Od ozljede bubrega do raka bubrega

za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Anna Julie Peired, et al

Epidemiološke studije dokumentuju snažne povezanosti između akutne ili kronične ozljede bubrega i tumora bubrega. Međutim, nejasno je da li su ove veze povezane uzročno-posljedičnošću iu kojem smjeru. Akumulirani podaci iz osnovnih i kliničkih istraživanja sada bacaju svjetlo na ovo pitanje i podstiču nas da predložimo novi patofiziološki koncept s imanentnim implikacijama u liječenju pacijenata s bubrežnom bolešću i pacijenata s tumorima bubrega. Kao središnju paradigmu, ovaj pregled predlaže mehanizme oštećenja i popravke bubrega koji su aktivni tijekom akutne ozljede bubrega, ali i tokom perzistentne ozljede uhronična bolest bubregakao okidači oštećenja DNK, promovišući ekspanziju (pre-)malignih ćelijskih klonova. Kako su bubrežni progenitori identificirani različitim studijama kao stanica porijekla za nekoliko benignih i malignih tumora bubrega, raspravljamo o tome kako se različiti tipovi tumora bubrega odnose na bubrežne progenitore na specifičnim mjestima ozljede i na germinativne ili somatske mutacije na različitim signalnim putevima. Objašnjavamo kako su poznati faktori rizika zabubregrakprije predstavljaju faktore rizika za ozljedu bubrega kao uzvodni uzrok raka. Konačno, predlažemo novu ulogu nefrologa u karcinomu bubrega (tj. primarna i sekundarna prevencija i liječenje ozljede bubrega kako bi se smanjila incidencija, prevalencija i recidivbubregrak).

KLJUČNE REČI: akutna povreda bubrega; hronična bolest bubrega; rak bubrega; faktor rizika; hirurgija; preživljavanje

Cistanchemože liječitibubregbolest

Kliknite na Cistanche na urdu za bolest bubrega

Kancerogeneza je složen proces koji uključuje germinativne i/ili somatske mutacije koje dovode do nekontroliranog širenja mutiranih stanica. Često se to dešava u nizu koraka u kojima brojne kombinacije mutacija samo postepeno prelaze prag neograničenog rasta ćelija.1 Povreda tkiva je poznati okidač kancerogeneze iz 2 razloga: (i) njegov potencijal da izazove oštećenje DNK i somatske mutacije, posebno u dugovječne matične ćelije koje žive u tkivima2; i (ii) njegov potencijal da promoviše ekspanziju takvih mutiranih ćelija tokom procesa popravke tkiva.3 Na primjer, ova 2 mehanizma doprinose inflamatornoj bolesti crijeva povezanom s kolorektalnim karcinomom4 i raku pluća koji je povezan s izlaganjem toksičnom dimu i česticama prašine,5 atrofičnom gastritisu – povezan karcinom želuca,6 i hepatocelularni karcinom povezan s cirozom.7 Brojne epidemiološke studije izvještavaju o povezanosti izmeđuhronično bubregbolest(CKD) ibubregrak(Tabela 18–15). Iako se oba najčešće javljaju u drugoj polovini života, ostaje nejasno da li su i kako ove asocijacije povezane uzročno-posledičnom. Na primjer, uzročnost može biti jednosmjerna jer terapija tumora, uključujući operaciju, i antiangiogene agense ili mehaničku metu rapamicina (mTOR) i inhibitora imunološke kontrolne točke uključuje povećani rizik odakutna povreda bubrega(AKI) i CKD(hronično bubregbolest).16,17 Slično, da li ozljeda bubrega uzrokujebubregrakuopšte nije jasno, iako neke studije to sugerišububregrakrazvija se nakon AKI(akutna povreda bubrega)epizode ili nakon godina CKD(hronično bubregbolest)u stadijumu zatajenja bubrega (tabela 218–25). U ovom pregledu razmatramo ulogu povrede bubrega kao pokretačabubregrak.Počevši od epidemioloških i genetskih dokaza, raspravljamo o razvoju eksperimentalne podrške za ozljedu bubrega kao pokretača oštećenja DNK i klonske proliferacije mutiranih bubrežnih stanica u različitim odjeljenjima bubrega, određujući histotip tumora. Razgovaramo o nedavnim saznanjima o pretpostavljenim stanicama porijekla za benigne i maligne tumore bubrega i objašnjavamo kako promjene posredovane ozljedom u aktivaciji različitih signalnih puteva doprinose različitim histotipovima tumora bubrega. Dalje istražujemo kako unutrašnji mehanizmi popravke bubrega koji prolazno djeluju na AKI(akutna povreda bubrega)epizode i koje uporno deluju u CKD(hronično bubregbolest)potiču rast tumora i recidiv tumora. Na kraju, predlažemo prevenciju AKI(akutna povreda bubrega)i CKD(hronično bubregbolest)je najbolji način da se zaustavi razvoj karcinoma bubrežnih stanica (RCC) i izbjegne njegove posljedice. Ovaj koncept dvosmjerne uzročne veze između bolesti bubrega i tumora bubrega zahtijeva centralnu ulogu nefrologa u prevenciji i liječenju pacijenata sabubregrak.

Faktori rizika za rak bubrega su faktori rizika za bolest bubrega

Epidemiološke studije identificiraju asocijacije, ali bez potvrđivanja uzročnosti, takve asocijacije često izazivaju pogrešna tumačenja. Na primjer, u potrazi za nepoznatim uzrocimabubregrak, epidemiološke studije su identifikovale nekoliko „faktora rizika“ za koje direktna uzročna veza sa kancerogenezom nije uvek očigledna (tabela 326–43). Gojaznost, dijabetes, hipertenzija, pušenje, nefrotoksični lijekovi i teški metali - svi promovišu ozljedu bubrega, bilo AKI(akutna povreda bubrega)ili CKD(hronično bubregbolest),i može se indirektno povezati sa povredombubregrakstope.44–46 Zaista, nefrotoksični lijekovi i teški metali izazivaju epizode toksičnog AKI(akutna povreda bubrega)povezana s neuroinflamacijom i oksidativnim stresom.45 Gojaznost, dijabetes i pušenje su dobro utvrđeni faktori rizika za glomerularnu hiperfiltraciju i CKD povezanu s glomerulosklerozom(hronično bubregbolest), namećući gubitak nefrona i značajne adaptivne ćelijske promjene u preostalim nefronima kako bi se zadovoljile metaboličke potrebe.46 Konačno, hipertenzija je, prije nego uzrok, često posljedica bolesti bubrega i osjetljiv indikator rane HBB-a.(hronično bubregbolest).44

Ozljede bubrega specifične za mjesto uzrokuju jedinstvene podtipove raka bubrega

Nagomilani dokazi sugeriraju da različiti podtipovi tumora bubrega potiču iz ćelija koje se nalaze na mjestu početne ozljede. Osim toga, prevalencija različitihbubregrakhistotipovi koreliraju s prevalencijom specifičnih okidača oštećenja bubrega.

Najčešći: bistrocelularni karcinom izazvan metaboličkim preopterećenjem proksimalnog tubula ostatka nefrona u CKD (S1/S2 segment).Prospektivne studije sugeriraju da je CKD(hronično bubregbolest)direktno uzrokujebubregrak, posebno histotipa bistre ćelije RCC (ccRCC) koji predstavlja 70 posto -80 postobubregkarcinoma. Studija praćenja od 33.346 ispitanika, starosne dobi od 26 do 61 godinu na početku, s medijanom praćenja od 28 godina, pokazala je da umjerena CKD(hronično bubregbolest)na početku je povećao naknadni rizik odbubregrak.19 Gojaznost i dijabetes, koji promovišu CKD(hronično bubregbolest), također pokreću razvoj RCC-a. Veza između ova 2 stanja je predstavljena metaboličkim preopterećenjem ćelija proksimalnog tubula u preostalim nefronima koji doživljavaju drastično povećanu hiperfiltraciju jednog nefrona (i tubularnu hiperreabsorpciju).47 Ovo dovodi do hroničnog oštećenja korteksa i CKD(hronično bubregbolest)kod pacijenata sa gojaznošću i dijabetesom, uz mogući naknadni razvoj ccRCC, koji tipično potiče iz ćelija kortikalnog proksimalnog tubula (S1/S2 segment)47 (Slika 125,44–46,48–57).

Još uvijek čest: papilarni karcinom izazvan ishemijskom nekrozom proksimalnih tubula (S3 segment).Podaci dobijeni iz italijanskih i danskih kohortnih studija ukazuju da pacijenti sa prethodnim AKI(akutna povreda bubrega)epizode pokazuju povećan rizik od razvoja papilarnog RCC (pRCC).25 Dalja multicentrična analiza pokazala je da pacijenti koji su bili podvrgnuti resekciji tumora zbog pRCC i iskusili postoperativni AKI(akutna povreda bubrega)epizoda je imala veći rizik od recidiva tumora u poređenju sa onima koji nisu imali postoperativni AKI(akutna povreda bubrega), što sugerira da ishemijska ozljeda potiče rast tumora.25 Ova povezanost je dalje potvrđena u eksperimentalnom modelu AKI(akutna povreda bubrega), gdje su autori uočili da postishemični AKI(akutna povreda bubrega)promovira dugoročni razvoj papilarnih tumora kod miševa aktiviranjem puteva koji potiču rast tumora.25 Direktan dokaz uzročne veze između ishemijskog AKI(akutna povreda bubrega)ibubregrakproizašli su iz eksperimenata koji pokazuju nastanak papilarnih adenoma 3 do 6 mjeseci nakon ishemije, koji su se u nekim slučajevima kasnije transformirali u pRCC u klasičnoj sekvenci adenom-karcinoma.25 Papilarni adenomi i karcinomi su uglavnom lokalizirani u vanjskoj traci vanjske medule, gdje ishemijska nekroza zahvata ćelije S3 segmenta proksimalnih tubula25 (Slika 1).

Slika 1|Ozljeda bubrega uzrokuje benigni tumor i rak na mjestu oštećenja.

Rijetko, ali specifično: litijum je toksičan za sabirne kanale i uzrokuje tumore koji potiču iz stanica sabirnih kanala.Terapija litijumom je povezana sa toksičnošću sabirnih kanala, što dovodi do nefrogenog dijabetesa insipidusa kod do 40 procenata pacijenata.58 Studije pokazuju da litijum uzrokuje gubitak molekularnog vodenog kanala akvaporina-2. Litijum takođe menja Notch put, koji je uključen u mnoge aspekte biologije raka59 i ima važnu ulogu u regulisanju održavanja stanja zrelih bubrežnih epitelnih ćelija.60 Dugotrajno izlaganje litijumu dovodi do tubulointersticijalnog nefritisa i bubrežnih cista, koje potiču iz distalnih tubula i sabirne kanale.58 Iako dugotrajna upotreba litijuma nije povezana sa povećanim kumulativnim rizikom odbubregrak,61 pacijent liječen litijumom pokazuje visok rizik od razvoja onkocitoma/kromofobnog RCC-a (koji nastaju iz zajedničke progenitorne lezije62 i histološki i morfološki su slični63) i karcinoma sabirnih kanala49 (Slika 1). Svi ovi tumori potiču iz sabirnog kanala i prijavljeni su kao rijetki.48,49,64 Međutim, Komitet za procjenu rizika farmakovigilance Evropske agencije za lijekove složio se da su dokazi dovoljni da se zaključi da dugotrajna upotreba litijuma može izazvati mikrociste , onkocitomi i karcinomi bubrega sabirnih kanala (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_biblioteka/PRAC_preporuka{{13} }on_signal/2015/ 01/WC500181043.pdf). Konzistentno, životinje tretirane litijumom su pokazivale povećanu proliferaciju glavnih ćelija, kao i povećan broj interkaliranih ćelija, što je moguće kao rezultat proliferacije i diferencijacije progenitornih ćelija ili konverzije glavnih ćelija u interkalirane ćelije.50 Dakle, terapija litijumom povezana onkocitomi i karcinomi sabirnog kanala predstavljaju još jedan primjer kancerogeneze u bubregu specifične za mjesto ozljede.

Rijetka, ali specifična: anemija srpastih stanica uzrokuje ishemijsku ozljedu medule i medularni karcinom.Anemija srpastih ćelija (SCA) je monogena hemoglobinska bolest povezana sa ponavljajućim epizodama hipoperfuzije organa, ishemijom tkiva i nekrozom.65 Nefropatija srpastih ćelija je ozbiljna komplikacija SCA sa mogućom progresijom u CKD(hronično bubregbolest)i zatajenje bubrega.66,67 U studiji poprečnog presjeka djece sa SCA, povišenim krvnim tlakom i CKD(hronično bubregbolest)identificirani su kod 16,7 posto i 8,3 posto pacijenata, respektivno.67 Ishemija tokom epizoda srpasti može ireverzibilno ozlijediti vaskularnu arhitekturu bubrežne srži,52 što je ponekad praćeno razvojem medularnog karcinoma,52,53 agresivnog oblikabubregrakgotovo isključivo povezana sa SCA.51 Zaista, ekstremni uvjeti hipoksije i hipertoničnosti bubrežne medule, u kombinaciji s regionalnom ishemijom uzrokovanom srbenjem crvenih krvnih zrnaca, aktiviraju mehanizme popravke DNK kako bi pokrenuli delecije i translokacije u matriksu koji nije povezan s fermentacijom sa saharozom. -povezan, aktin zavisan regulator hromatina, podfamilija b, član 1 (SMARCB1), gen supresor tumora, koji je lokalizovan u krhkom regionu hromozoma 2268 (Slika 1).

Ova povezanost ukazuje na uzročnost od povrede do raka jer rak ne može uzrokovati SCA, mutacije hemoglobina ne mogu direktno uzrokovati medularni karcinom, a medularni karcinom povezan sa SCA ne nastaje bez ozljede bubrega.52,53 Stoga, za razliku od monogenih oblikabubregrakkoje direktno uključuju mutacije u stanicama bubrega, povezane s SCAbubregrakpruža snažan nagovještaj uloge ozljede u karcinomu bubrega, budući da je uzročnik gena odsutan unutar ćelija bubrega i samo je odgovoran za ozljedu bubrega kao uzvodni događajbubregrakoogeneza. Također, uloga analgetika i drugih potencijalnih trećih faktora je malo vjerojatna u ovom kontekstu, jer medularna lokacija ozljede i podtip raka argumentiraju protiv toksičnog okidača, ali podržavaju uzročnu ulogu SCA posredovane ishemijske ozljede na ovoj lokaciji. Stoga, rak bubrega povezan sa SCA pruža još jedan dokaz koncepta da ozljeda bubrega može biti okidačbubregrak.

Cistancheje dobro zabubregrak

Monogeni karcinom bubrega otkriva esencijalne signalne puteve u kancerogenezi bubrega i obnavljanju bubrega. Nekoliko monogenih oblika raka bubrega pokazuje da su esencijalni onkogeni i putevi uključeni u kancerogenezu bubrega također uključeni u odgovor na ozljedu i popravak bubrega.69

Von Hippel-Lindau sindrom.Mutacije u von Hippel-Lindau (VHL) tumor supresorskom genu mogu uzrokovati autosomno dominantni sindrom raka s visceralnim cistama u bubregu70 ibubregrakčistoćelijskog tipa (RCC) u 24 do 45 posto pacijenata.71 I obrnuto, 90 posto pacijenata sa sporadičnim ccRCC nosi mutacije koje dovode do inaktivacije VHL.72 VHL je ključni regulator proteina uključenih u senzor kisika kroz hipoksiju -put inducibilnog faktora (HIF). VHL mutacije dovode zahvaćene ćelije u stanje pseudohipoksije, promovišući jedinstveno angiogeno stanje i kontinuiranu mitogenu signalizaciju.71 Zanimljivo je da su VHL mutacije veoma rasprostranjene u stečenoj cističnoj bolesti bubrega i u ccRCC pacijenata u završnoj fazi bubrežne bolesti, što sugerira da je ozljeda bubrega može vršiti selekcioni pritisak za ćelije koje nose VHL mutacije i aktivaciju HIF-a.73 Osim toga, metabolički stres u preostalim nefronima bubrega s CKD prevodi se u pseudohipoksiju na ćelijskom nivou koja trajno pokreće HIF aktivaciju, što pokreće kronični mitogeni odgovor da zamijeni tubularni epiteli ćelije podliježu metaboličkom stresu.74 Ova zapažanja mogu pružiti obrazloženje za povezanost između ccRCC i presedana CKD(hronično bubregbolest)i objasni zašto ccRCC potiče iz proksimalnog zavijenog tubula, gdje se primarno javlja metaboličko preopterećenje. Štaviše, ovo bi moglo objasniti zašto je ccRCC, budući da je povezan sa CKD-om koji je veoma rasprostranjen u populaciji, najčešćibubregrak. Konačno, hipoksija je glavni pokretač AKI(akutna povreda bubrega), a HIF put je snažno aktiviran nakon AKI(akutna povreda bubrega)epizode za pokretanje mitogenog odgovora potrebnog za zamjenu nekrotičnih tubularnih epitelnih stanica.75

Autosomno dominantna policistična bolest bubrega.Mutacije u policističnoj bolesti bubrega (PKD) 1 (kodiraju policistin-1) ili PKD2 (kodiraju policistin-2)76 uzrokuju progresivno povećanje višestrukih bilateralnih bubrežnih cista, što dovodi do zatajenja bubrega u 50 posto autosomno dominantnih policističnih oboljelih od bolesti bubrega (ADPKD) u dobi od 60 godina.76 Cistični i solidni tumori bubrega dijele mnoge sličnosti u smislu nekontrolirane hiperplazije bubrežnih epitelnih stanica77 zbog mnogih bioloških sličnosti između ADPKD i raka. Dostupni podaci o učestalosti karcinoma kod pacijenata sa ADPKD na dijalizi,78 ili nakon transplantacije,22,79 pokazali su povećani rizik od neoplazmi bubrega u poređenju sa općom populacijom, ali ne i kod drugih pacijenata na nadomjesnoj terapiji bubrega bez ADPKD.80 U novije vrijeme, uvelika kohortna studija sprovedena na Tajvanu, Yu et al. prijavio povećanu osjetljivost nabubregrakkod pacijenata sa ADPKD-om prije primanja bubrežne zamjenske terapije, u poređenju sa pacijentima bez bolesti, ali sa sličnim (ili bez) stepena oštećenja bubrega,81 čak i nakon prilagođavanja za sve potencijalno zbunjujuće faktore. Ovo podržava hipotezu da tipične bubrežne cistične promjene kod pacijenata sa ADPKD, a posebno papilarna hiperplazija nalik klasteru, mogu predstavljati prekancerozne lezije koje mogu evoluirati u RCC, obično papilarnog histotipa.82,83 Drugo moguće objašnjenje je prekomjerna aktivacija u cisti. oblažu epitelne ćelije84 puteva uključenih u ozljedu bubrega85,86 kao i u patogenezibubregrak(tj. aberantna aktivacija Notch i HIF-1a).87,88

Kompleks tuberozne skleroze.Kompleks tuberozne skleroze (TSC) je autosomno dominantna bolest89 zbog inaktivirajućih mutacija gena TSC1 (koji kodiraju hamartin) ili TSC2 (kodiraju tuberin), formirajući kompleks koji negativno regulira mTOR kompleks 1, glavni regulator proliferacije i diferencijacije stanica. 90 Manifestacije uključuju multifokalne angiomiolipome, epitelne ciste i RCC kod do 5 posto pacijenata, uključujući ccRCC,90 pRCC,90 kromofobni RCC,91 i neuroendokrine tumore.89 Drugi pogoci mogu se identificirati u preostalom alelu TSC1 ili TSC2 u većina sporadičnih angiomiolipoma92 i RCC povezanih sa TSC.93 Mutacije u TSC2 su uočene kod 60 procenata pacijenata sa stečenom cističnom bolešću bubrega,94 što ukazuje na ulogu u razvoju sporadičnih cista/RCC. Snažna povezanost između starosti, veličine angiomiolipoma i CKD(hronično bubregbolest)je prijavljen; pacijenti sa lošijim stadijumom CKD imaju tendenciju da budu stariji i imaju uznapredovali angiomiolipom.95 KBB se može razviti kao posledica hirurškog uklanjanja bubrežnog parenhima zbog rasta angiomiolipoma ili cista, ili akutnog krvarenja iz angiomiolipoma i/ili RCC.96,97 Činjenica da je prekomjerna aktivacija mTOR-a odgovorna za bubrežne lezije kod pacijenata s TSC-om je demonstrirana djelotvornošću liječenja mTOR inhibitorima.90,98 Osim toga, mTOR inhibitori poboljšavaju glomerularnu hipertrofiju i hiperfiltraciju kod pacijenata sa CKD povezanom s dijabetesom, sugerirajući da ovaj put igra ulogu presudnu ulogu u ozljedi i popravci bubrega.87,99

Nasljedni pRCC.Nasljedni papilarni karcinom bubrega uočeni su u različitim rijetkim genetskim sindromima.72,100 Posebno, nasljedni pRCC tipa 1 je povezan sa čestim dobicima hromozoma 7 uključujući aktivirajuće mutacije MET.72 Isto tako, somatske ili germinativne mutacije ili druge genetske promjene MET gena opažene su u 81,3 posto pRCC tipa 1.101 MET genski kodovi za receptor tirozin kinaze koji veže faktor rasta hepatocita koji štiti od smrti tubularne ćelije102 i uključen je u AKI(akutna povreda bubrega).

Ozljeda bubrega pokreće kancerogenezu iz dugovječnih progenitorskih ćelija koje se razmnožavaju tokom popravke bubrega

Sve veći broj dokaza sugerira da navodni bubrežni progenitori predstavljaju ključnu vezu između mnogih vrstabubregrak,103–105 AKI(akutna povreda bubrega),25 i CKD(hronično bubregbolest).106–109 Bubrežni progenitori su nezreli prekursori epitelnih ćelija lokalizovanih u glomerulu i u svim segmentima nefrona i u sabirnom kanalu.108–115 Za razliku od visoko proliferativnog fenotipa potomaka rezidentnih u tkivima u organima sa visokim prometom, npr. kao koža ili crijeva, bubrežni progenitori su uglavnom mirni i pokazuju ograničenu spontanu proliferaciju da nadomjeste fiziološke gubitke podocita i tubularnih epitelnih stanica.108,109,111 Tradicionalni pogled na popravak bubrega sugerira da je većina tubularnih epitelnih stanica sposobna za proliferaciju, podvrgnuti dediferaciji povreda.116,117 Međutim, noviji podaci sugeriraju da se već postojeća populacija navodnih bubrežnih progenitora podvrgava klonskoj proliferaciji kako bi zamijenila diferencirane epitelne ćelije izgubljene odvajanjem (npr. podociti) ili nekrozom (npr. tubularne epitelne ćelije).109,111,911

Godine 2011. Lindgren et al. pokazala je značajnu sličnost u transkripcijskim i proteinskim nivoima između bubrežnih progenitora i pRCC, kao i papilarnih adenoma.112 Dalja studija je pokazala da adhezioni molekul vaskularnih ćelija-1–pozitivna podskupina bubrežnih progenitora ima visoku otpornost na smrt , proliferativni kapacitet i multipotentni kapacitet diferencijacije.108 U 2017. godini, Cho et al. i Goncalves et al. sugeriraju porijeklo angiomiolipoma iz multipotentnih bubrežnih epitelnih stanica lokaliziranih unutar tubula koje prolaze kroz klonalnu ekspanziju kao odgovor na deleciju TSC gena.103,104 Obje studije su predložile da bi ove ćelije mogle biti bubrežni progenitori103,104 koje su obdarene višelinijskom diferencijacijom koja u određenim uslovima generiše i više linija koje koegzistiraju u sporadičnim angiomiolipomima i angiomiolipomima povezanim sa TSC103,104 (Slika 225,103–105,112). Godine 2018. Young et al. koristili su jednoćelijsku tehnologiju sekvenciranja RNK da identifikuju ćeliju porijekla ccRCC i pRCC.105 Identifikovali su klaster proksimalni tubul 1, sastavljen od specifičnog podtipa raspršenog adhezionog molekula vaskularnih ćelija-1 – pozitivnih ćelija u uvijenom proksimalnom tubulu koji je odgovarao kanonskom transkriptomu raka pRCC i ccRCC.105 Nedavna ponovna analiza Young et al. Baza podataka sekvenciranja jednoćelijske RNK pokazala je da proksimalni tubul 1 ima sličnosti sa ljudskim bubrežnim progenitor ćelijama25 (Slika 2). Konačno, korištenjem pristupa praćenja loza zasnovanog na Confetti reporteru,25 Paired et al. direktno dokazao da pRCC nastaje klonskom ekspanzijom bubrežnih progenitora kroz sekvencu adenom-karcinoma kao odgovor na AKI(akutna povreda bubrega).25 Bubrežni progenitori predstavljaju populaciju sa visokim proliferativnim kapacitetom i otpornošću na smrt i formiraju klonove koji stvaraju čitave segmente tubula nakon AKI(akutna povreda bubrega).111 Prekomjerna aktivacija Notch1 puta, koji je ključno uključen u odgovor na AKI tako što promovira proliferaciju bubrežnih progenitora,120 također može reproducirati papilarne adenome i formiranje pRCC u modelima transgenih životinja25 (Slika 2). U sabirnim kanalima, bubrežni progenitori su predloženi kao ćelije porijekla onkocitoma i karcinoma RCC iz sabirnih kanala.50,62 Zašto bubrežni progenitori mogu uzrokovati višestruke tumore bubrega? i kako je to povezano sa procesom oporavka bubrega?

Nekoliko studija je utvrdilo direktnu vezu između rezidentnih matičnih ćelija i patogeneze raka u mnogim organima tijela.1–3 Ključni primjeri su oni kože, ili crijeva, gdje se akumulira oštećenje DNK i mutacije u rezidentu. matične ćelije pokreću onkogeni proces.1–3 Ključ za proces je da su rezidentne matične ćelije dugovečne ćelije koje su veoma otporne na smrt i prolaze kroz više ciklusa deobe ćelija tokom života kako bi se izborile sa promenama organa ili odgovorom na povredu. .2 Ovo favorizuje akumulaciju oštećenja DNK bez uklanjanja ćelija, promovišući kancerogenezu.1 Novi dokazi sugerišu da se slični fenomeni javljaju iu bubrezima. Slično rezidentnim matičnim ćelijama drugih organa, bubrežni progenitori su dugovječne ćelije100,111 sa visokom otpornošću na smrt108,111,121 koje prolaze kroz sporu rotaciju tokom životnog vijeka bubrega109,111 i klonalno se pojačavaju, prolazeći kroz brojne podjele kao odgovor na analizu.122. somatske mutacije123 u podskupini bubrežnih progenitora koji odgovaraju fenotipu proksimalnog tubula 1 koji su pronašli Young et al.105 otkrile su obogaćivanje neaktivnih hromatinskih, regulatornih i transkribiranih regija, koje su se postepeno povećavale tokom godina, što je dovelo do povećanog rizika od tumorske transformacije.123 Ishemijska ozljeda, izloženost nefrotoksičnim agensima, kao što su kemoterapeutici, povezana je s jednolančanim prekidima, dvolančanim prekidima, kovalentno vezanim kemijskim aduktima DNK, oksidativno-induciranim lezijama i DNK DNK ili DNK-proteinskim poprečnim vezama.124 Aktivacija Putevi povezani s ozljedom tkiva koji potiču brzu proliferaciju mogu pružiti drugi pogodak za progenitore, favorizirajući akumulaciju daljnjeg DNK da mag i brža karcinogeneza.125

Cistancheje dobro zabubregrak

Razvoj raka bubrega nakon ozljede inducira se aktivacijom specifičnih puteva

Svaka vrsta ozljede, koja se javlja na različitim lokacijama, prvenstveno aktivira drugačiji put uključen u ozljedu i popravak tkiva. Dosljedno, mnoge nedavne studije sugeriraju da su mehanizmi koji dovode do transformacije bubrežnih progenitora u ćeliju koja inicira tumor također povezani s aktivacijom signalnih puteva,25 kao što su HIF, Notch, mTOR i Hippo (Slika 2). Dokazi o ovoj povezanosti ne dolaze samo iz monogenih sindroma, već i iz zajedničkih faktora rizika, kao i iz životinjskih modela.

VHL-HIF put.Hipoksični odgovor putem HIF puta igra važnu ulogu u ozljedi bubrega i oporavku kod pacijenata zahvaćenih AKI(akutna povreda bubrega)i CKD75 i ccRCC.126 Slično, kod hipertenzivnih pacijenata, hipoksija i HIF put, koji su rezultat suženja krvnih sudova zbog renin-angiotenzinskog sistema, prostaglandina i endotelina,127,128 je mogući mehanizam koji dovodi dobubregraki CKD(hronično bubregbolest). U životinjskim modelima, kontinuirana transgena ekspresija HIF-2a u tubularnim stanicama dovodi do renalne fibroze i insuficijencije, pored višestrukih bubrežnih cista.129 Transgenični miševi sa delecijom VHL-a specifičnom za bubrežni epitel nisu uspjeli razviti ccRCC, što sugerira da drugo- bile su potrebne hitne mutacije gubitka funkcije.130 Modeli koji kombinuju VHL deleciju sa gubitkom PTEN, KIF3a, TRP53 ili BAP1, ili sa aktivacijom intracelularnog dela Notch1, uzrokovali su formiranje jednostavnih i atipičnih cističnih lezija, gnezda displastičnih ćelija sa čistom citoplazmom, ili čak malim tumorima, oponašajući lezije prekursora ccRCC130 (Slika 2). Na kraju, brisanje VHL zajedno sa TRP53 i RB1 dovelo je do formiranja lezija veoma sličnih ljudskom ccRCC.130 Zanimljivo je da su svi putevi aktivirani od strane Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 i Notch1 uključeni u proces popravke bubrega od ozljede, naglašavajući međusobnu povezanost između bolesti bubrega ibubregraki sugerirajući da drugi pogodak često može doći od ozljede bubrega.25 Kao daljnji dokaz, odrasli miševi sa inaktivacijom KIF3a specifičnom za bubrege brzo su razvili ciste, na sličan način nego kod VHL KIF3a miša sa dvostrukim nokautom,131 samo kada su bili podvrgnuti AKI epizoda.132

mTOR put.Kod dijabetes melitusa, put protein kinaze B/mTOR, zajedno sa hiperglikemijom i hiperinzulinemijom potaknutim aktivacijom molekularnih puteva, doprinosi razvoju RCC i dijabetesne bolesti bubrega.133,134 Mutacija fosfoinozitid 3-kinaze B–proteina Geni mTOR puta (uključujući PTEN, MTOR i PIK3CA) su često prijavljivani u RCC.135 Osim toga, mutacije u TSC1/TSC2 rezultiraju aktivacijom mTOR signalizacije preko Ras homologa obogaćenog u mozgu (RHEB)–Notch RHEB regulatorne petlje,90,4103,11 što dovodi do razvoja angiomiolipoma (Slika 2).

Notch pathway.Aberantna Notch signalizacija može uzrokovati nekoliko patologija, uključujući rak, u različitim organima, kroz očuvanje samoobnavljanja i amplifikaciju matičnih stanica raka.136 Aktivacija Notch puta igra glavnu ulogu u ozljedi bubrega i popravljanju120, ali također može izazvati maligna transformacija bubrežnih progenitora i razvoj papilarnih adenoma i RCC kod ljudi i miševa25 (Slika 2). Eksperimenti provedeni na transgenim miševima koji prekomjerno eksprimiraju Notch1 intracelularni domen u tubularnim stanicama pokazali su razvoj CKD(hronično bubregbolest)kao i pRCC i ubrzanje kancerogeneze izazvane AKI(akutna povreda bubrega)epizode, što dodatno potvrđuje čvrstu vezu između AKI(akutna povreda bubrega), CKD(hronično bubregbolest)i pRCC.25 Notch ima važnu ulogu u kontroli polariteta i orijentacije mitotičkog vretena u nekoliko tipova ćelija.25,137–139 Zaista, aberantna Notch aktivacija je poremetila signalizaciju polariteta ćelije, što je dovelo do značajnog broja abnormalnih mitoza u bubrežnim progenitorima. , kroz deregulaciju puteva uključenih u kontrolne tačke ćelijskog ciklusa i/ili kontrolu mitotičkog vretena.25

Hippo pathway.Deregulirani put nilskog konja (da-povezan protein 1/transkripcijski koaktivator s PDZ-vezujućim motivom [YAP/TAZ] nizvodno cilj) se vidi u nekoliko oblika cistične bolesti bubrega,140,141 kao odgovor na AKI(akutna povreda bubrega),142 i kod nekoliko sporadičnih karcinoma, što sugerira da ovaj put također može biti veza između proliferacije stanica u formiranju cista i RCC.143,144 Smanjenje regulacije Salvador homologa-1 (SAV1), komponente Hippo puta, zbog broja kopija gubitak je uključen u patogenezu ccRCC visokog stepena regulacijom proliferacije RCC ćelija putem Hippo-YAP1 signalizacije.145 Osim toga, gubitak hromozoma 22, koji sadrži gene supresor tumora NF2 (kodirajući regulator Hippo puta, SAV1)72 i SMARCB1 (koji kodira protein hromatin-modifikacionog kompleksa prekidač/saharoza nefermentabilni), povezan je sa sporadičnim pRCC.146 Konačno, analiza atlasa genoma raka pRCC otkrila je veliki broj mutacija u tumorima tipa 1 i tipa 2 koji uključuju Signalni put nilskog konja (2,8 posto i 10.0 posto, respektivno).72 Ciljano brisanje SAV1 u tubularnim epitelnim stanicama uzrokuje YAP1 nuklearnu translokaciju, što ukazuje na neaktivni put nilskog konja.147 Štaviše, SAV{{26} }nokaut (SAV1^fl/fl) miševi su pokazali morfološke abnormalnosti u bubrežnim tubulima, kao što su velika nepravilna jezgra, povećana celularnost, višeslojni epitel i formiranje bubrežnih cista.147

c-Met–put faktora rasta hepatocita.Preopterećenje gvožđem je povezano sa kancerogenezom kod ljudi.41 Kod miševa, ponovljena primena gvožđa izaziva intracelularno oslobađanje reaktivnih vrsta kiseonika (tj. Fentonova reakcija) u bubrežnim proksimalnim tubulima, što na kraju dovodi do visoke incidencije RCC.148 Životinje predstavili su ekstenzivne genomske promjene, a 2 od najčešće izmijenjenih lokusa odgovarala su MET amplifikaciji i CDKN2a/2b deleciji.148 Zanimljivo je da su veličine tumora proporcionalno povezane sa Met ekspresijom i/ili amplifikacijom, što je potvrđeno analizom klasteriranja.148

Remodeliranje hromatina.Aberacije u proteinima koji remodeliraju hromatin su povezani s ljudskim bolestima, uključujući rak.149,150 Putevi remodeliranja hromatina se aktiviraju nakon oštećenja DNK, odgovora na ozljedu i odgovora na karcinogene, uključujući pušenje.124 U ccRCC, putevi koji su uključeni su 3p1 geni hromozoma polybromo (PBRM1), protein 2 koji sadrži SET domen (SETD2) i protein povezan sa BRCA -1 (BAP1) ili u SMARCB1. 151,152 Gubitak CDKN2A zbog mutacije, delecije ili hipermetilacije promotora i mutacije TP53 su također često prijavljivani u ccRCC.72,152

Cistancheje dobro zabubregrak

Poziv za novu ulogu nefrologa u njezi raka bubrega

Povreda koja uključuje oštećenje DNK je poznati pokretač maligne transformacije ćelija koje se razmnožavaju.3 Ovaj koncept potiče od leukemije povezane sa zračenjem i prevodi se u čvrste tumore koji nastaju od dugovečnih progenitornih/matičnih ćelija koje žive u tkivu.2 Sve veći broj dokaza sada pokazuje isto za nemendelovske oblikebubregrak.153 U vezi sa bolešću srpastih ćelijabubregrakje paradigmatičan primjer kako repetitivna ishemijska ozljeda bubrega može uzrokovati rak bubrega u ozlijeđenom području bubrega.52–54 Epidemiološke i eksperimentalne studije sada pokazuju isto za širi spektar karcinoma bubrega i sugeriraju pretpostavljeno premaligno stanje, otprilike kada se raspravlja o novim strategijama za skrining raka bubrega.154 Ali zašto uočavamo relativno nisku prevalenciju RCC uprkos visokoj prevalenciji CKD(hronično bubregbolest)/AKI(akutna povreda bubrega)pacijenti? Prvo, benigni/rani oblici tumora bubrega često ostaju neotkriveni jer se pojavljuju kod starijih pacijenata i potrebno im je vrijeme da se razviju u maligne oblike. Kao značajan primjer, autopsijske studije sugeriraju da su papilarni adenomi česti, sa prevalencijom u rasponu od 5 posto do 10 posto prije 40. godine života i povećavajući se na skoro 40 posto iznad starosti od 70 godina.155 Osim toga, prijelaz sa benigni do maligni tumori predstavljaju višestruki proces koji zahtijeva dodatne okolišne ili genetske faktore osim CKD-a(hronično bubregbolest)/AKI(akutna povreda bubrega)da se u potpunosti razvije.25 Konačno, AKI i CKD(hronično bubregbolest)pacijenti imaju kraći životni vijek,156, posebno kada su povezani s gojaznošću i dijabetesom. Liječenje CKD(hronično bubregbolest)sa blokatorima renin-angiotenzin sistema ne samo da odgađa CKD(hronično bubregbolest)progresiju, ali i smanjuje incidencu RCC-a,157 pružajući dokaz koncepta da liječenje ozljede bubrega može biti efikasan pristup prevenciji razvoja tumora bubrega.

Trenutno je uključenost nefrologa u zbrinjavanje pacijenata sabubregrakčesto je ograničen na liječenje CKD(hronično bubregbolest)nakon operacije i, kada je potrebno, nadomjesne terapije bubrega. Međutim, koncept povredebubregrakimplicira nove mogućnosti za nefrologe za prevencijububregraki poboljšati ishode pacijenata sabubregrak

Zajedno sa liječnicima primarne zdravstvene zaštite, nefrolozi mogu povećati svijest o bolesti bubrega u zajednici, poboljšati kontrolu krvnog pritiska, promovirati edukaciju o zdravom načinu života i olakšati izbjegavanje ili ispravnu upotrebu nefrotoksičnih lijekova (primarna prevencija).

• Nefrolozi mogu učestvovati u identifikaciji onih pacijenata pod rizikom koji će imati najviše koristi od ciljanogbubregrakskrining programe.

• Nefrolozi mogu doprinijeti ograničavanju ozljede bubrega i, nakon što se dogodi, pružiti jednostavan tretman (npr. identifikacijom uzročnika lijeka i zaustavljanjem izloženosti akutnim toksičnim ozljedama ili otkrivanjem i liječenjem subakutne i kronične ozljede bubrega što je prije moguće). Ovo može zahtijevati prvo povećanje svijesti kod onih koji donose odluke, kako bi se osiguralo upućivanje pacijenata nefrologu već u fazi urinarnih abnormalnosti, a ne samo nakon CKD(hronično bubregbolest)dostignut je stadijum 3 ili 4, što je prekasno da bi se ograničio uticaj povrede bubrega na kancerogenezu.

• Nefrolozi mogu preuzeti centralnu ulogu u sekundarnoj prevenciji oštećenja bubrega kako bi ograničili rast tumora pružanjem optimizirane CKD(hronično bubregbolest)njegu, smanjenjem CKD(hronično bubregbolest)faktore rizika, ograničavanjem metaboličkog stresa na ostatke nefrona, i na kraju razmatranjem skrininga tumora uz periodične ultrazvučne preglede kod pacijenata sa većim rizikom.

• Nefrolozi bi mogli raditi ruku pod ruku s urolozima i onkolozima kako bi smanjili utjecaj kirurškog i medicinskog liječenja na ozljedu bubrega, čime bi se smanjio rizik od ponovnog nastanka tumora.

'Od povrede bubrega dobubregrak' kako to može definirati novi konceptbubregrakkao novi dugoročni ishod AKI(akutna povreda bubrega)i CKD(hronično bubregbolest), posvetiti više pažnje prevenciji oštećenja bubrega kod pacijenata sabubregrak, i stvoriti novu ulogu za nefrologe u liječenju pacijenata sabubregrak.

Cistancheje dobro zabubregpovreda

OTKRIVANJE

Svi autori su se izjasnili da nema suprotstavljenih interesa.

ZAHVALNICA

Ovaj projekat je dobio sredstva od Evropskog istraživačkog saveta u okviru programa za istraživanje i inovacije Evropske unije Horizon 2020 (sporazum o grantu 648274) i od strane Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro i Fondazione CR Firenze u okviru IG 2018—ID.21821 projekta—za PR . H-JA je podržan od strane Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 i 27-1). AJP je dobitnik stipendije Fondazione Umberto Veronesi.

Od: 'Od ozljede bubrega do raka bubrega' odAnna Julie Peired, et al

---Kidney International (2021) 100, 55–66