanog kognitivnog funkcionisanja. Nasuprot tome, nismo pronašli dokaze o uzročnom učinku prosječne fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje, kao ni dokaze o obrnutom uzročnom efektu (kognitivno funkcioniranje na bilo koje mjere fizičke aktivnosti). Ovi nalazi pružaju nove dokaze koji podržavaju korisnu ulogu umjerene i snažne fizičke aktivnosti (MVPA) na kognitivno funkcioniranje.

Višestruke poprečne i longitudinalne studije pokazale su da su fizička aktivnost i kognitivno funkcionisanje snažno isprepleteni i opadaju tokom života1–5. Međutim, dokaz uzročnosti ove veze ostaje nejasan. Prethodni rezultati su pokazali da fizička aktivnost može poboljšati kognitivno funkcioniranje6–12, ali nedavne studije su također sugerirale da kognitivne vještine koje dobro funkcioniraju mogu utjecati na uključenost u fizičku aktivnost1,13–20.

Nekoliko mehanizama moglo bi objasniti kako fizička aktivnost, posebno umjerenih intenziteta, poboljšava opće kognitivno funkcioniranje12,21–27. Na primjer, fizička aktivnost može povećati plastičnost mozga, angiogenezu, sinaptogenezu i neurogenezu prvenstveno kroz pojačanu regulaciju faktora rasta (npr. neurotrofični faktor iz mozga; BDNF)23,24,26.

Osim toga, ponavljajuća aktivacija moždanih funkcija višeg reda (npr. planiranje, inhibicija i rasuđivanje) potrebnih za bavljenje fizičkom aktivnošću može doprinijeti poboljšanju ovih funkcija. Zauzvrat, drugi mehanizmi mogli bi objasniti kako kognitivno funkcioniranje može utjecati na fizičku aktivnost. Na primjer, kognitivno funkcioniranje može biti potrebno kako bi se suprotstavilo automatskoj privlačnosti prema minimiziranju napora i na taj način utjecalo na sposobnost osobe da se uključi u fizički aktivno ponašanje–31. Treba napomenuti da se ovi mehanizmi međusobno ne isključuju i stoga bi mogli dovesti do dvosmjernog pojačavanja odnosa (tj. petlje pozitivne povratne informacije) između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcionisanja32. Dakle, postoji mehaničko objašnjenje koje teoretski podržava povezanost između umjerene fizičke aktivnosti i kognitivne funkcije.

Iako ove studije ukazuju na potencijalnu obostrano korisnu interakciju između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcioniranja tijekom cijelog životnog vijeka, ovi nalazi uglavnom proizlaze iz opservacijskih dizajna i analitičkih metoda koje ne mogu u potpunosti isključiti utjecaj društvenih, bihejvioralnih i genetskih zbunjujućih faktora 32. Dok su randomizirani kontrolirani provedena su ispitivanja koja umanjuju ove potencijalne konfuzije33, obično su bila zasnovana na malim veličinama uzoraka (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR je epidemiološka metoda u kojoj se randomizirano nasljeđivanje genetske varijacije smatra prirodnim eksperimentom za procjenu potencijalnog uzročnog efekta promjenjivog faktora rizika (izloženosti) na ishode povezane sa zdravljem u opservacijskom dizajnu. MR se oslanja na pretpostavku da su genetske varijante povezane s izloženošću jer su nasumično raspoređene pri začeću, manje povezane s drugim faktorima rizika koji mogu zbuniti povezanost između izloženosti i ishoda i imune su na obrnutu uzročnost od bolesti ili ishodi povezani sa zdravljem nemaju obrnuti efekat na genetske varijante. Prema tome, ako izloženost (npr. fizička aktivnost) uzročno utječe na ishod (npr. kognitivnu funkciju), očekuje se da će genetske varijante koje utječu na ovo izlaganje utjecati na ishod u proporcionalnom stupnju ako ne postoji poseban put kojim te genetske varijante mogu utiču na ishod32. Drugim rečima, genetske varijante povezane sa izloženošću od interesa mogu poslužiti kao instrumenti (ili zamenici) za procenu uzročne povezanosti sa ishodom (videti Sliku 1 za konceptualnu ilustraciju MR metode).

Koristili smo novorazvijenu MR metodu koja pokazuje poboljšanu moć za simultanu procjenu dvosmjernih uzročnih efekata između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcionisanja36. U MR dizajnu sa dva uzorka, genetski instrumenti se mogu dobiti iz zbirne statistike nepreklapajućih velikih studija asocijacija na genomu (GWAS). Odnosno, genetski instrumenti za izlaganje i genetski instrumenti za ishod mogu se dobiti iz zasebnih studija. Ovo je izvanredna prednost za procjenu uzročne veze između dvije osobine (npr. kognitivno funkcioniranje i fizička aktivnost) jer osobina ne mora nužno biti procijenjena u oba uzorka37. Ovdje su uzročne procjene modelirane na osnovu nedavno dostupnih zbirnih statistika iz velikog GWAS-a fizičke aktivnosti mjerene akcelerometrom38 i općeg kognitivnog funkcionisanja39,40.

Trenutna studija se fokusirala na opće kognitivno funkcioniranje procijenjeno na osnovu niza neuropsiholoških testova (npr. zadatak radne memorije N-Back, Stroop test, Wechslerova skala inteligencije odraslih)41,42. Iako se utjecaj fizičke aktivnosti na različite vrste kognitivnih funkcija može razlikovati, kognitivni testovi koji mjere ove različite funkcije daju visoko korelirane rezultate kod date osobe, procjenjujući opšte kognitivno funkcionisanje veoma relevantnim.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 miligravitacija (mg) i<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metode

Izvori podataka i instrumenti.

Ova studija je koristila neidentifikovanu zbirnu statistiku GWAS-a iz originalnih studija koje su odobrile relevantne etičke komisije. Trenutnu studiju je odobrio Etički komitet kantona Ženeva, Švicarska (CCER-2019–00,065). Dostupni zbirni podaci zasnovani su na 257.841 uzorku za opšte kognitivno funkcionisanje i 91.084 uzorka za fizičku aktivnost zasnovanu na akcelerometru. Starost učesnika bila je od 40 do 69 godina u UK Biobank i od 8 do 96 godina u konzorcijumu COGENT.

Fizička aktivnost.

Fizička aktivnost mjerena akcelerometrom procijenjena je na osnovu zbirne statistike iz nedavnog GWAS38, analizirajući podatke o fizičkoj aktivnosti zasnovane na akcelerometru iz UK Biobank. U UK Biobank, oko 100,000 učesnika je nosilo triaksijalni akcelerometar (Axivity AX3) koji je bio podešen za snimanje podataka sedam dana. Osobe s manje od 3 dana (72 h) podataka ili koje nemaju podatke u svakom periodu od 1-h ciklusa 24-h ili za koje akcelerometar nije mogao biti kalibriran su isključeni. Podaci za segmente koji se ne troše, definirani kao uzastopne stacionarne epizode veće ili jednake 60 min gdje su sve tri ose imale standardnu ​​devijaciju<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg i<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

Što se tiče druge dvije mjere fizičke aktivnosti, udjeli ubrzanja koji odgovaraju umjerenoj i snažnoj fizičkoj aktivnosti dobiveni su pokretanjem novog GWAS-a na dekomponovanim podacima o ubrzanju iz UK Biobank koristeći softver BGENIE53. Fenotip za umjerenu fizičku aktivnost bio je ograničen na veličine ubrzanja u rasponu od 100 do<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Opće kognitivno funkcioniranje.
Opće kognitivno funkcionisanje je procijenjeno na osnovu zbirne statistike iz nedavnog GWAS-a koji kombinuje kognitivne i genetske podatke iz UK Biobank i konzorcijuma COGENT (N=257,841)39. Fenotipovi ovih kohorti su pogodni za meta-analizu jer je njihova parna genetska korelacija visoka40. U UK Biobank (nmax=222, 543) od učesnika je zatraženo da popune 13 pitanja sa višestrukim izborom koja su procjenjivala verbalno i numeričko razmišljanje. Za verbalno rasuđivanje, tipično pitanje je bilo „Bud je da raste ono što je dete…?“, a mogući odgovori koji su učesnicima bili prezentovani bili su „Rasti“, „Razvijaj“, „Poboljšaj“, „Odrasli“ ili „Stari“. Za numeričko razmišljanje, tipično pitanje je bilo "150...137...125...114...104... šta slijedi?" sa mogućim odgovorima "96", "95", "94", "93" ili "92"39. Ocena verbalnog i numeričkog rezonovanja zasnivala se na broju pitanja na koja je tačno odgovoreno u roku od dva minuta. Svaki ispitanik je polagao test do četiri puta. Ovaj test je dizajniran kao mjera fluidne inteligencije. Fenotip se sastoji od srednje vrednosti standardizovanog rezultata u slučajevima merenja za datog učesnika. U konzorcijumu COGENT (nmax=35,298), opća kognitivna funkcija je statistički izvedena iz analize glavnih komponenti pojedinačnih rezultata na bateriji neuropsihološkog testa, kao što je zadatak verbalne ili prostorne N-Back radne memorije, Stroop test , Trail Making Test, ili Wechsler Adult Intelligence Scale41. Detalji o testnoj bateriji dostupni su u dodatnom materijalu Davies et al.42. Treba napomenuti da su Davies et al.42 pokazali da dvije komponente opšte kognitivne funkcije izdvojene iz različitih skupova kognitivnih testova na istim učesnicima pokazuju visoku korelaciju, obraćajući se na činjenicu da su se različite kohorte oslanjale na različite kognitivne testove. Dakle, fenotip procjenjuje cjelokupno kognitivno funkcioniranje i relativno je nepromjenjiv u odnosu na korištenu bateriju i procijenjene specifične kognitivne sposobnosti. Ovi COGENT podaci korišteni za procjenu općeg kognitivnog funkcionisanja također su korišteni u drugoj GWAS studiji40. GWAS je identifikovao 226 nezavisnih genomskih značajnih SNP-a, sa heritabilnostom zasnovanom na SNP od 20%.

Statistička analiza.

MR je statistički pristup za kauzalno zaključivanje koji može prevazići slabosti tradicionalnih opservacijskih studija. Procjene efekata zasnovane na MR-u oslanjaju se na tri glavne pretpostavke56, navodeći da su genetski instrumenti (i) snažno povezani s izloženošću (pretpostavka relevantnosti), (ii) su nezavisni od zbunjujućih faktora odnosa izloženosti i ishoda (pretpostavka nezavisnosti) i ( iii) nisu povezani sa ishodom uslovljenim izloženošću i potencijalnim zbunjujućim faktorima (pretpostavka ograničenja isključenja). GWAS sa dobrim pogonom nudi višestruke genetske instrumente koji su snažno povezani sa izloženošću od interesa (kognitivno funkcionisanje ili fizička aktivnost u našem slučaju), što potvrđuje pretpostavku o relevantnosti. Svaka od ovih genetskih varijanti (instrumenata) daje procjenu uzročnog efekta izloženosti na ishod, koja se zauzvrat može kombinovati putem meta-analize koristeći ponderiranje inverzne varijanse (IVW) kako bi se dobila ukupna procjena.

Druga i treća pretpostavka se teže provjeravaju i mogu se prekršiti u slučaju nasljednog zbunjujućeg faktora koji utječe na odnos izloženost-ishod i pristrasnost uzročne procjene. Takvi zbunjujući faktori mogu dovesti do instrumenata sa proporcionalnim efektima na izloženost i ishod, čime se krše pretpostavka o snazi ​​instrumenta nezavisnom od direktnog efekta (InSIDE) koja zahtijeva nezavisnost izloženosti i direktnih efekata ishoda. Bilo je nekoliko proširenja uobičajene IVW metode MR analize, uključujući MR-Egger, koji omogućava usmjerenu pleiotropiju instrumenata i pokušava ispraviti procjenu kauzalne regresije. Druge ekstenzije, kao što su medijane i procjenitelji zasnovani na modu, pretpostavljaju da je najmanje polovina ili najčešćih genetskih instrumenata valjani/nepleiotropni. Međutim, usprkos ovim proširenjima i opuštenim pretpostavkama, sve ove klasične MR metode su izrazito nedovoljno snažne i još uvijek pate od dva glavna ograničenja. Prvo, oni koriste samo podskup markera kao instrumente (značajni markeri za čitav genom), što često razvodnjava pravi odnos između osobina. Drugo, zanemaruju prisustvo potencijalnog latentnog nasljednog zbunjivača odnosa izloženosti i ishoda (npr. indeks tjelesne mase, obrazovno postignuće, nivo fizičke aktivnosti na poslu ili materijalna uskraćenost).

LHC-MR takođe koristi GWAS zbirnu statistiku 36, ali što je važno, ova nova metoda na odgovarajući način koristi genetske markere u cijelom genomu za procjenu dvosmjernih uzročnih efekata, direktne heritabilnosti i zbunjujućih efekata uz uzimanje u obzir preklapanja uzoraka. LHC-MR se može posmatrati kao produžetak regresije rezultata neravnoteže veze (LDSC) 57, dizajniran za procjenu heritabilnosti osobina, u tome što modelira sve efekte genetskih markera kao nasumične, ali dodatno procjenjuje dvosmjerne uzročne efekte, kao i druge parametre. LHC-MR proširuje standardni MR sa dva uzorka modeliranjem latentnog (nemjerenog) nasljednog zbunjujućeg faktora koji utiče na osobine izloženosti i ishoda. Ovo omogućava LHC-MR da razlikuje SNP-ove na osnovu njihove ko-asocijacije na par osobina i razlikuje nasljednu konfuziju koja dovodi do genetske korelacije od stvarne uzročnosti. Dakle, nepristrasni dvosmjerni uzročni efekat između ove dvije osobine se procjenjuje istovremeno zajedno sa zbunjujućim efektom na svaku osobinu (sl. 2a, b). LHC-MR okvir, sa svojim višestrukim putevima kroz koje SNP-ovi mogu utjecati na osobine, kao i sa svojim nultim efektima, čini LHC-MR preciznijim u procjeni uzročnih efekata u poređenju sa standardnim MR metodama (tj. MR egger, ponderisani medijan , ponderiran inverznom varijansom, jednostavan način i ponderirani način).

Funkcija vjerovatnoće za LHC-MR, koja je izvedena iz mješavine različitih puteva kroz koje SNP-ovi u cijelom genomu mogu imati učinak (djelujući ili na izloženost, ishod, zbunjujuće ili kombinacije ova tri), je zatim optimizira date nasumične početne vrijednosti za parametre koje može procijeniti. Optimizacija funkcije vjerovatnoće tada daje vrijednost procjene maksimalne vjerovatnoće (MLE) za skup procijenjenih parametara, uključujući dvosmjerni uzročni efekat između izloženosti i ishoda, kao i snagu zbunjujućeg efekta na svaku od te dvije osobine. Standardne greške svakog od parametara procijenjenih korištenjem LHC-MR su dobijene implementacijom block jackknife procedure gdje se SNP efekti dijele na blokove, a MLE se ponovo izračunava na način ostavi jedan-blok-out. Varijanca procjena se tada može izračunati iz rezultata različitih MLE optimizacija. Nadalje, uzročne procjene dobivene iz LHC-MR su na skali razlike ishoda od 1 standardne devijacije (SD) nakon promjene izloženosti od 1 SD zbog upotrebe standardizirane zbirne statistike za dvije osobine.

Sprovedena je analiza osjetljivosti u kojoj je model dodatno prilagođen osnovnom samoprocjenjenom nivou fizičke aktivnosti na poslu, hodanju ili stajanju na poslu i Townsend indeksu deprivacije.

Prosječna fizička aktivnost i opće kognitivno funkcioniranje.

LHC-MR primijenjen na zbirne statistike koje pripadaju modelu 1 nije pokazao dokaze za potencijalni uzročni efekat prosječne fizičke aktivnosti na kognitivno funkcionisanje (b=0.245, CI95% =[−0 .01,0.50], P{{10}}.065) (Tabela 1, slika 3) i nema dokaza za obrnuto uzročni efekat (b=−0,145, CI95%.=[−0,26,−0,03], P=0.013 [ =0.008]). Slično, standardne MR metode kao što su IVW, MR Egger, ponderisana medijana, jednostavni mod i ponderisani način dale su ne-značajne uzročne procjene u oba smjera (Tabela 2), koristeći 129 značajnih polimorfizama pojedinačnih nukleotida (SNP) za cijeli genom kao instrumente za kognitivno funkcioniranje i 6 SNP-ova za prosječno ubrzanje.

Umjerena fizička aktivnost i opće kognitivno funkcioniranje.

LHC-MR primijenjen na dio ubrzanja koji odgovara umjerenoj fizičkoj aktivnosti pokazao je potencijalni pozitivan uzročni efekat umjerene fizičke aktivnosti na bolje kognitivno funkcionisanje (b=0.32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (tabela 1, slika 3). Nismo pronašli dokaze za obrnuti uzročni efekat (b=−0.071, CI95%.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Kao što je utvrđeno kod prosječne fizičke aktivnosti, nije bilo dokaza za prisustvo nasljednog zbunjujućeg faktora. Standardne MR metode dale su neznatne uzročne procjene u oba smjera (Tabela 2).

Intenzivna fizička aktivnost i opće kognitivno funkcioniranje.

LHC-MR primijenjen na dio ubrzanja koji odgovara snažnoj fizičkoj aktivnosti na kognitivno funkcionisanje pokazao je potencijalni pozitivan uzročni efekat snažne fizičke aktivnosti na bolje kognitivno funkcionisanje (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.007) (Tabela 1, slika 3). Nismo pronašli dokaze za obrnuti uzročni efekat (b=-0,031, CI95%.=[-0.08, 0,02], P=0.237 [ {{ 24}}.008]). Kao što je utvrđeno kod prosječne i umjerene fizičke aktivnosti, nije bilo dokaza o prisutnosti nasljednog zbunjujućeg faktora. Treba napomenuti da je koeficijent ovog uzročnog efekta bio kvalitativno slabiji od koeficijenta uzročnog efekta umjerene fizičke aktivnosti na kognitivno funkcionisanje (b=0.22 vs. b=0.32). Standardne MR metode dale su neznatne uzročne procjene u oba smjera (Tabela 2).

Analize osjetljivosti.

Testirali smo još jedan model u kojem je izvršeno dodatno prilagođavanje osnovnog nivoa fizičke aktivnosti na poslu, hodanja ili stajanja na poslu, kao i Townsendovog indeksa deprivacije. LHC-MR primijenjen na zbirne statistike proizašle iz ovog drugog modela pokazao je konzistentne rezultate sa onim iz prvog modela (b=0.22, CI95% =[−0.{{8} }5,0.50], P{{10}}.111 i b=−0.090, CI95% =[−0.23 ,0,05], P=0.200, respektivno). Oba modela nisu pokazala nikakve dokaze o prisutnosti nasljednog zbunjujućeg faktora. Zbog sličnosti rezultata između ovih modela, ovaj drugi model nismo provodili na umjerenoj i snažnoj fizičkoj aktivnosti.

Diskusija

Glavni nalazi.

Ova studija koristila je genetski informiranu metodu koja pruža dokaze o navodnim uzročno-posljedičnim vezama kako bi istražila dvosmjerne veze između fizičke aktivnosti zasnovane na akcelerometru i općeg kognitivnog funkcionisanja. Oslanjajući se na GWAS velikih razmjera, pronašli smo dokaze za potencijalne uzročne efekte, sugerirajući da viši nivoi umjerene i snažne fizičke aktivnosti dovode do povećanog kognitivnog funkcionisanja. U suprotnom smjeru, nismo uočili dokaze o uzročnom efektu kognitivnog funkcioniranja na fizičku aktivnost. Stoga, naša studija sugerira povoljan učinak umjerene i snažne fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje, ali ne pruža dokaze da povećano kognitivno funkcioniranje potiče uključenost u veću fizičku aktivnost.

Poređenje sa prethodnim studijama

Prethodni pregledi i meta-analize opservacijskih studija pokazali su povoljan učinak fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje 6,9,10,27. Međutim, dokazi koji su proizašli iz intervencijskih studija bili su neuvjerljivi 11,12,14–16,58. Tvrdi se da se ove nedosljednosti prvenstveno mogu pripisati alatima specifičnim za dizajn koji se koriste za procjenu fizičke aktivnosti 14. Konkretno, mnoge opservacijske studije oslanjaju se na mjere fizičke aktivnosti koje su sami prijavili, dok se studije intervencije često oslanjaju na fizičku aktivnost mjerenu akcelerometrom , ili neka ljudi vježbaju pod nadzorom. Drugim riječima, dokazi o povoljnom učinku fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje možda su se pojavili u opservacijskim studijama zbog prirode mjera koje su obično koristili samoprocjeni. Ipak, u našoj studiji rezultati su zasnovani na fizičkoj aktivnosti procijenjenoj akcelerometrom, čime se djelimično isključuje ovo objašnjenje. Stoga, naši nalazi dodatno podržavaju literaturu koja je demonstrirala zaštitnu ulogu fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje i proširila je korištenjem mjere zasnovane na akcelerometru.

Treba napomenuti da su se rezultati dobiveni LHC-MR razlikovali od onih dobivenih standardnim MR metodama. Najmanje tri ključne razlike u metodama mogu objasniti ovu divergenciju: i) standardni MR koristi samo značajne markere za cijeli genom, ii) standardni MR je pristrasan u slučaju preklapanja uzoraka (kao što je slučaj u ovoj studiji) i stoga njihova procjena može biti pristrasan prema opservacijskoj korelaciji, i iii) LHC-MR eksplicitno modelira koreliranu pleiotropiju, za razliku od standardnog MR-a. Shodno tome, očekuje se da će naši rezultati dobijeni pomoću LHC-MR biti robusniji od onih dobijenih iz standardnog MR-a. Budući da LHC-MR nije mogao pronaći dokaze za prisustvo nasljednog zbunjujućeg faktora, korelirana pleiotropija je manje vjerovatna ili može postojati više konfuznih faktora sa suprotnim efektima koji se međusobno poništavaju. Ovaj nalaz naglašava da je glavni razlog za razliku između LHC-MR i klasičnih MR metoda statistička moć. Za testiranje obrnutog uzročnog efekta (kogniciju na fizičku aktivnost) imali smo na raspolaganju brojne instrumente koji su osiguravali da su sve MR metode dobro snažne i da su dale isti zaključak (nulti efekat). Efekat naprijed (fizička aktivnost na kogniciju) oslanjao se na samo nekoliko (slabih) instrumenata, čineći klasične MR metode značajno nedovoljno snažne. Ovo je vrsta situacije u kojoj su metode kao što je LHC-MR, koje koriste genetske markere u cijelom genomu, ključne za olakšavanje otkrića. Važno je istaći da iako se statistički zaključci klasične i LHC-MR metode razlikuju, njihove procjene učinka se ne razlikuju značajno, što sugerira da nema odstupanja u rezultatima, ali da imaju različitu preciznost. Konačno, priznajemo da pretpostavke LHC-MR mogu biti narušene i stoga rezultate treba pažljivo razmatrati. Ipak, dok pretpostavke LHC-MR možda ne stoje, poznato je da pretpostavke ostalih pet metoda ne vrijede zbog nedovoljnog broja značajnih instrumenata za cijeli genom.

Koliko nam je poznato, naša studija je prva koja istražuje potencijalnu uzročnu vezu između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcionisanja koristeći genetski informiranu metodu. Svjesni smo samo još dvije, negenetske studije koje su ispitivale potencijalne dvosmjerne veze između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcionisanja 1,13. Za razliku od ove studije, ove dvije studije su uočile pozitivan utjecaj kognitivnog funkcioniranja na fizičku aktivnost. Najmanje dva faktora mogu objasniti razlike u uočenim rezultatima. Prvo, obje studije su zasnovane na longitudinalnoj procjeni dvije osobine, dok je naš pristup zasnovan na genetski instrumentiranoj tehnici kauzalnog zaključivanja (LHC-MR). Drugo, ove studije se oslanjaju na fizičku aktivnost koju su sami prijavili, a ne na fizičku aktivnost mjerenu akcelerometrom, koja možda neće tačno odražavati objektivni nivo fizičke aktivnosti.

Naši rezultati dobiveni nedavno poboljšanim analizama s genetskim informacijama (LHC-MR) naglašavaju potencijalno kritičnu ulogu fizičke aktivnosti, posebno umjerenog i snažnog intenziteta, na kognitivno funkcioniranje. Međutim, treba napomenuti da je procijenjeni učinak umjerene fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje bio oko 1,5 puta jači u odnosu na učinak snažne fizičke aktivnosti. Koliko nam je poznato, ova studija je prva koja procjenjuje i upoređuje uzročne veze umjerene i snažne fizičke aktivnosti s kognitivnim funkcioniranjem koristeći genetski informiranu metodu zasnovanu na velikim skupovima podataka. Iako su potrebni dodatni dokazi, ova studija potvrđuje važnost ispitivanja u kojoj mjeri intenzitet fizičke aktivnosti umanjuje uočene efekte na kognitivno funkcioniranje 43.

LHC-MR metoda je otkrila dvije uzročne veze koje su međusobno konzistentne. Važno je da su ovi nalazi u skladu s teorijskim i eksperimentalnim radom koji objašnjava mehanizme koji leže u osnovi povezanosti između fizičke aktivnosti i kognitivnog funkcionisanja. Rezultati dobijeni i LHC i standardnim MR metodama nisu pokazali nikakve dokaze o uticaju prosječne fizičke aktivnosti na kognitivno funkcioniranje. Ovaj osjećaj se vjerovatno može objasniti fizičkim aktivnostima niskog intenziteta (tj.<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Odsustvo dokaza o obrnutom uzročnom efektu kognitivnog funkcionisanja na fizičku aktivnost može se dijelom objasniti nižom snagom ove analize zbog manje veličine uzorka GWAS-a fizičke aktivnosti (n=91,084) u poređenju sa veličina uzorka GWAS-a kognitivnog funkcionisanja (n=257,841). Ovo odsustvo dokaza je u suprotnosti sa drugim studijama koje tvrde da je kognitivno funkcionisanje ključno za podršku angažovanju u fizičkoj aktivnosti 20,29,30. Ova razlika se može objasniti na najmanje dva načina. Prvo, prethodne studije koje su ispitivale pozitivan efekat kognitivnih funkcija na fizičku aktivnost oslanjale su se na fizičku aktivnost koju su sami prijavili, što može da izobliči uočene asocijacije 1,17,20. Drugo, naša studija se oslanjala na opšte kognitivno funkcionisanje, dok prethodni rezultati naglašavaju specifičnu važnost inhibicijskih resursa koji mogu biti potrebni da bi se suprotstavila automatska tendencija minimiziranja napora 20,29–31,59,60. Stoga bi buduće studije trebale istražiti specifične odnose između motoričke inhibicije i fizičke aktivnosti kada takvi podaci budu dostupni.

Snage i ograničenja

Među prednostima trenutne studije su upotreba velikih skupova podataka, oslanjanje na instrumente izvedene iz objektivnih mjera fizičke aktivnosti i primjena robusne genetski informirane metode koja može procijeniti uzročne efekte. Međutim, ova studija ima nekoliko karakteristika koje ograničavaju zaključke koji se mogu izvući. Prvo, mjera kognitivnog funkcionisanja obuhvata više domena performansi, što je smanjilo specifičnost kognitivnog funkcionisanja koje je procenjeno. Ova karakteristika ograničava našu sposobnost da procenimo navodne uzročne efekte između specifičnog kognitivnog funkcionisanja, kao što je motorna inhibicija i fizička aktivnost. Drugo, MR analiza je osmišljena da razjasni učinak doživotne izloženosti na doživotni ishod (osim u posebnim slučajevima kada genetski faktori imaju efekte ovisne o vremenu), stoga nije prikladna za istraživanje vremenskih aspekata ovih uzročno-posljedičnih veza. Treće, 2-metode MR uzorka zahtijevaju da SNP efekti na izloženost budu homogeni između dva uzorka. Ovdje, budući da se naša dva uzorka razlikuju po godinama, oslanjamo se na pretpostavku da se ovi genetski efekti ne mijenjaju ovisno o dobi. Ova se pretpostavka često pokaže istinitom, iako postoje rijetki izuzeci 61. Stoga je još uvijek moguće da se genetske varijante povezane s fizičkom aktivnošću i kognitivnim funkcijama mogu razlikovati tijekom životnog vijeka. Na primjer, genetske varijante povezane s kognitivnim razvojem, održavanjem i opadanjem mogu se jako razlikovati. Isto tako, genetska varijansa koja predviđa bavljenje fizičkom aktivnošću u ranom životu može se razlikovati od onih koja predviđaju angažman u odrasloj dobi ili kasnom životu. Shodno tome, budući da raspon godina između uzorka nije ekvivalentan (40 do 60 godina za UK Biobank u odnosu na 8 do 96 godina u konzorcijumu COGENT) i, što je najvažnije, kako je fizička aktivnost procijenjena samo u UK Biobanku koja pruža Najuži starosni raspon, potencijalne razlike u genetskim varijantama u zavisnosti od starosti pojedinca mogle su imati pristrasnost u trenutnim nalazima. Ispitivanje u kojoj mjeri starost može utjecati na genetske varijante povezane s fizičkom aktivnošću i osobinama kognitivnog funkcionisanja stoga je opravdano u budućim studijama. Četvrto, LHC-MR može biti ograničen niskom nasljednošću osobina, što potencijalno uzrokuje bimodalne/nepouzdane procjene. Peto, LHC-MR pretpostavlja jedan zbunjujući faktor (ili nekoliko onih sa sličnim efektima), ali postoji ograničenje kada je prisutno više zbunjujućih faktora sa sličnim, ali suprotnim smjerovima djelovanja na osobine od interesa, što rezultira višom stopom pogrešnog otkrivanja. Šesto, iako se koeficijenti procijenjeni pomoću LHC-MR-a nisu statistički razlikovali od koeficijenata procijenjenih klasičnim MR-om, važno je priznati da nijedan klasični MR nije mogao pronaći značajnu povezanost između fizičke aktivnosti i kognitivne funkcije. Shodno tome, čak i ako možemo biti prilično sigurni u procjenu koju daju novorazvijene metode, čini se razumnijim smatrati da su trenutni nalazi privremeni i da ih je potrebno ponoviti. Na kraju, vrijedno je napomenuti da su genetski instrumenti razvijeni na prvenstveno bijeloj populaciji evropskog porijekla, što je ograničavalo generalizaciju rezultata.
Zaključak i implikacije politike

Naši nalazi pružaju preliminarnu podršku jednosmjernom odnosu u kojem viši nivoi umjerene i snažne fizičke aktivnosti dovode do poboljšanja kognitivnog funkcionisanja. Ovi rezultati naglašavaju bitnu ulogu umjerene i snažne fizičke aktivnosti u održavanju ili poboljšanju općeg kognitivnog funkcioniranja. Stoga su zdravstvene politike i intervencije koje promoviraju umjerenu i energičnu fizičku aktivnost relevantne za poboljšanje kognitivnog funkcioniranja ili odgađanje njegovog pada.

Dostupnost podataka

Skupovi podataka koji se koriste za analizu su javno dostupni iz rezultata Neale Lab GWAS na http://www.nealelab. is/uk-biobank i iz Konzorcijuma Social Science Genetic Association Consortium Downloads na https://www.thess gac.org/data. Samo novi skup podataka GWAS kreiran za dijelove fizičke aktivnosti dostupan je uz dozvolu UK Biobank.

Reference

1. Cheval, B. et al. Veza između opadanja kognitivnih resursa i fizičke aktivnosti. Health Psychol. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. et al. Utjecaj socioekonomskih okolnosti ranog i odraslog života na fizičku neaktivnost. Med. Sci. Sports Exerc. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Fizička aktivnost u starenju: Promjene u obrascima i njihov odnos prema zdravlju i funkciji. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Kognitivni pad povezan sa starenjem. Int. Psychogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Obrasci višedomenskog kognitivnog starenja kod učesnika dugovečne porodične studije. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. et al. Sažetak dokaza o promjenjivim faktorima rizika za kognitivni pad i demenciju: perspektiva zasnovana na populaciji. Alchajmerov dement. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL Da li fizička aktivnost sprečava kognitivni pad i demenciju?: Sistematski pregled i meta-analiza longitudinalnih studija. BMC javno zdravstvo 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Fizička aktivnost i putanje u kognitivnim funkcijama: English Longitudinal Study of Ageing. J. Epidemiol. Zdravlje zajednice 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS et al. Fizička aktivnost u srednjim godinama i demencija u kasnijoj životnoj dobi: Nalazi potencijalne grupe muškaraca u Caerphillyju, Južni Vels i meta-analiza. J. Alzheimers Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. et al. Fizička aktivnost i rizik od kognitivnog pada: meta-analiza prospektivnih studija. J. Intern. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Fizička aktivnost i poboljšana kondicija za poboljšanje kognitivnih funkcija kod starijih osoba bez poznatog kognitivnog oštećenja. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Učinci fitnesa na kognitivne funkcije starijih osoba: metaanalitička studija. Psihol. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL Dvosmjerni odnos između fizičke aktivnosti i izvršne funkcije kod starijih osoba. Front. Hum. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Fizička aktivnost, kognitivni pad i rizik od demencije: 28-godišnje praćenje Whitehall II kohortne studije. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Utjecaj vježbe na kognitivne performanse kod starijih odraslih osoba koje žive u zajednici: Pregled interventnih ispitivanja i preporuka za javnozdravstvenu praksu i istraživanja. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com