Procjena uloge i utjecaja interakcija lijekova i prenamjena u neurodegenerativnim poremećajima, dio 6

6.5.1.1. Antidijabetički lijekovi.

Sve je više dokaza koji upućuju na vezu između dijabetes melitusa tipa 2 i razvoja PB. Obje bolesti su povezane sa godinama i dijele slične patološke mehanizme.

Dijabetes je uobičajena hronična bolest. Ako se šećer u krvi ne liječi i ne kontrolira na vrijeme, može imati ozbiljan utjecaj na ljudski organizam. Osim što izaziva razne komplikacije, dijabetes može negativno utjecati i na pamćenje. Međutim, naučnim i efikasnim metodama možemo poboljšati pamćenje pacijenata sa dijabetesom i na taj način poboljšati kvalitet života pacijenata.

Nakon otkrivanja gubitka pamćenja kod dijabetičara, prvi korak je hitno potražiti liječničku pomoć i podvrgnuti se neophodnim pregledima i tretmanima. Kontrola šećera u krvi je preduvjet i najvažniji korak. Konstantnim testiranjem šećera u krvi, razumijevanjem situacije sa šećerom u krvi i formuliranjem razumnog plana ishrane i plana vježbanja, možete učinkovito kontrolirati razinu šećera u krvi. Na osnovu toga se može spriječiti ili smanjiti utjecaj dijabetesa na pamćenje.

Osim toga, umjerena mentalna vježba također može efikasno poboljšati pamćenje pacijenata sa dijabetesom. Na primjer, možete igrati neke igre za vježbanje pamćenja kako biste poboljšali svoje kognitivne sposobnosti i pamćenje vježbanjem mozga. Istovremeno, možete čitati više, gledati filmove itd. kako biste proširili svoje znanje i vidike, promicajući tako razvoj mozga i poboljšavajući pamćenje.

Dobre životne navike su takođe važne. Održavanje adekvatnog sna i smanjenje štetnih navika kao što su pušenje i zloupotreba alkohola mogu efikasno smanjiti uticaj dijabetesa na pamćenje. U svakodnevnom životu možete koristiti neke jednostavne i lake metode za pomoć pamćenju, kao što su bilježenje, korištenje bilješki itd. To može pomoći u ublažavanju problema s pamćenjem i poboljšanju životne efikasnosti.

Ukratko, iako dijabetes može imati štetne posljedice na pamćenje, još uvijek možemo odgoditi pad pamćenja kroz kontrolu šećera u krvi, mentalne vježbe i dobre životne navike. Dijabetes nije terminalna bolest. Sve dok to shvatamo ozbiljno, aktivno tretiramo i vodimo razumnu brigu, možemo prevazići probleme sa pamćenjem i živjeti zdrav i sretan život. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za jačanje pamćenja

Inzulinska rezistencija je osnovni uzrok razvoja dijabetesa melitusa tipa 2 (Athauda i Foltynie, 2016). Inzulinski receptori prisutni su u različitim dijelovima tjelesnih ćelija uključujući određene dijelove mozga kao što su hipokampus, bazalni ganglion i supstancija nigra (Unger et al., 1991.).

Različite studije su pokazale da inzulin igra važnu ulogu u regulaciji neuronskog preživljavanja i rasta, dopaminergičkom prijenosu i održavanju sinapsi (Gerozissis, 2003).

Različita istraživanja su uočila vezu između razvoja PB i gubitka inzulinske signalizacije (Foltynie i Athauda, ​​2020). Ovi klinički nalazi koji pokazuju ulogu inzulina u patofiziologiji PB sugeriraju upotrebu antidijabetičkih lijekova kao prenamijenjenog lijeka za liječenje PD-a uz pomoć vraćanja izgubljene inzulinske signalizacije.

Objavljene su različite studije zasnovane na dokazima o prenamjeni različitih antidijabetičkih lijekova za liječenje PD uključujući metformin, tiazolidindione, inzulin, agoniste peptida sličnih glukagonu-1, inhibitore dipeptidil peptidaze 4, eksenatid, itd. Patil et al. proučavao je efekat metformina na 1-Metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) induciran model PD miševa.

Oni su miševima oralno davali metformin 500 mg/kg tokom 21 dana. Rezultati studije pokazuju snažan neuroprotektivni učinak metformina. Ovaj neuroprotektivni efekat je dokazan smanjenjem oksidativnog stresa uz održavanje dopaminergičkih neurona pozitivnih na tirozin hidroksilazu (TH).

Nakon tretmana metforminom, došlo je do povećanja lokomotorne i mišićne aktivnosti kod MPTP-indukovanih Parkinsonovih miševa. Metformin je također pokazao značajno povećanje neurotrofičnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF) koji je odgovoran za neurotrofični učinak metformina (Patil et al., 2014).

Druga studija sa metforminom od strane Lueta al. uočili su neuroprotektivni efekat metformina na modelu miševa Parkinsonove bolesti izazvane MPTP-om sprečavanjem dopaminergičke neuronske smrti. U ovoj studiji, metformin je davan miševima u dozi od 5 mg/mL sa vodom za piće tokom 3 nedelje.

Uočeno je da metformin poboljšava motorno oštećenje zajedno sa povećanjem nivoa dopamina u striatumu kod MPTP-indukovanih Parkinsonovih miševa. Metformin je pokazao značajno poboljšane TH pozitivne neurone u značajnom kompaktnom nigraparu kod MPTP-indukovanih parkinsonskih miševa. Ovi rezultati su otkrili zaštitni učinak metformina sprečavanjem dopaminergičke neuronaldegeneracije.

Metformin je također smanjio (47,3%) nivoe -Synucleinpozitivnih neuronskih ćelija koje djeluju kao kritični parametar za razvoj PD (Lu et al., 2016). Trenutno, Paudel et al. objavio detaljan pregled o ulozi metformina na PB.

Oni su također pružili razne tekuće pretkliničke i kliničke studije metformina za liječenje PD. Primijećeno je da metformin uključuje smanjenje fosforilacije i agregacije -sinukleina, slabljenje oksidativnog stresa, prevenciju mitohondrijalne disfunkcije, modulaciju autofagije aktivacijom AMP-kinaze (AMPK) zajedno sa smanjenjem neurodegeneracije i neuroinflamacije i AF2020 ).

Kliničke studije su provedene u tajvanskoj populaciji za procjenu efekta metformina zajedno sa sulfonilureama na rizik od PD kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa -2. Rezultati studije su pokazali da metformin može smanjiti rizik od PD kod tajvanskih pacijenata sa dijabetesom tipa-2 u poređenju sa liječenjem sulfonilureama (Wahlqvist et al., 2012).

Ove objavljene studije pokazuju potencijal metformina kao neuroprotektivnog agensa u liječenju PD. Iz različitih studija je uočeno da su tiazolidindioni (TZD) kao što su pioglitazon, rosiglitazon koji su aktivatori receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR-) pokazali neuroprotektivni efekti u različitim ND kao što su AD (Landreth et al., 2008), cerebralna ishemija (White i Murphy, 2010) i PD (Wang et al., 2017).

TZD jedinjenja prvenstveno deluju na PPAR-receptore koji se uglavnom nalaze u masnom tkivu i uključeni su u regulaciju glukoze zajedno sa metabolizmom lipida (Hauner, 2002).

Nedavne studije su pokazale ekspresiju ovih receptora u astrocitima i neuronima (Warden et al., 2016). Ovi receptori također igraju važnu ulogu u regulaciji inflamatornog odgovora i ekspresije gena povezane s protuupalnim djelovanjem, uz smanjenje upalnih citokina djelovanjem na mikrogliju/makrofage (Villapol, 2018).

Breidert et al. procijenio ulogu pioglitazona na Parkinsonovu bolest izazvanu MPTP-om na mišjem modelu. MPTP dovodi do gubitka pozitivnih neurona kod oboljelih miševa, ali ovaj gubitak je spriječen naknadnom liječenjem pioglitazonom in substantia nigra. MPTP intoksikirane životinje pokazale su značajno smanjenje dopamina i njegovih metabolita, uključujući dihidroksifeniloctenu kiselinu (DOPAC) i homovaniličnu kiselinu (HVA) u striatumu u poređenju s miševima tretiranim pioglitazonom.

Miševi kojima je davan MPTP pokazali su povećanu aktivaciju mikroglije koja je dopunjena antigenom makrofaga-1 (Mac-1) i inducibilnom azotoksid sintazom (iNOS) u supstanciji nigri.

Nakon tretmana pioglitazonom, ekspresija Mac-1 je značajno smanjena (Breidert et al., 2002). U drugoj studiji Quinn et al. primijetili su da pioglitazon pokazuje inhibitornu aktivnost monoaminooksidaze-B (MAO-B) u MPTPmišjem modelu PD.

Nakon injekcije MPTP kod miševa, došlo je do značajnog smanjenja striatalnog dopamina, istovremenog smanjenja TH-imunoreaktivnosti zajedno sa neurotoksičnim metabolitom 1-metil-4--piridinijuma (MPPþ). Povećanje koncentracije neurotoksičnog metabolita, MPPþ, nastalo je zbog prekomjerne aktivacije MAO-B u striatumu.

Nakon primjene pioglitazona u dozi od 20 mg/kg, dva puta dnevno oralnim putem pokazao je neuroprotekciju kod miševa intoksikiranih MPTP. Pioglitazon je rezultirao inhibicijom MAO-B enzima odgovornog za pretvaranje MPTP u njegov toksični metabolit MPPþ (Quinn et al. al., 2008).

Za razliku od ovih pretkliničkih studija, fazna{0}} multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana klinička ispitivanja pokazala su nepovoljne ishode za pacijente s Parkinsonovom bolešću liječenih pioglitazonom u dozi od 15 mg/kg i 45 mg/kg (Neurol, 2015.). Razne studije su dokumentovali kompromitovanu signalizaciju insulina kod pacijenata sa PD (Morris et al., 2008). Glavni faktor rizika povezan sa razvojem PD je starost.

Normalno starenje također pokazuje smanjenje signalizacije perifernih inzulinskih receptora, ali u slučaju PD, utvrđeno je da je ovo smanjenje signalizacije inzulinskih receptora veće u poređenju sa normalnim starenjem. Prethodne studije su uočile smanjenje nivoa mRNA inzulinskih receptora u mozgu, pretežno u korteksu, hipotalamusu i hipokampusu.

Fine et al. proučavao je efekat intranazalnog humanog insulina (Humulin) na 6-hidroksidopamin(6-OHDA) indukovanu PD u modelu štakora. Otkrili su da intranazalni inzulin ublažava motoričku disfunkciju induciranu u 6-OHDA-induciranom modelu štakora u dozi od 3 IU (Fine et al., 2020). Nedavno pilot, jednocentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje (NCT02064166) provedeno na maloj grupi pacijenata pokazalo je efikasnost intranazalnog inzulina u liječenju PD.

Ispitanici su primali 40 IU intranazalnog humanog insulina Novolin R (Novo Nordisk, Danska) jednom dnevno četiri nedelje pre doručka uz pomoć uređaja Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Utvrđeno je da je doza inzulina primijenjena intranazalnim putem bezbedna bez značajnih nuspojava povezanih s istraživanjem, kao ni bez promjena u serumskim razinama glukoze i hipoglikemijskih događaja.

Pacijent koji je primao intranazalni inzulin pokazao je poboljšanje verbalne fluentnosti u odnosu na početnu i placebo grupu. Došlo je do poboljšanja u skoru invaliditeta na Hoehn i Yahr (HY) skor koji je reprezentativan za ozbiljnost PD u smislu motoričke funkcionalnosti i performansi.

Utvrđeno je da je objedinjena motorička skala Parkinsonove bolesti (UPDRS) smanjena za intranazalni inzulin u odnosu na početnu vrijednost. Također, utvrđeno je da se intranazalni inzulin dobro podnosi i siguran (Novak et al., 2019).

Glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) je inkretinski hormon koji se izlučuje endogeno koji je uglavnom uključen u homeostazu glukoze i također uključen u aktivaciju sličnih puteva kao i inzulin (Drucker i Nauck, 2006).

GLP-1 se primarno luči u L ćelijama tankog crijeva, dok se mala količina također luči iz nervnih završetaka imajućih ćelijskih tijela u jezgru solitarnog trakta i kaudalnog moždanog stabla (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 € ).GLP-1 ispoljava svoje djelovanje preko GLP-1 receptora (GLP-1R) koji je 7-transmembranski receptor povezan s G-proteinom (GPCR) (Reimann andGribble, 2016).

Ćelije pankreasa pokazuju široku ekspresiju GLP-1R dok neuroni u mozgu pokazuju selektivnu ekspresiju GLP-1R, uglavnom u malom mozgu, frontalnom korteksu, hipokampusu, hipotalamusu, supstancijanigri i talamusu zajedno sa glijalnim stanicama i astrocitima (Alvarez et al., 2005; Trapp i Cork, 2015). Važna funkcija GLP-1 u mozgu je smanjenje oksidativnog stresa, stimuliranje rasta neurona kao i proliferacije unutar inhibicije apoptoze i modulacije upalnih puteva ( Holscher, 2012 € ).

Nizvodno signaliziranje GLP-1 preko njegovog receptora je uglavnom odgovorno za ćelijsko preživljavanje zajedno sa inhibicijom proapoptotičkih puteva za koje je utvrđeno da se aktiviraju u PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Utvrđeno je da se ovaj endogeno izlučeni GLP-1 aktivno cijepa i razgrađuje cirkulirajućim enzimom poznatim kao dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) u neaktivan metabolitet koji ne pokazuje nikakvu aktivnost protiv GLP-1R (Deacon, 2004. ).Ova degradacija GLP-1 dovela je do otkrića analoga GLP-1koji je prirodni peptid nazvan exendin-4 (Holz i Chepurny, 2003).

Ovo je pronađeno iz pljuvačke otrovnog guštera poznatog kao Gila čudovište (Heloderma suspectum) (Parkes et al., 2013). Utvrđeno je da je ovaj prirodni analog GLP-1 otporan na cirkulirajući DDP-IV. Od tada su razvijeni sintetički analozi zasnovani na eksendinu-4 i to eksenatid, dulaglutid, liraglutid, liksisenatid i koji su licencirani za liječenje dijabetes melitusa tipa{4}} (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Kao što je ranije rečeno, jedna od glavnih nezadovoljenih kliničkih potreba PD je nedostupnost terapijskih opcija koje modifikuju bolest.

Terapeutici koji modificiraju bolest nisu ništa drugo nego terapijske opcije koje imaju potencijal da smanje stopu neurodegeneracije ili su odgovorne za zaustavljanje procesa bolesti (Kalia et al., 2015.).

Utvrđeno je da su analozi GLP-1 kao što je eksenatid potencijalni terapeutski lijek koji modificira bolest za liječenje PD (Lang i Espay, 2018). Eksenatid zajedno s drugim GLP-1 agonistima pokazao je obećavajuću terapijsku efikasnost protiv različitih životinja modeli PD uključujući 6-OHDA i lipopolisaharid (LPS) (Li et al., 2009), 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) (Harkavyi et al., 2008.) itd.

Ove studije su otkrile da je nakon primjene neurotoksina postojao stalni gubitak dopaminergičkih neurona što je dovelo do razvoja PD kod životinja. Ovo je dalje potvrđeno bihevioralnim, rotarodom, poltestom zajedno sa testom izazivanja apomorfina, itd. Preokretanje simptoma PD je značajno uočeno nakon primjene GLP-1agonista.

Ostali analozi GLP-1koji su prethodno odobreni za dijabetes melitus tipa-2 također su proučavani za liječenje PD, uključujući liraglutid, liksisenatid (Liu et al., 2015.) i semaglutid (Zhang et al. , 2018b) itd.

Ovi GLP-1 agonisti su pod kliničkim ispitivanjima za liječenje PD. Exenatide je završio fazu 2 randomiziranog, dvostruko slijepog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja (NCT01971242).

Ova studija je provedena na 62 nasumično raspoređena pacijenta, gdje su 32 pacijenta primala eksenatid (Bydureon) u dozi od 2 mg supkutano jednom tjedno, dok je 30 pacijenata dobilo placebo. Primarni ishod ove studije bila je razlika u motornoj podskali UnifiedPD Scale UnifiedPD Scale (MDS-UPDRS) Društva za poremećaje kretanja (3. dio).

Utvrđeno je da se eksenatid dobro podnose kod pacijenata sa PD. Grupa pacijenata koji nisu uzimali lijekove koji su primali eksenatid pokazala je poboljšanje MDS-UPDRS rezultata za 1.0 poen, dok je placebo grupa pokazala pogoršanje MDS-UPDRS rezultata za 2,1 poen nakon 60 sedmica liječenja.

Osim MDS-UPDRS skora, nije bilo statistički značajnih razlika u ostalim parametrima između grupa liječenih eksenatidom i placebo grupa (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Sredstva za ciljanje gvožđa.

Različiti izvještaji sugeriraju da željezo dovodi do indukcije oksidacije dopamina što zauzvrat uzrokuje progresiju PD zbog akumulacije kinona dobivenih iz dopamina zajedno s reaktivnim hidroksilnim radikalima (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Akumulacija gvožđa u SNpc može prethoditi početku kliničkih simptoma PD. Ovo nakupljanje i taloženje uglavnom su povezani sa starenjem (Mochizuki i Yasuda, 2012). Tretmani koji imaju za cilj smanjenje sadržaja gvožđa su obećavajući pristupi za usporavanje progresije bolesti kod PD (Mounsey i Teismann, 2012).

Postoji veliki broj hemijskih helatora gvožđa, uključujući odlaganje (Jiang et al., 2006), deferipron (Sun et al., 2018), apomorfin (Stacy i Silver, 2008), hidroksikinoline (Mena et al., 2015) koji su već odobreni za različita oboljenja i takođe su prikazane obećavajuće terapijske opcije za PD (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Randomizirano dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje deferiprona kod pacijenata s PD procijenilo je sigurnost lijeka, promjene sadržaja željeza u mozgu uz pomoć magnetske rezonancije (MRI) i klinički status PD u pogledu UPDRS rezultata. Rezultati studije su pokazali da je deferipron siguran i da može smanjiti sadržaj željeza u određenim regijama mozga (Martin-Bastida et al., 2017).

Kelacija željeza je povezana s nekoliko neriješenih pitanja, uključujući dozu lijeka, nedostatak specifične mete uz odabir stadijuma bolesti za upis pacijenta. Ostaje i pitanje u pogledu efikasnosti terapije helacijom gvožđa na modifikaciju PD bolesti (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Sredstva koja ciljaju put mitohondrijalnog stresa.

Mitohondrije predstavljaju vitalnu organelu ćelije koja igra važnu ulogu u energetskom metabolizmu zajedno sa redoks homeostazom (Yin et al., 2014). Prijavljeno je da je uključenost prekomjerne degradacije mitohondrija u patofiziologiju sporadične, kao i porodične PD (Twig i Shirihai, 2011). Lijekovi koji ciljaju na puteve mitohondrijalnog stresa obećavajuće terapijske opcije u PD.

Inozin je purinski nukleozid koji je pokazao obećavajuću ulogu kao anuroprotektivno sredstvo. Djeluje kao protuupalni agens i time pruža zaštitno djelovanje na neurone. Metabolit inozina, urat djeluje kao antioksidans, a osobe s povišenim razinama urata u serumu pokazale su smanjeni rizik od PD.

U različitim životinjskim modelima PD, kao što su MPTP (Nishikawa et al., 2017.), rotenon (El-Shamarka et al., 2020.), inozin je pokazao obećavajući antiparkinsonički efekat. Ovi rezultati su izazvali početak kliničkih studija inozina za liječenje PD. U Sure-PD, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT00833690) inozina, sigurnosti, podnošljivosti i sposobnosti povećanja urata inozina procijenjeno je u ranoj fazi pacijenata sa PD.

Učestvovalo je ukupno 164 pacijenata, od kojih je 75 pacijenata ispunilo kriterijume podobnosti. Pacijenti su randomizirani u grupe u omjeru 1:1:1 na osnovu placeba, inozina sa dozom koja je titrirana kako bi se povisile blage razine urata u serumu (do 6,1-7.0mg/dL) i inozina sa doza titrirana da bi se povisili umjereni nivoi urata u serumu (do 7,1–8.0 mg/dL) tokom 25 mjeseci.

Utvrđeno je da je inozinoterapija sigurna i dobro podnošljiva kod pacijenata sa PD, mislilo se da su tri pacijenta pokazala simptomatsku nefrolitijazu. Utvrđeno je da se nivoi urata u serumu i cerebrospinalnoj tečnosti povećavaju sa povećanjem doze inozina (Schwarzschild et al., 2014). Još jedno nerandomizirano, jednocentrično, otvoreno kliničko ispitivanje inozina provedeno je u Japanu.

U ovo ispitivanje uključili su 10 azijskih pacijenata sa PD-om i studija je imala za cilj procjenu sigurnosti i efikasnosti inozina. Doza inozina je prilagođena kako bi se održavao nivo urata u serumu u rasponu od 6.0 –8,0 mg/dL.

U ovoj studiji je utvrđeno da je inozin siguran i da se dobro podnosi, a pacijenti nisu pokazali nikakve problematične štetne efekte. U ovoj studiji, progresija bolesti nije uočena kod svih pacijenata koji su učestvovali. Utvrđeno je da su rezultati ove studije zadovoljavajući, ali je utvrđeno da je jedino ograničenje mala populacija pacijenata koja cilja na određenu regiju (Iwaki et al., 2017.).

Faza 3 (SURE-PD 3), multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT02642393) sprovedeno je na 298 pacijenata sa PD i nedavno je završeno. U ovoj studiji, kapsule koje sadrže 500 mg inozina davane su oralno tretiranim grupama, dok su kapsule koje sadrže laktozu davane placebo grupi, tri puta dnevno tokom 24 mjeseca.

Doza inozina je dalje titrirana kako bi se postigli nivoi urata u serumu u rasponu od 7,1–8.0 mg/dL. Primarni ishod studije bila je procjena stope promjene ukupnog skora MDS-UPDRS I-III tokom 24 mjeseca nakon početka dopaminergičke terapije.

For more information:1950477648nn@gmail.com